Метадон - опиоид класса дифенилпропиламина. Это синтетический анальгетик, который в 1965 году был предложен Доулом и Нисвандером в качестве альтернативы героину для лечения наркоманов. Высокая пероральная биодоступность, длительное время выведения из организма и соответствующие эффекты позволяли надеяться, что подобная заместительная терапия у этих пациентов может способствовать повышению общего терапевтического эффекта в борьбе с "хроническим рецидивирующим расстройством". Известно, что наиболее негативным эффектом метадона является межиндивидуальная вариабельность всасывания и метаболизма, что делает невозможным прогнозирование клинического эффекта и оптимальной дозы и концентрации для лечения опиоидной зависимости. Субъективные эффекты метадона схожи с другими синтетическими опиатами, однако эйфория выражена сильнее. Метадон производится в больших объемах, поэтому он очень доступен на рынке. Удельное оптическое вращение составляет -32 градуса при 20 градусах Цельсия. При нагревании до разложения выделяет токсичные пары/оксид азота. pKa = 8,94 (сопряженная кислота). Уровень pH для инъекций метадона гидрохлорида составляет от 3 до 6,5, а пероральный концентрат метадона гидрохлорида имеет pH 1-6. Метадон имеет несколько торговых названий: амидон, биодон, долофин, гидрохлорид, метадон, метадол, метаседин, метадикт, метадон, метадон гидрохлорид, метадоза, метекс, фенадон, фимет, фисептон, пинадон, симорон и другие. Метадон - это контролируемое вещество, включенное в список II Управления по контролю за оборотом наркотиков. Вещества, включенные в список II DEA, обладают высоким потенциалом злоупотребления, что может вызвать тяжелую психологическую и физическую зависимость.
В своей структурной формуле метадон (RS-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-он) содержит два фенольных кольца, присоединенных к углероду R4 в цепи 2-оксо-6-диметиламиногептана; он существует в виде рацепической смеси право- и левовращающего энантиомера. По своей структуре он несколько схож с тепантадолом и декстропропоксифеном. Его протонированная форма имеет широкую конформацию, а свободное основание более компактно. Выпускается в таблетках, ампулах с раствором 10 мг/мл, чаще всего в форме гидрохлорида; в нелегальных лабораториях - в виде белых или светло-желтых/бежевых/кремовых кристаллов, несколько мутных и полупрозрачных. Температура плавления варьируется в пределах 233-236 градусов Цельсия, он растворим в воде, спирте и хлороформе, нерастворим в диэтиловом эфире. Это достаточно липофильное вещество, в результате чего оно широко распространяется по всем тканям организма, а R-энантиомер в 30-50 раз мощнее своего левовращающего энантиомера.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Метадон быстро всасывается при пероральном приеме и обнаруживается в плазме крови через 15-45 минут. При пероральном приеме пик концентрации длится от 2,5 до 4 часов. Абсорбция метадона зависит от нескольких факторов: физико-химических свойств вещества, перистальтики желудочно-кишечного тракта, перфузии кишечника и рН желудочного сока.
Средняя пероральная биодоступность составляет 70-80%, это значение может варьироваться от 36 до 100%. Этот эффект объясняется значительной индивидуальной вариабельностью активности цитохрома P450 CYP3A4, который отвечает за метаболизм метадона. Биодоступность при ректальном введении составляет 76 %. Препарат обладает длительным действием, которое продолжается в среднем около 10 часов. При внутримышечном введении на фармакокинетику препарата влияет место введения. После инъекции в ягодичную мышцу пиковая концентрация в крови достигается в 2,2-2,5 раза быстрее, чем при введении в дельтовидную мышцу. Средний объем распределения составляет 4,0 л/кг (1,9-8,0 л/кг), поэтому метадон широко распределяется по тканям организма. Метадон быстро накапливается в тканях и медленно высвобождается обратно в плазму крови в процессе перераспределения и элиминации, способствуя тем самым его длительному выведению. Он хорошо проникает через плаценту, и его концентрация в амниотической жидкости становится равной концентрации в материнской плазме. В плазме крови доля свободного (несвязанного) метадона составляет в среднем 13 %, но может значительно колебаться, вплоть до четырехкратного увеличения.
Метадон связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (оросомукоидом) в крови, также установлена его связь с альбумином и глобулином. Следует отметить, что оросомукоид является острофазным белком, и его концентрация может повышаться как при развитии онкологических заболеваний, так и при развитии опиоидной зависимости. Например, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается высокий уровень альфа-1-кислого гликопротеина, что приводит к снижению концентрации свободной фракции метадона, которая является фармакологически активной концентрацией в кровотоке. В настоящее время существуют противоречивые данные о безопасности назначения метадона в качестве заместительной терапии. Например, Американская академия педиатрии считает, что дозы до 20 мг в течение 24 часов не опасны для кормящей матери. Существуют рекомендации для женщин, получающих заместительную терапию, не отказываться от грудного вскармливания. По оценкам, только 2,8 % от суточной дозы метадона в 40 мг попадает в грудное молоко.
Основной путь метаболизма метадона - окислительная биотрансформация. Метадон подвергается N-деметилированию с образованием N-этилдин-1,5-диметил-3,3-дифенилпиролидина (EDDP), который является неактивным веществом, выводимым почками. Метадон также метаболизируется в другой неактивный метаболит 2-эти-5-метил-3,3-дифенил-1-пирролин (EMDP) и в небольших количествах в два активных метаболита: метадол и норметадол. Основными ферментами, участвующими в окислительном N-деметилировании, являются цитохромы CYP3A4 и CYP2B6, другие исследования также предполагают участие CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 и CYP2C8. Метадон подвергается стереоселективному метаболизму (N-деметилированию) при участии CYP2D6, в основном метаболизируется до неактивного S-метадона, а при участии CYP2C19 - до активного R-метадона. В исследовании in vitro было установлено, что метаболический клиренс R-метадона при участии CYP3A4 примерно в 4 раза выше, чем у S-метадона. Также было установлено, что при остром отравлении количество S- и R-метадона снижается в равной степени. Минимальная летальная доза, согласно исследованию, составляет 30 мг, а полулетальная - 2-5 мг/кг. Накопление метадона обусловлено длительным периодом полувыведения препарата (в среднем 55 часов после однократного приема и 22-25 при хроническом употреблении).
Метадон является агонистом μ-опиоидных рецепторов и слабым агонистом N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. На клеточном уровне опиоиды ингибируют аденилатциклазу и снижают выработку циклического АМФ (цАМФ). При хроническом употреблении развивается толерантность, в результате чего происходит компенсаторное повышение активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ с частичным увеличением содержания внутриклеточного кальция и повышением NDMA-активности. Метадон предотвращает развитие опиоидной толерантности и опиоидного абстинентного синдрома благодаря своей конкурентной агонистической активности на NDMA-рецепторах. Фармакокинетика метадона характеризуется выраженной индивидуальной вариабельностью. В таблице приведены несколько основных фармакокинетических параметров. В современной литературе имеется много информации о влиянии метадона на жизненно важные системы, в первую очередь на центральную нервную, дыхательную, сердечно-сосудистую и мочевыделительную системы. Острая метадоновая интоксикация вызывает гипоксическое поражение головного мозга и появление ишемических очагов, а также прямое поражение мозжечка. Имеется информация о нарушениях слуха у пациентов, получающих заместительную терапию. Эти нарушения могут возникать у пациентов как с острой, так и с хронической метадоновой токсичностью. Обычно пациенты описывают снижение слуха в период пробуждения от состояния депрессии сознания. Кроме того, могут наблюдаться и другие вестибулокохлеарные расстройства, такие как шум в ушах, заложенность ушей и головокружение. Однако патофизиологические механизмы влияния метадона на слух человека до конца не изучены, как и не разработано лечение этих нарушений слуха.
При изучении влияния метадона на дыхательную систему как у животных, так и у человека отмечается угнетение дыхания с развитием выраженной гипоксемии и гиперкапнии. Механизмы угнетения дыхания связаны с воздействием на центральную нервную систему, хотя отмечается и влияние на периферические механизмы хеморецепции. Угнетение дыхательного центра - основной механизм действия метадона, обусловленный блокадой μМОР-рецепторов, в частности μ2 в продолговатом мозге. Это подтверждается и тем, что вызванная метадоном депрессия дыхания не зависит от дозы и может быть купирована введением налоксона. Нарушение функций внешнего дыхания характеризуется снижением дыхательного объема (VT), напряжения кислорода и рН в артериальной крови с повышением напряжения углекислого газа.
Помимо центральных механизмов поражения дыхательной системы при острой метадоновой токсичности иногда наблюдается также отек легких. Его патогенез описывается следующим образом. Во-первых, гипоксемия и респираторный ацидоз, развивающиеся при центральной дыхательной недостаточности, приводят к повышению проницаемости капилляров. Во-вторых, это влияет на действие гистамина на легочные капилляры. Метадон является стимулятором как местных, так и системных механизмов высвобождения гистамина. Гистамин повышает проницаемость капилляров. Установлено, что метадон влияет на сердечно-сосудистую систему. Экспериментально доказано, что кардиотоксические свойства метадона по-разному влияют на функции сердца. Несмотря на утверждения о том, что метадон является безопасным препаратом, описаны случаи кардиотоксичности метадона. Удлинение интервала QT в основном связано с изменением частоты сердечных сокращений. В исследованиях у 16 % пациентов, получавших заместительную терапию, была доказана кардиотоксичность в виде удлинения интервала QT. Пируэтная тахикардия сопровождается удлинением интервала QT. В исследованиях имеются сведения о тяжелом поражении почек у пациентов с острой метадоновой токсичностью, иногда достигающем крайней формы - острой почечной недостаточности в анурической стадии. Поражение почек может быть вызвано следующими причинами: преренальной - гипотонией, централизацией кровообращения; ренальной - рабдомиолизом, гипоксией.
Полиморфизм генов, кодирующих μ-опиоидные рецепторы и ферменты, участвующие в метаболизме, утилизации и действии метадона, вносит большой вклад в индивидуальные различия в клинической фармакологии этого вещества. Существует лишь несколько исследований эпигенетических механизмов действия метадона, но есть экспериментальные данные о снижении метаболизма и эффекта метадона при мутации 118A4G в гене OPRM1, который кодирует μ-опиоидный рецептор. У испытуемых с генотипами AA, AP и P среднее уменьшение диаметра зрачка составило 45 %, 33 % и 24 % соответственно. Не было обнаружено связи между эффектом метадона и полиморфизмами Р-гликопротеина GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Однако было обнаружено, что в случае полиморфизма CYP2D6 существует корреляция между концентрацией метадона в сыворотке крови и дозой, скорректированной с учетом массы тела. Эта корреляция у людей с очень быстрым метаболизмом составила 54% от всей выборки испытуемых.
Клиническая картина эффектов метадона.
"Обезболивающий" эффект - основной эффект метадона, связанный с его главным механизмом действия. Он заключается в абсолютном подавлении негативных болевых ощущений (ноцицептивная блокада), чувстве общего удовлетворения. Эйфория, вызываемая метадоном, отличается от эйфории, вызываемой героином или морфином, поскольку интенсивность вызываемых метадоном положительных эйфоригенных эффектов значительно меньше в эквивалентных дозах. Однако есть статистически значимые данные об "особой" форме эйфории от употребления метадона, которую некоторые потребители считают более позитивной, чем от героина или морфина; угнетение дыхания; зуд; запор; нарушение дефекации; отсутствие спазма бронхов; нарушение мочеиспускания вплоть до полного нарушения сократимости детрузора; выраженная седация; тошнота, рвота; сужение зрачков; снижение либидо; неспособность к эякуляции; подавление аппетита.
В целом фармакологические эффекты метадона включают анальгезию, подавление опиоидного абстинентного синдрома, седацию, миоз (за счет связывания с рецепторами в зрачковых мышцах), потливость, гипотонию, брадикардию, тошноту и рвоту (за счет связывания с триггерной зоной хеморецепторов) и запор. Как и многие другие лекарства, метадон проникает в тучные клетки и вызывает высвобождение гистамина по неиммунологическому механизму, что проявляется в виде прилива крови к лицу, зуда и крапивницы, которые обычно можно принять за аллергическую реакцию. По сравнению с другими опиоидами, метадон имеет меньше активных метаболитов и, следовательно, обладает меньшим риском нейропсихиатрической токсичности. Это означает, что для достижения сильного обезболивающего эффекта или привыкания требуются более высокие дозы, он реже вызывает делирий, гипералгезию или судороги. Как и морфин, оба изомера метадона являются антагонистами 5-HT, однако L-метадон обладает более сильным ингибирующим действием, чем D-метадон.
Основными рисками применения метадона являются угнетение дыхания, а также, в меньшей степени, недостаточное кровоснабжение, остановка дыхания, шок и остановка сердца. Наиболее распространенные негативные реакции связаны с ощущением пустоты в голове, головокружением, вялостью, тошнотой, рвотой, повышенным потоотделением и ортостатической гипотензией. Некоторые из этих эффектов, наиболее часто встречающиеся у амбулаторных пациентов, могут быть уменьшены при горизонтальном положении пациента. Центральная нервная система: эйфория, дисфория, слабость, головная боль, бессонница, возбудимость, дезориентация и нарушения зрения, спутанность сознания, судорожные припадки, серотониновый синдром.
Пищеварительная система: сухость во рту, глоссит, ксеростомия, анорексия, боли в животе, запоры, спазмы желчного пузыря и/или желчевыводящих путей.
Эндокринная система: надпочечниковая недостаточность.
Мочевыделительная и репродуктивная системы: задержка мочи и затрудненное мочеиспускание, антидиуретический эффект, снижение диуреза, снижение либидо и/или импотенция, аменорея, снижение подвижности и нарушения морфологии сперматозоидов.
Иммунная система: зуд, крапивница, другие кожные реакции, отеки, редко наблюдается геморрагическая крапивница.
Задержка реполяризации желудочков проявляется в виде увеличения времени QT на ЭКГ. Увеличение этого времени, в свою очередь, связано с повышенным риском развития аритмии, и особенно потенциально фатальной аритмии torsade de pointes. В 2001 и 2002 годах были опубликованы первые случаи таких аритмий у пациентов, получающих метадоновую терапию. В настоящее время получены неопровержимые данные о возникновении первоначально стабильного увеличения QT в диапазоне 11-20 мс после приема метадона. Люди, употребляющие метадон, имеющие в анамнезе хронические аритмогенные триггеры или врожденные синдромы удлиненного интервала QT, почти на 99 % подвержены риску развития потенциально фатальной аритмии torsade de pointes.
Эффекты метадона обратимы налоксоном с показателем pA2, аналогично его антагонизму с морфином. Зависимость и толерантность. Как и в случае с другими опиоидами, при повторном приеме метадона может развиться толерантность и физическая зависимость, а также психологическая зависимость. Физическая зависимость и толерантность отражают нейроадаптацию опиоидных рецепторов к хроническому воздействию опиоидов и отличаются от злоупотребления или зависимости. Толерантность, как и физическая зависимость, может развиться при многократном приеме опиоидов, и сами по себе они не являются свидетельством зависимости или злоупотребления психоактивными веществами. Пациентам, получающим длительное лечение, следует постепенно снижать дозу препарата, если он больше не требуется для облегчения боли. Симптомы абстиненции могут возникать после резкой отмены лечения или приема опиоидных антагонистов. К симптомам, связанным с резкой отменой опиоидного анальгетика, относятся: боль в теле, диарея, мурашки по коже, потеря аппетита, тошнота, нервозность или беспокойство, беспокойство, насморк, чихание, тремор или дрожь, спазмы в животе, тахикардия, проблемы со сном, необычное повышение потоотделения, учащенное сердцебиение, необъяснимая лихорадка, слабость и зевота.
Способы применения и дозы.
Как правило, рекреационное использование метадона осуществляется путем перорального или внутривенного введения. Иногда кристаллы метадона измельчают в порошок и вводят интраназально. При пероральном применении рекомендуется начинать с минимальной дозы 5-15 мг, с интервалом между приемами не менее 4-6 часов. Это необходимо, так как, учитывая биодоступность, скорость развития клинических эффектов при таком способе применения довольно медленная, но эффект длительный. При системном пероральном применении доза не должна превышать 70 мг в сутки. Средняя пероральная доза составляет 10-20 мг, высокая и потенциально опасная - более 20 мг при однократном применении. При внутривенном введении рекомендуется использовать метадон исключительно в виде лабораторных растворов, официально продающихся в аптеках. Как правило, концентрация таких растворов метадона составляет 5 мг/мл или 10 мг/мл. Не рекомендуется использовать более 0,5 мл при концентрации 5 мг/мл, если вы делаете это впервые.
Взаимодействие метадона с другими веществами.
Одновременное применение метадона и любых ингибиторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 или 2D6 может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови. Это может привести к опасному для жизни угнетению дыхания. Кроме того, прекращение приема индукторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19 или 2C9 также может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков угнетения дыхания и седативного эффекта. При любых изменениях, связанных с повышением концентрации метадона, следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы препарата. Так, седативный эффект и угнетение дыхания могут возникать у пациентов, получающих метадон вместе с некоторыми антидепрессантами (в частности, амитриптилин). Концентрация метадона в сыворотке может повышаться при совместном приеме метадона и макролидных антибиотиков (например, эритромицина) или азольных противогрибковых препаратов (например, кетоконазола), которые являются сильными ингибиторами CYP3A4.
Такие же эффекты возникают при одновременном применении метадона с флуоксетином, сертралином или другими антидепрессантами SSRI. Одновременное применение метадона с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) может привести к снижению концентрации метадона в плазме крови и развитию симптомов абстинентного синдрома. Некоторые препараты, используемые для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз, а также некоторые ингибиторы протеазы, особенно в сочетании с небольшой увеличивающейся дозой ритонавира), также усиливают метаболизм метадона, провоцируя симптомы синдрома отмены.
Подкислители мочи, например аскорбиновая кислота, снижают уровень метадона в плазме крови, а ощелачиватели мочи, например бикарбонат натрия (пищевая сода), повышают уровень метадона. При одновременном применении метадона с десипрамином или другими трициклическими антидепрессантами концентрация трициклического антидепрессанта в плазме крови повышается. Одновременное применение метадона с другими депрессантами ЦНС, включая другие опиоидные анальгетики, общие анестетики, фенотиазины, транквилизаторы, седативные и гипнотические средства, алкогольные напитки, может привести к сильному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Смертность от незаконного употребления метадона часто вызвана одновременным злоупотреблением метадоном и бензодиазепинами.
При одновременном применении с циклизином или другими седативными антигистаминными препаратами возможны галлюцинации. При одновременном применении метадона и серотонинергических препаратов (например, SSRIs, SIOSSiN, триптаны, TCA), лития, зверобоя, ИМАО, препаратов, влияющих на метаболизм метадона (например, ингибиторов CYP2D6 и 3A4), может развиться потенциально смертельно опасное осложнение - серотониновый синдром. Следует соблюдать осторожность при применении метадона с препаратами, вызывающими аритмию, такими как антиаритмические препараты различных классов, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Также следует соблюдать осторожность при одновременном назначении метадона с препаратами, которые могут вызывать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), что может увеличить интервал QT: к таким препаратам относятся диуретики, слабительные и, в редких случаях, минералокортикоидные гормоны. Курение сигарет может ослабить действие метадона.
Низкий риск или отсутствие усиления эффектов: грибы, ЛСД, ДМТ, мескалин, Докс, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, кофеин. Низкий риск с усилением эффектов при использовании метадона вместе с каннабисом.
Низкий риск или высокий риск: PСP, N20, амфетамины и другие психостимуляторы (включая кокаин), MAOI, грейпфрут.
Высокий риск или чрезвычайно высокий риск: кетамин, MXE, DXM, алкоголь, GHB/GBL, трамадол, бензодиазепины, 5-htp, SNRI, кокаин.
Эффекты метадона обратимы налоксоном с показателем pA2, аналогично его антагонизму с морфином. Зависимость и толерантность. Как и в случае с другими опиоидами, при повторном приеме метадона может развиться толерантность и физическая зависимость, а также психологическая зависимость. Физическая зависимость и толерантность отражают нейроадаптацию опиоидных рецепторов к хроническому воздействию опиоидов и отличаются от злоупотребления или зависимости. Толерантность, как и физическая зависимость, может развиться при многократном приеме опиоидов, и сами по себе они не являются свидетельством зависимости или злоупотребления психоактивными веществами. Пациентам, получающим длительное лечение, следует постепенно снижать дозу препарата, если он больше не требуется для облегчения боли. Симптомы абстиненции могут возникать после резкой отмены лечения или приема опиоидных антагонистов. К симптомам, связанным с резкой отменой опиоидного анальгетика, относятся: боль в теле, диарея, мурашки по коже, потеря аппетита, тошнота, нервозность или беспокойство, беспокойство, насморк, чихание, тремор или дрожь, спазмы в животе, тахикардия, проблемы со сном, необычное повышение потоотделения, учащенное сердцебиение, необъяснимая лихорадка, слабость и зевота.
Способы применения и дозы.
Как правило, рекреационное использование метадона осуществляется путем перорального или внутривенного введения. Иногда кристаллы метадона измельчают в порошок и вводят интраназально. При пероральном применении рекомендуется начинать с минимальной дозы 5-15 мг, с интервалом между приемами не менее 4-6 часов. Это необходимо, так как, учитывая биодоступность, скорость развития клинических эффектов при таком способе применения довольно медленная, но эффект длительный. При системном пероральном применении доза не должна превышать 70 мг в сутки. Средняя пероральная доза составляет 10-20 мг, высокая и потенциально опасная - более 20 мг при однократном применении. При внутривенном введении рекомендуется использовать метадон исключительно в виде лабораторных растворов, официально продающихся в аптеках. Как правило, концентрация таких растворов метадона составляет 5 мг/мл или 10 мг/мл. Не рекомендуется использовать более 0,5 мл при концентрации 5 мг/мл, если вы делаете это впервые.
Взаимодействие метадона с другими веществами.
Одновременное применение метадона и любых ингибиторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 или 2D6 может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови. Это может привести к опасному для жизни угнетению дыхания. Кроме того, прекращение приема индукторов цитохрома P450 3A4, 2B6, 2C19 или 2C9 также может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков угнетения дыхания и седативного эффекта. При любых изменениях, связанных с повышением концентрации метадона, следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы препарата. Так, седативный эффект и угнетение дыхания могут возникать у пациентов, получающих метадон вместе с некоторыми антидепрессантами (в частности, амитриптилин). Концентрация метадона в сыворотке может повышаться при совместном приеме метадона и макролидных антибиотиков (например, эритромицина) или азольных противогрибковых препаратов (например, кетоконазола), которые являются сильными ингибиторами CYP3A4.
Такие же эффекты возникают при одновременном применении метадона с флуоксетином, сертралином или другими антидепрессантами SSRI. Одновременное применение метадона с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) может привести к снижению концентрации метадона в плазме крови и развитию симптомов абстинентного синдрома. Некоторые препараты, используемые для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз, а также некоторые ингибиторы протеазы, особенно в сочетании с небольшой увеличивающейся дозой ритонавира), также усиливают метаболизм метадона, провоцируя симптомы синдрома отмены.
Подкислители мочи, например аскорбиновая кислота, снижают уровень метадона в плазме крови, а ощелачиватели мочи, например бикарбонат натрия (пищевая сода), повышают уровень метадона. При одновременном применении метадона с десипрамином или другими трициклическими антидепрессантами концентрация трициклического антидепрессанта в плазме крови повышается. Одновременное применение метадона с другими депрессантами ЦНС, включая другие опиоидные анальгетики, общие анестетики, фенотиазины, транквилизаторы, седативные и гипнотические средства, алкогольные напитки, может привести к сильному седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Смертность от незаконного употребления метадона часто вызвана одновременным злоупотреблением метадоном и бензодиазепинами.
При одновременном применении с циклизином или другими седативными антигистаминными препаратами возможны галлюцинации. При одновременном применении метадона и серотонинергических препаратов (например, SSRIs, SIOSSiN, триптаны, TCA), лития, зверобоя, ИМАО, препаратов, влияющих на метаболизм метадона (например, ингибиторов CYP2D6 и 3A4), может развиться потенциально смертельно опасное осложнение - серотониновый синдром. Следует соблюдать осторожность при применении метадона с препаратами, вызывающими аритмию, такими как антиаритмические препараты различных классов, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Также следует соблюдать осторожность при одновременном назначении метадона с препаратами, которые могут вызывать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), что может увеличить интервал QT: к таким препаратам относятся диуретики, слабительные и, в редких случаях, минералокортикоидные гормоны. Курение сигарет может ослабить действие метадона.
Низкий риск или отсутствие усиления эффектов: грибы, ЛСД, ДМТ, мескалин, Докс, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, кофеин. Низкий риск с усилением эффектов при использовании метадона вместе с каннабисом.
Низкий риск или высокий риск: PСP, N20, амфетамины и другие психостимуляторы (включая кокаин), MAOI, грейпфрут.
Высокий риск или чрезвычайно высокий риск: кетамин, MXE, DXM, алкоголь, GHB/GBL, трамадол, бензодиазепины, 5-htp, SNRI, кокаин.
Last edited by a moderator:
