Аннотация.
Люди, злоупотребляющие психоактивными веществами, подвержены повышенному риску развития метаболических нарушений и диабета. Это связано с усилением непрямого повреждения клеток метаболитами вещества, дисфункциональными изменениями в секреторном аппарате b-клеток, а также с появлением эндотелиальной дисфункции, которая возникает у пациентов с артериальной гипертензией при употреблении мефедрона, приводя к структурным и функциональным изменениям в сосудистой стенке. В ходе недавнего исследования, проведенного в Испании, было установлено, что 21 % из 253 эпизодов кетоацидотической диабетической комы был связан с употреблением психоактивных веществ (МДМА, амфетамина, кокаина). Аналогичные результаты были получены при проведении проспективного исследования в Австралии, где более 50 % молодых людей с диабетом употребляли психоактивные вещества, причем самым распространенным веществом был каннабис, затем МДМА и т. д.
Синтез мефедрона из галокетона в этилацетате
Синтез мефедрона в NMP
Синтез мефедрона (бромирование в дихлорметане)
Известны случаи диабетического кетоацидоза с летальным исходом у людей с диабетом 1 и 2 типа; естественно, что для пациентов, страдающих диабетом I типа, применение практически любых психостимуляторов может привести к тяжелым последствиям и даже смерти, тогда как при диабете II типа в компенсированном состоянии риск развития тяжелых патологических состояний при той же дозе значительно меньше, что и послужило причиной придания этой проблеме большой актуальности и проведения исследований, направленных на изучение течения диабета II типа при применении мефедрона и коррекцию осложнений, связанных с его прогрессированием.
Цели исследования.
Изучить изменения биохимического состава сыворотки крови у самцов крыс Вистар на модели сахарного диабета 2-го типа при одновременном пероральном применении мефедрона, исследовать влияние гипогликемической терапии на лабораторные показатели.
Материалы и методы.
Эксперимент проведен на 60 крысах Вистар массой 180 г., которые были разделены на пять групп по 12 особей. Группа А - крысы, которым мефедрон вводили внутрижелудочно, группа В - крысы с моделированным нарушением обмена веществ, группа С - крысы с мефедроном, введенным внутрижелудочно, и с моделированным нарушением обмена веществ, группа D - крысы с моделированным нарушением обмена веществ, которым мефедрон вводили внутрижелудочно вместе с диметилбигуанидом и проводили коррекцию гипергликемического профиля инсулином, группа Е - интактные крысы (группа контроля). Метод моделирования сахарного диабета II типа включал в себя содержание крыс на специальной высокожировой диете с введением малых доз стрептозотоцина в дозе 50 мг/кг.
Доза диметилбигуанида составляла 300 мг/кг. Для определения анатомических и физиологических параметров использовали следующие показатели: длина и масса тела, окружность грудной клетки и живота. Гликемический профиль контролировали с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе с введением глюкозы в дозе 3 г/кг и забором крови из хвостовой вены для определения концентрации глюкозы. Биохимический состав сыворотки крови животных определяли с помощью стандартных наборов на полуавтоматическом анализаторе, регистрировали следующие показатели: общий белок, общий билирубин, мочевина, глюкоза, АСТ, АЛТ.
Результаты и обсуждение.
После лабораторной идентификации модели сахарного диабета в группе Б визуально определялось увеличение массы тела и анатомо-физиологических параметров, что выражалось в значительном увеличении массы тела, окружности грудной клетки и живота. В группе В увеличение этих параметров было относительно меньшим.
Учитывая исследования Д. Филиппса и других ученых, в результатах мета-анализа не было убедительных данных, описывающих разницу в концентрации глюкозы до и после еды, а также в измерениях гликированного гемоглобина у людей с сахарным диабетом, принимающих психоактивные вещества. Однако в этом исследовании использовались только МДМА и амфетамины, а частота употребления не была структурно важной частью описательного процесса. В данном исследовании было выявлено, что крысы в группе с моделируемым нарушением обмена веществ и с мефедроном, введенным внутрижелудочно, статистически не отличались от других групп, за исключением группы В. Что, предположительно, является результатом жиросжигающего эффекта, который вызывают соответствующие гормоны в больших количествах при длительном постоянном употреблении психоактивных веществ (не менее 7 дней подряд). Также следствием употребления мефедрона является липонирующий эффект диметилбигуанида, обусловленный активацией 5-амп-активированной протеинкиназы, которая стимулирует окисление и липолиз жиров.
Статистически значимое изменение гликемического профиля и сформировавшаяся инсулинорезистентность в группе В - один из негативных эффектов длительной интоксикации мефедроном. Теоретически основным механизмом повышения уровня глюкозы при наличии метаболических нарушений и употреблении мефедрона является усиление влияния катехоламинов на глюконеогенез путем изменения скорости транскрипции генов, кодирующих соответствующие ферменты (глюкозо-6-фосфатазу, гексозофосфатизомеразу). Уже существующая периферическая инсулинорезистентность при использовании мефедрона в совокупности приводит к спазму микроциркуляторных сосудов с последующими внутриклеточными изменениями нормальной физиологической функциональности основных инсулинозависимых тканей, преимущественно жировой и гепатоцитарной, со снижением рецепторного ответа на инсулин и нарушением транспорта глюкозы. При уже имеющемся нарушении контрольной реакции островковой ткани поджелудочной железы употребление мефедрона вызывает усиление гипергликемии из-за нарушения обратной связи с В- и А-клетками и снижения контролирующего эффекта инсулина и глюкагона в плазме крови.
Таким образом, теоретическая модель механизма нарастания гипергликемии при наличии имеющегося метаболического нарушения и применении мефедрона может включать изменение катаболических процессов в периферических тканях с увеличением субстрата для глюконеогенеза и повышением образования глюкагона, а также вероятное снижение синтеза инсулина, активности GLP-1 и дисбаланс в функциональностиKatp-каналов. С другой стороны, влияние множества катехоламинов может регулировать гипергликемию через определенное воздействие на клетки гипоталамо-гипофизарной системы через вторичные системы, изменяя дифференцировку преадипоцитов, ростовую функцию свободных жирных кислот в плазме крови и влияние NPY на соответствующие системы. Нельзя игнорировать роль моноаминовой системы действия, так, блокада определенных 5-HT-рецепторов приводит к подавлению нейротоксических и инсулиноподобных эффектов, стимуляции протеинкиназы-А, фосфорилирующей инсулиновый рецептор, снижению тирозинкиназы и, как следствие, повышению уровня глюкозы в крови.
Повышение уровня АЛТ в группах А (68,0 мкмоль/л) и С (74,9 мкмоль/л), вероятно, связано со снижением стабильности клеточной мембраны, увеличением ее проницаемости в присутствии глюкозо-аланинового мостика. Учитывая некоторые фармакокинетические параметры 4-mmc, гепатотоксический эффект проявляется также повышением уровня аминотрансфераз, что необходимо учитывать при наличии хронических заболеваний печени. Так, основным цитохромом является CYP2D6, отвечающий за метаболизм I фазы, в результате которого образуются основные метаболиты 4-mmc: нормефедрон, дегидромефедрон, 4-карбоксимефедрон, сукцинилнормефедрон. Учитывая фенотипические аллельные различия в вариации этого р450, можно сделать вывод, что люди с низкой функциональностью фермента более восприимчивы как к негативному воздействию мефедрона на гепатоциты, так и к повышенному риску развития тяжелой острой интоксикации с гипергликемической комой. Для сравнения, в группе Е среднее число показателя АЛТ составило 34,44 ед/л, в группе D этот показатель составил 64,1 ед/л. Несмотря на полученные результаты изменения уровня аминотрансфераз, необходимость применения гепатопротекторных препаратов у лиц, принимающих катиноны, остается спорной и требует дополнительных исследований. Других статистически значимых различий в биохимических показателях плазмы крови зарегистрировано не было.
Результаты данного исследования выявили положительный эффект гипогликемических препаратов у экспериментальных образцов при наличии модели метаболических нарушений и употреблении мефедрона. Это является принципиальным моментом для ответа на вопрос о необходимости продолжения курса стандартной терапии с возможной ее коррекцией в сторону увеличения кратности приема или удвоения дозы. Учитывая полученные данные, можно предположить, что употребление мефедрона теоретически не способствует развитию метаболических нарушений. Однако он усиливает выраженность симптомов сахарного диабета, нарушает работу контролирующих и компенсаторных систем регуляции гликемического профиля, снижая эффективность фармакологической терапии.
Синтез мефедрона из галокетона в этилацетате
Синтез мефедрона в NMP
Синтез мефедрона (бромирование в дихлорметане)
Известны случаи диабетического кетоацидоза с летальным исходом у людей с диабетом 1 и 2 типа; естественно, что для пациентов, страдающих диабетом I типа, применение практически любых психостимуляторов может привести к тяжелым последствиям и даже смерти, тогда как при диабете II типа в компенсированном состоянии риск развития тяжелых патологических состояний при той же дозе значительно меньше, что и послужило причиной придания этой проблеме большой актуальности и проведения исследований, направленных на изучение течения диабета II типа при применении мефедрона и коррекцию осложнений, связанных с его прогрессированием.
Цели исследования.
Изучить изменения биохимического состава сыворотки крови у самцов крыс Вистар на модели сахарного диабета 2-го типа при одновременном пероральном применении мефедрона, исследовать влияние гипогликемической терапии на лабораторные показатели.
Материалы и методы.
Эксперимент проведен на 60 крысах Вистар массой 180 г., которые были разделены на пять групп по 12 особей. Группа А - крысы, которым мефедрон вводили внутрижелудочно, группа В - крысы с моделированным нарушением обмена веществ, группа С - крысы с мефедроном, введенным внутрижелудочно, и с моделированным нарушением обмена веществ, группа D - крысы с моделированным нарушением обмена веществ, которым мефедрон вводили внутрижелудочно вместе с диметилбигуанидом и проводили коррекцию гипергликемического профиля инсулином, группа Е - интактные крысы (группа контроля). Метод моделирования сахарного диабета II типа включал в себя содержание крыс на специальной высокожировой диете с введением малых доз стрептозотоцина в дозе 50 мг/кг.
Доза диметилбигуанида составляла 300 мг/кг. Для определения анатомических и физиологических параметров использовали следующие показатели: длина и масса тела, окружность грудной клетки и живота. Гликемический профиль контролировали с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе с введением глюкозы в дозе 3 г/кг и забором крови из хвостовой вены для определения концентрации глюкозы. Биохимический состав сыворотки крови животных определяли с помощью стандартных наборов на полуавтоматическом анализаторе, регистрировали следующие показатели: общий белок, общий билирубин, мочевина, глюкоза, АСТ, АЛТ.
Результаты и обсуждение.
После лабораторной идентификации модели сахарного диабета в группе Б визуально определялось увеличение массы тела и анатомо-физиологических параметров, что выражалось в значительном увеличении массы тела, окружности грудной клетки и живота. В группе В увеличение этих параметров было относительно меньшим.
Учитывая исследования Д. Филиппса и других ученых, в результатах мета-анализа не было убедительных данных, описывающих разницу в концентрации глюкозы до и после еды, а также в измерениях гликированного гемоглобина у людей с сахарным диабетом, принимающих психоактивные вещества. Однако в этом исследовании использовались только МДМА и амфетамины, а частота употребления не была структурно важной частью описательного процесса. В данном исследовании было выявлено, что крысы в группе с моделируемым нарушением обмена веществ и с мефедроном, введенным внутрижелудочно, статистически не отличались от других групп, за исключением группы В. Что, предположительно, является результатом жиросжигающего эффекта, который вызывают соответствующие гормоны в больших количествах при длительном постоянном употреблении психоактивных веществ (не менее 7 дней подряд). Также следствием употребления мефедрона является липонирующий эффект диметилбигуанида, обусловленный активацией 5-амп-активированной протеинкиназы, которая стимулирует окисление и липолиз жиров.
Статистически значимое изменение гликемического профиля и сформировавшаяся инсулинорезистентность в группе В - один из негативных эффектов длительной интоксикации мефедроном. Теоретически основным механизмом повышения уровня глюкозы при наличии метаболических нарушений и употреблении мефедрона является усиление влияния катехоламинов на глюконеогенез путем изменения скорости транскрипции генов, кодирующих соответствующие ферменты (глюкозо-6-фосфатазу, гексозофосфатизомеразу). Уже существующая периферическая инсулинорезистентность при использовании мефедрона в совокупности приводит к спазму микроциркуляторных сосудов с последующими внутриклеточными изменениями нормальной физиологической функциональности основных инсулинозависимых тканей, преимущественно жировой и гепатоцитарной, со снижением рецепторного ответа на инсулин и нарушением транспорта глюкозы. При уже имеющемся нарушении контрольной реакции островковой ткани поджелудочной железы употребление мефедрона вызывает усиление гипергликемии из-за нарушения обратной связи с В- и А-клетками и снижения контролирующего эффекта инсулина и глюкагона в плазме крови.
Таким образом, теоретическая модель механизма нарастания гипергликемии при наличии имеющегося метаболического нарушения и применении мефедрона может включать изменение катаболических процессов в периферических тканях с увеличением субстрата для глюконеогенеза и повышением образования глюкагона, а также вероятное снижение синтеза инсулина, активности GLP-1 и дисбаланс в функциональностиKatp-каналов. С другой стороны, влияние множества катехоламинов может регулировать гипергликемию через определенное воздействие на клетки гипоталамо-гипофизарной системы через вторичные системы, изменяя дифференцировку преадипоцитов, ростовую функцию свободных жирных кислот в плазме крови и влияние NPY на соответствующие системы. Нельзя игнорировать роль моноаминовой системы действия, так, блокада определенных 5-HT-рецепторов приводит к подавлению нейротоксических и инсулиноподобных эффектов, стимуляции протеинкиназы-А, фосфорилирующей инсулиновый рецептор, снижению тирозинкиназы и, как следствие, повышению уровня глюкозы в крови.
Повышение уровня АЛТ в группах А (68,0 мкмоль/л) и С (74,9 мкмоль/л), вероятно, связано со снижением стабильности клеточной мембраны, увеличением ее проницаемости в присутствии глюкозо-аланинового мостика. Учитывая некоторые фармакокинетические параметры 4-mmc, гепатотоксический эффект проявляется также повышением уровня аминотрансфераз, что необходимо учитывать при наличии хронических заболеваний печени. Так, основным цитохромом является CYP2D6, отвечающий за метаболизм I фазы, в результате которого образуются основные метаболиты 4-mmc: нормефедрон, дегидромефедрон, 4-карбоксимефедрон, сукцинилнормефедрон. Учитывая фенотипические аллельные различия в вариации этого р450, можно сделать вывод, что люди с низкой функциональностью фермента более восприимчивы как к негативному воздействию мефедрона на гепатоциты, так и к повышенному риску развития тяжелой острой интоксикации с гипергликемической комой. Для сравнения, в группе Е среднее число показателя АЛТ составило 34,44 ед/л, в группе D этот показатель составил 64,1 ед/л. Несмотря на полученные результаты изменения уровня аминотрансфераз, необходимость применения гепатопротекторных препаратов у лиц, принимающих катиноны, остается спорной и требует дополнительных исследований. Других статистически значимых различий в биохимических показателях плазмы крови зарегистрировано не было.
Результаты данного исследования выявили положительный эффект гипогликемических препаратов у экспериментальных образцов при наличии модели метаболических нарушений и употреблении мефедрона. Это является принципиальным моментом для ответа на вопрос о необходимости продолжения курса стандартной терапии с возможной ее коррекцией в сторону увеличения кратности приема или удвоения дозы. Учитывая полученные данные, можно предположить, что употребление мефедрона теоретически не способствует развитию метаболических нарушений. Однако он усиливает выраженность симптомов сахарного диабета, нарушает работу контролирующих и компенсаторных систем регуляции гликемического профиля, снижая эффективность фармакологической терапии.
Last edited by a moderator: