Введение
Метоксетамин (также известный как MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(этиламино)-2-(3-метоксифенил)циклогексан-1-он) - это арилциклогексиламин и производное этициклидина (PCE). Его также можно рассматривать как β-кетопроизводное 3-метоксиэтициклидина (3-MeO-PCE) или N-этиловый гомолог метоксиметамина (MXM) и метоксопропамина (MXPr). Структурно он тесно связан с кетамином и более отдаленно - с PCP.
Синтез метокситамина элементарен, за исключением последней стадии, для которой требуется СВЧ-реактор. Микроволновый реактор можно заменить трехгорлым РБФ с термометром и рефлюкс-конденсатором, только реакцию нужно проводить в инертной атмосфере (это гораздо проще, чем вы думаете). 3-Метоксибензонитрил вступил в реакцию Гриньяра с образованием 3-метоксифенилциклопентилкетона (1). Дальнейшее бромирование привело к альфа-бромкетону (2), который был обработан этиламином с образованием основания Шиффа (3), а окончательное нагревание дало метоксикетон (4).
Синтез метокситамина элементарен, за исключением последней стадии, для которой требуется СВЧ-реактор. Микроволновый реактор можно заменить трехгорлым РБФ с термометром и рефлюкс-конденсатором, только реакцию нужно проводить в инертной атмосфере (это гораздо проще, чем вы думаете). 3-Метоксибензонитрил вступил в реакцию Гриньяра с образованием 3-метоксифенилциклопентилкетона (1). Дальнейшее бромирование привело к альфа-бромкетону (2), который был обработан этиламином с образованием основания Шиффа (3), а окончательное нагревание дало метоксикетон (4).
Оборудование и стеклянная посуда.
- 10 мл Капельная воронка;
- Круглодонные колбы объемом 100 и 50 мл (RBF) или грушевидные колбы;
- Микроволновый реактор или трехгорлый RBF на 10-50 мл с лабораторным термометром (от 0 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
- Магнитная мешалка с нагревательной поверхностью;
- Рефлюкс-конденсатор;
- Мензурки 200 мл x2; 100 мл x2; 50 мл x2; 10 мл x2;
- Стеклянная палочка;
- Обычная воронка;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Лабораторные весы (подходят 0,01 - 100 г);
- Водоструйный аспиратор (опционально);
- Набор дляфлэш-хроматографии (опционально);
- Колба Бюхнера и воронка (вместо воронки Бюхнера можно использовать фильтр Шотта) 100-500 мл;
- Баллон с азотом или аргоном достаточно 10-20 л;
- Сепарационная воронка 200 мл и/или 500 мл;
- Водяная баня и лед;
- Ротовап машина (опционально);
- Стеклянная палочка и шпатель.
Реактивы.
- Циклопентилбромид 0,6 г, 4 ммоль;
- Тетрагидрофуран (THF) 20 мл;
- Магний Mg 98 мг, 4,1 ммоль;
- Йод (I2) кат. количество;
- 3-Метоксибензонитрил 0,5 г, 3,8 ммоль;
- Хлорид аммония (NH4Cl) aq, 10 мл;
- Дистиллированная вода (H2O) 50 мл;
- Диэтиловый эфир (Et2O) ~410 мл;
- Безводный сульфат магния (MgSO4) ~100 г;
- Этилацетат (EtOAc) ~ 100 мл;
- Гексан ~100 мл;
- Тетрахлорметан (CCl4) 10 мл;
- Бром (Br2) 480 мг, 6 ммоль;
- Насыщенный бикарбонат натрия (NaHCO3), 15 мл.
- Дихлорметан (DCM) 110 мл;
- Этиламин (EtNH2) 5 мл;
- Декалин 2 мл;
- Соляная кислота 15% (HCl) 45 мл;
- Гидроксид натрия (NaOH) ~20 г;
- Изопропиловый спирт (IPA; iPrOH) ~100 мл;
Температура плавления: 244,9 °C (соль гидрохлорида);
Молекулярная масса: 247,33 г/моль;
Плотность: 1,1±0,1 г/мл (20 °C);
CAS Number: 1239943-76-0;
Гидрохлорид MXE растворим в этаноле до 10 мг/мл при 25 °C.
Процедура
Синтез циклопентил-(3-(метоксифенил)кетона (1)Раствор циклопентилбромида (0,6 г, 4 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли по каплям через 10 мл капельную воронку к смеси Mg (98 мг, 4,1 ммоль) и I2 (кат. количество) в сухом THF (10 мл) под атмосферой аргона или азота при комнатной температуре в 100 мл RBF. Реакционную смесь нагревали под рефлюксом в течение 1 часа и затем охладили до 0 °C (водяная баня со льдом). 3-Метоксибензонитрил (0,5 г, 3,8 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли по каплям при 0 °C и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обработали насыщенным NH4Cl (aq, 10 мл), разбавили водой (50 мл) и экстрагировали Et2O (3 x 60 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан, 1:10). Соединение циклопентил-(3-метоксифенил)-метанон (1) было выделено в виде бесцветной жидкости (253 мг, выход 33%).
Синтез 1-Бромциклопентил-(3-метоксифенил)кетона (2)
Соединение (1) (1 г, 4,9 ммоль) растворили в CCl4 (5 мл) и добавили Br2 (480 мг, 6 ммоль) в CCl4 (5 мл) по каплям через 10 мл капельную воронку при 0 °C в 50 мл RBF. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным NaHCO3 (экв., 15 мл) и экстрагировали DCM (3 x 30 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бромциклопентил-(3-метоксифенил)метанона (2) в виде бесцветной жидкости (973 мг, выход 80%).
Соединение (1) (1 г, 4,9 ммоль) растворили в CCl4 (5 мл) и добавили Br2 (480 мг, 6 ммоль) в CCl4 (5 мл) по каплям через 10 мл капельную воронку при 0 °C в 50 мл RBF. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным NaHCO3 (экв., 15 мл) и экстрагировали DCM (3 x 30 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бромциклопентил-(3-метоксифенил)метанона (2) в виде бесцветной жидкости (973 мг, выход 80%).
Синтез 1-((этилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ола (3)
Смесь соединения (2) (0,9 г, 3,2 ммоль) и EtNH2 (5 мл) перемешивали при 0 °C в течение 2 часов. Реакцию можно проводить в 50 мл колбе или взять 10 мл колбу. Этиламин выпаривали, к остатку добавляли Et2O и отфильтровывали твердые вещества через колбу и воронку Бюхнера (или фильтр Шотта). Фильтрат выпаривали и получали соединение 1-((этилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ол (3) в виде желтоватой жидкости (694 мг, выход 88%).
Смесь соединения (2) (0,9 г, 3,2 ммоль) и EtNH2 (5 мл) перемешивали при 0 °C в течение 2 часов. Реакцию можно проводить в 50 мл колбе или взять 10 мл колбу. Этиламин выпаривали, к остатку добавляли Et2O и отфильтровывали твердые вещества через колбу и воронку Бюхнера (или фильтр Шотта). Фильтрат выпаривали и получали соединение 1-((этилимино)(3-метоксифенил)метил)циклопентан-1-ол (3) в виде желтоватой жидкости (694 мг, выход 88%).
Синтез метокзетамина (4)
Соединение (3) (600 мг, 2,4 ммоль) растворяли в декалине (2 мл) и перемешивали 15 часов при 190 °C в микроволновом реакторе или простом нагревании с асбестовой или алюминиевой мантией, также необходимо использовать круглодонную колбу на 10-50 мл с термометром, рефлюксным конденсатором и инертной атмосферой. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM (20 мл) и экстрагировали 15% HCl (3 х 15 мл). Водный слой отделяли, затем подщелачивали насыщенным водным NaOH (30 мл) и экстрагировали Et2O (3 x 40 мл). Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали раствором HCl в Et2O (2 мл) и выпарили растворитель. Дальнейшая очистка проводилась путем перекристаллизации из изопропилового спирта. Гидрохлорид метокситамина был выделен в виде желтоватого твердого вещества и подтвержден ЯМР-анализом (130 мг, выход 19%). Температура плавления: 248 - 249 °C (изопропанол).
Соединение (3) (600 мг, 2,4 ммоль) растворяли в декалине (2 мл) и перемешивали 15 часов при 190 °C в микроволновом реакторе или простом нагревании с асбестовой или алюминиевой мантией, также необходимо использовать круглодонную колбу на 10-50 мл с термометром, рефлюксным конденсатором и инертной атмосферой. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM (20 мл) и экстрагировали 15% HCl (3 х 15 мл). Водный слой отделяли, затем подщелачивали насыщенным водным NaOH (30 мл) и экстрагировали Et2O (3 x 40 мл). Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали раствором HCl в Et2O (2 мл) и выпарили растворитель. Дальнейшая очистка проводилась путем перекристаллизации из изопропилового спирта. Гидрохлорид метокситамина был выделен в виде желтоватого твердого вещества и подтвержден ЯМР-анализом (130 мг, выход 19%). Температура плавления: 248 - 249 °C (изопропанол).
Last edited by a moderator:
