Я не знал, куда это (оригинальная ссылка на синт со ссылками, которые я опустил для краткости) поместить- в раздел амф или в раздел триптаминов. Я думал просто разделить синты, но они ссылаются друг на друга (плюс я уже разместил 3 мескалиновых синта в разделе триптаминов...), так что я решил просто выложить это здесь ^^;
Введение:
Синтез MMDA в Pihkal - один из самых длинных и утомительных в книге. Если идти по пути миристицина, то к труду бедного химика добавляется еще и сизифов труд по выделению крошечного количества эфирного масла, содержащегося в мускатном орехе, с последующей фракционной дистилляцией для очистки миристициновой фракции. Поэтому я предлагаю новый путь к этому "эфирному амфетамину".
5-Бромованилин
К перемешиваемому, охлажденному (0°C) раствору 152,15 г (1,0 моль) ванилина в 1000 мл метанола в течение 20 минут добавляли 176,0 г (1,1 моль) брома с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 20°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°C и обрабатывали в течение 30 мин 500 мл холодной (5°C) воды. Перемешивание продолжали в течение 15 мин, после чего продукт собирали фильтрованием. Его промыли водой (4x500 мл), затем 500 мл холодного (0°C) 70% метанола и высушили в вакууме при 50°C в течение ночи, получив 218,5 г (95%) 5-броммованиллина в виде бледно-желтых кристаллов, mp 163-164°C.
5-Бромованиллин (альтернативный вариант)
К ванилину (15,2 г, 0,1 моль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл) добавляют бром (17,6 г, 0,11 моль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют льдом/водой (200 мл), осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, получая 5-бромваниллин, выход 22,0 г (95%), mp160-162°C. Чистота 97%.
5-Бромованиллин (альтернатива 2)
В колбу RB объемом 250 мл поместили 5 г ванилина (32,9 ммоль) и растворили в 50 мл ледяного HOAc. Смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки. Когда весь ванилин растворился, добавили 2 x 1 мл брома (39,0 ммоль) с интервалом в 5 минут. Через час добавили 150 мл холодной (4°C) dH2O. Желто-оранжевый осадок отфильтровали и промыли колбу RB еще 50 мл холодной dH2O, которую также использовали для промывки осадка. Осадок промыли еще 25 мл холодной dH2O и высушили, получив 7,5 г 5-бромованиллина (32,5 ммоль) в виде порошка. Общий выход: 98,7% Чистота: 96% (по данным ГХ).
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиваниллин)
Гидроксид натрия, 61,2 грамма (1,53 моль), был растворен в 750 мл воды в круглодонной колбе объемом 2000 мл. К еще теплому раствору добавили 50,0 г (0,217 моль) 5-броммованиллина и 0,5 г порошка Cu. Выпало белое твердое вещество. Реакционную смесь энергично нагревали под N2 при магнитном перемешивании. Цвет постепенно менялся от желтого к зеленому и темно-зеленому, и примерно через 6 часов все твердое вещество растворилось. После 27 часов рефлюкса реакция завершилась, и раствор был подкислен 113 мл конц. HCl до pH ~2, экстрагирован*) эфиром (или другим подходящим органическим растворителем) и осажден в виде бисульфитного аддукта путем встряхивания органической фазы с избытком насыщенного водного бисульфита натрия. Аддукт осторожно промывали холодной водой и растворяли в избытке 10%-ного раствора карбоната натрия, чтобы снова выделить альдегид. Раствор экстрагировали DCM и выпаривали с получением титульного соединения.
В оригинальном патенте использовалась непрерывная 27-часовая экстракция горячим толуолом. Это очень непрактично. Я рекомендую следующий способ: после экстракции и удаления экстракционного растворителя растворите сырой продукт в 400 - 450 мл горячего толуола, поместите этот раствор в стакан и охлаждайте его не менее 2 часов в ледяной бане. Осажденный продукт отфильтруйте, промойте примерно 100 мл ледяного толуола и высушите при 70°C или в сушильном шкафу до постоянного веса. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиваниллин) (альтернатива)
5-броммованиллин (200 г, 0,91 моль), гидроксид натрия (245 г, 6,1 моль) и медный порошок (1 г, 0,016 моль) суспендировали в 3 л воды. Реакционную смесь нагревали при температуре рефлюкс в течение 24-27 часов. Гидрофосфат натрия (4,5 г, 0,032 моль) добавляют в течение последнего получаса. Реакцию охлаждают до температуры менее 50°C, фильтруют для удаления осадка гидрофосфата меди и подкисляют соляной кислотой (460 г). Реакционную смесь поместили в экстрактор непрерывного действия и экстрагировали этилацетатом (3 л). Этилацетатный экстракт перемешивали с активированным углем и фильтровали. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором ЭДТА с последующей солью. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали. Этилацетатный раствор концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. Сырой продукт растворили в кипящем толуоле (2 л), обработали активированным углем, отфильтровали и охладили до кристаллизации. Продукт, 3-метокси-4,5-дигидроксибензальдегид, был выделен с выходом около 60 % (86 г) при mp 132-133°C (лит. Mp 132-134°C).
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиванилин) (альтернатива 2)
2,8 г 5-иодованиллина, 1,6 г гидратированного CuSO4 и 76 мл 4N NaOH нагревали под флюсом (105°) в течение 4,5 ч при непрерывном перемешивании под N2. После охлаждения до 60-70° смесь отфильтровывали под отсосом, а остаток промывали 3x10 мл горячей воды. Щелочной раствор охладили до 10° и подкислили до pH 3-4, по каплям добавляя концентрированную HCl. Во время добавления смесь непрерывно перемешивали и поддерживали температуру ниже 25°C. Полученную смесь, содержащую небольшое количество осадка, непрерывно экстрагировали эфиром в течение 16 ч. После сушки над безводным MgSO4 эфир был удален (60-65°) с получением 1,5 г темно-серого продукта. Все, кроме 0,10 г, растворили в горячем бензоле, из которого после концентрирования до 75 мл выкристаллизовалось 1,15 г 5-гидроксиваниллина, выход 68%, тпл 128-129°. Перекристаллизация из бензола с прокаливанием дала хроматографически чистый продукт, mp 133-134°; по данным Bradley et. al. 132-134°. За исключением следов 5-гидроксиваниллина, маточные растворы содержали только ванилин, как показала ГЖХ.
Бумажная хроматография
5-гидроксиваниллин, ванилин и 5-йодованиллин были разделены нисходящей хроматографией с использованием бумаги Whatman No.1 и системы растворителей н-бутанола, насыщенного 2% аммиака. Насыщенный раствор 2,4-динитрофенилгидразина в 1N HCl служил реагентом для разложения. Для этих соединений значения Rf составили 0,38, 0,50 и 0,48 соответственно.
Миристицинальдегид
58 г KF (0,5 моль) встряхнули с раствором 16,8 г (0,1 моль) 5-гидроксиваниллина в 300 мл DMF и немного нагрели раствор. К охлажденному раствору добавили 19,1 г (0,11 моль) бромистого метилена (или 9,35 г хлористого метилена), и смесь нагревали до 110-120°C в течение 1,5 часов. Охлажденную реакционную смесь разделяли экстракцией эфиром с последующей промывкой эфирных экстрактов водой для удаления DMF и холодным 10%-ным Na2CO3. Сушка и выпаривание с последующей перекристаллизацией из гексана позволили получить миристицинальдегид с высоким выходом (mp 133-134°C).
2-Нитро-изомиристицин
К раствору 9,8 г миристицинальдегида в 35 мл ледяной уксусной кислоты добавили 5,3 мл нитроэтана и 3,2 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане в течение 1,5 ч. Осадок удалили, обработали H2O при хорошем перемешивании до помутнения, добавили нитропропен и дали медленно дойти до комнатной температуры. Образовавшееся ярко-желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством водной уксусной кислоты и отсасывали по возможности без растворителя. Перекристаллизация из 60 мл кипящего EtOH дала, после фильтрации и сушки на воздухе, 5,1 г 2-нитро-изомиристина в виде светло-желтого твердого вещества с температурой 109-110°C.
MMDA
Суспензию 7,5 г LAH в 500 мл безводного Et2O перемешивали магнитом и нагревали в инертной атмосфере до мягкого рефлюкса. Конденсирующийся Et2O выщелачивал 9,8 г 2-нитро-изомиристицина из наперстка Сокслета в шунтированном рефлюкс-конденсаторе. Таким образом, нитропропен был добавлен в реакционную среду в виде теплого насыщенного раствора Et2O. Когда добавление было завершено, раствор простоял еще 5 часов, затем раствор охладили, а избыток гидрида уничтожили добавлением 400 мл 0,75M H2SO4. Фазы разделили, и в водную фазу добавили достаточное количество насыщенного водного Na2CO3, чтобы довести pH примерно до 6,0. Смесь нагрели до 80°C и отфильтровали через воронку из грубого спеченного стекла для удаления нерастворимых частиц. Прозрачный фильтрат довели почти до кипения и обработали раствором 10,2 г 90%-ной пикриновой кислоты в 110 мл кипящего EtOH. Сразу же по краям образовались кристаллы пикрата, а когда реакционную колбу охладили в ванне со льдом, вся реакция превратилась в желтую массу кристаллов. Их удалили фильтрованием, промыли 80% EtOH и высушили на воздухе, получив 14,0 г пикратной соли MMDA с темп. пл. 182-184°C. Эту соль обработали 30 мл 5%-ного NaOH, а красный раствор декантировали от некоторых нерастворимых частиц. Дополнительные H2O и NaOH эффективно растворили все, и полученную основную водную фазу экстрагировали 3x50 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты были очищены от растворителя под вакуумом, а остаток растворен в 200 мл Et2O, насыщенного газообразной HCl. Выпал обильный осадок белых кристаллов, которые были удалены фильтрацией, промыты Et2O и высушены на воздухе с получением 6,37 г MMDA HCl, с температурой 190-191°C.
5-Бромованилин: (другая альтернатива)
В 2 л. 3-горлую колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и 500 мл капельной воронкой, загрузили 115,7 г (0,722 моль, 37,4 мл) Br2. Тем временем в капельной воронке был приготовлен раствор 100 г (0,658 моль) ванилина в 705 г (470 мл) 48% HBr. В то время как реакционная колба была погружена в ледяную баню, раствор ванилина опускали в бром при перемешивании в течение 1 часа, поддерживая температуру около 5°C. Бромванилин выпал в осадок в виде светло-желтых кристаллов. Суспензию перемешивали еще час на ледяной бане, разбавили 940 мл воды и выдерживали в течение 1 ч при температуре 0-5°C при перемешивании. 0-5°C при перемешивании. Кристаллы собирали на воронку из спеченного стекла и тщательно промывали в общей сложности 1000 мл воды. Материал сушили при комнатной температуре до постоянной массы. Выход: 150,9 г (99,4%), м.п. 163-164°C, чистота VPC 98%.
Сирингальдегид: (3,5-диметокси-4-гидроксибензальдегид)
5-броммованиллин (5 ммоль) рефлюксируют с EtOAc (3 ммоль) и CuBr (1 ммоль) в 5 М NaOMe/MeOH (10 мл) в течение 14 часов. Классическая обработка (добавление воды и подкисление с последующей экстракцией фенола) приводит к получению чистого сирингальдегида (95%). При получении более растворимого диметилацеталя 5-броммованиллина реакция протекает в течение 2 часов (выход 98 %). Приготовление этого ацеталя, вероятно, не стоит дополнительных усилий.
Замена EtONa на MeONa, похоже, тоже работает, давая 2-этокси-3-OH-4-метоксибензальдегид, полезный для этокси-производных мескалина.
Приведенный выше синтез, хотя и проводится в небольших масштабах, легко масштабируется до промышленных размеров (Пат. Франции 2,669,922, CA 118; P6734u). Это общая процедура замещения арил-Br на -OMe или -OEt, что дает нам возможность получать другие соединения из уже известных веществ, например, бромирование MDA дает 6-Br-MDA. Он преобразуется вышеуказанной процедурой в MMDA-2, #133, активный в дозе 25-50 мг, 8-12 часов.
Асаронеальдегид (2,4,5-триметокси-бензальдегид) может быть получен следующим образом: Метилируйте резорцинол. Продуктом является 1,3-ди-МеО-бензол. Проведите синтез альдегида Вильсмайера с POCl3/N-метилформанилидом, чтобы получить 2,4-ди-МеО-бензальдегид. Бромируйте и обработайте, как описано выше, чтобы получить асарональдегид.
Сирингальдегид легко метилируется или этилируется по известным методикам с высокими выходами, образуя очень желательный 3,4,5-триметоксибензальдегид или 3,5-ди-МеО-4-ЭтО-бензальдегид (Escaline, #72, 40-60 мг, 8-12 ч.).
3,4,5-триметоксибензальдегид из 5-гидроксиваниллина
В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой и рефлюкс-конденсатором, поместили: 50 г (0,298 моль) 5-гидроксиваниллина, 500 мл ацетона, 91,0 г (0,716 моль) диметилсульфата, 100 г (0,806 моль) тонко измельченного Na2CO3.H2O, 10 мл 10% KOH в метаноле. Разумеется, можно использовать эквимолярные количества безводного Na2CO3 или K2CO3.
Гетерогенную смесь перемешивали под энергичным рефлюксом в течение 24 часов, после чего конденсатор рефлюкса был заменен на нисходящий конденсатор. Растворитель отгоняли при температуре бани около 100° до прекращения дистилляции. К твердому остатку добавили 400 мл воды и гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем в течение часа при 0-5° (охлаждение льдом). Светло-коричневые кристаллы были отфильтрованы с помощью отсоса, промыты 3*150 мл ледяной воды и высушены на воздухе до постоянного веса. Выход 55,1 г (94%), м.п. 72,5-74°. После перегонки при 0,5 мм/130° был получен 90%-ный выход 3,4,5-триметоксибензальдегида, м.п. 73,5-75, чистота VPC 99,3%. (Эта перегонка, вероятно, не нужна, поскольку альдегид и так достаточно чист).
3,5-Диметокси-4-этоксибензальдегид из сирингальдегида
Хорошо перемешанную суспензию 21,9 г сирингальдегида в 45 мл H2O нагревали до рефлюкса в нагревательной мантии. Затем добавили раствор 15 г NaOH в 60 мл H2O. Нагревание и перемешивание продолжали до тех пор, пока образовавшиеся твердые вещества не растворились. В течение 10 мин добавляли 23 г диэтилсульфата, затем продолжали нагревание в течение 1 ч. К кипящему раствору поочередно добавляли четыре порции по 5 г диэтилсульфата и 6 мл 20% NaOH в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали Et2O, экстракты объединяли, сушили над безводным MgSO4, обесцвечивали на норите и отделяли от растворителя. Неочищенный 3,5-диметокси-4-этокси-бензальдегид весил 21,8 г и плавился при 51-52°C.
Как использовать йодистый этил вместо диэтилсульфата, смотрите в той же ссылке в Pihkal (нажмите на ссылку в начале темы).
Введение:
Синтез MMDA в Pihkal - один из самых длинных и утомительных в книге. Если идти по пути миристицина, то к труду бедного химика добавляется еще и сизифов труд по выделению крошечного количества эфирного масла, содержащегося в мускатном орехе, с последующей фракционной дистилляцией для очистки миристициновой фракции. Поэтому я предлагаю новый путь к этому "эфирному амфетамину".
5-Бромованилин
К перемешиваемому, охлажденному (0°C) раствору 152,15 г (1,0 моль) ванилина в 1000 мл метанола в течение 20 минут добавляли 176,0 г (1,1 моль) брома с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 20°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°C и обрабатывали в течение 30 мин 500 мл холодной (5°C) воды. Перемешивание продолжали в течение 15 мин, после чего продукт собирали фильтрованием. Его промыли водой (4x500 мл), затем 500 мл холодного (0°C) 70% метанола и высушили в вакууме при 50°C в течение ночи, получив 218,5 г (95%) 5-броммованиллина в виде бледно-желтых кристаллов, mp 163-164°C.
5-Бромованиллин (альтернативный вариант)
К ванилину (15,2 г, 0,1 моль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл) добавляют бром (17,6 г, 0,11 моль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют льдом/водой (200 мл), осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, получая 5-бромваниллин, выход 22,0 г (95%), mp160-162°C. Чистота 97%.
5-Бромованиллин (альтернатива 2)
В колбу RB объемом 250 мл поместили 5 г ванилина (32,9 ммоль) и растворили в 50 мл ледяного HOAc. Смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки. Когда весь ванилин растворился, добавили 2 x 1 мл брома (39,0 ммоль) с интервалом в 5 минут. Через час добавили 150 мл холодной (4°C) dH2O. Желто-оранжевый осадок отфильтровали и промыли колбу RB еще 50 мл холодной dH2O, которую также использовали для промывки осадка. Осадок промыли еще 25 мл холодной dH2O и высушили, получив 7,5 г 5-бромованиллина (32,5 ммоль) в виде порошка. Общий выход: 98,7% Чистота: 96% (по данным ГХ).
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиваниллин)
Гидроксид натрия, 61,2 грамма (1,53 моль), был растворен в 750 мл воды в круглодонной колбе объемом 2000 мл. К еще теплому раствору добавили 50,0 г (0,217 моль) 5-броммованиллина и 0,5 г порошка Cu. Выпало белое твердое вещество. Реакционную смесь энергично нагревали под N2 при магнитном перемешивании. Цвет постепенно менялся от желтого к зеленому и темно-зеленому, и примерно через 6 часов все твердое вещество растворилось. После 27 часов рефлюкса реакция завершилась, и раствор был подкислен 113 мл конц. HCl до pH ~2, экстрагирован*) эфиром (или другим подходящим органическим растворителем) и осажден в виде бисульфитного аддукта путем встряхивания органической фазы с избытком насыщенного водного бисульфита натрия. Аддукт осторожно промывали холодной водой и растворяли в избытке 10%-ного раствора карбоната натрия, чтобы снова выделить альдегид. Раствор экстрагировали DCM и выпаривали с получением титульного соединения.
В оригинальном патенте использовалась непрерывная 27-часовая экстракция горячим толуолом. Это очень непрактично. Я рекомендую следующий способ: после экстракции и удаления экстракционного растворителя растворите сырой продукт в 400 - 450 мл горячего толуола, поместите этот раствор в стакан и охлаждайте его не менее 2 часов в ледяной бане. Осажденный продукт отфильтруйте, промойте примерно 100 мл ледяного толуола и высушите при 70°C или в сушильном шкафу до постоянного веса. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиваниллин) (альтернатива)
5-броммованиллин (200 г, 0,91 моль), гидроксид натрия (245 г, 6,1 моль) и медный порошок (1 г, 0,016 моль) суспендировали в 3 л воды. Реакционную смесь нагревали при температуре рефлюкс в течение 24-27 часов. Гидрофосфат натрия (4,5 г, 0,032 моль) добавляют в течение последнего получаса. Реакцию охлаждают до температуры менее 50°C, фильтруют для удаления осадка гидрофосфата меди и подкисляют соляной кислотой (460 г). Реакционную смесь поместили в экстрактор непрерывного действия и экстрагировали этилацетатом (3 л). Этилацетатный экстракт перемешивали с активированным углем и фильтровали. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором ЭДТА с последующей солью. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали. Этилацетатный раствор концентрировали до получения неочищенного твердого вещества. Сырой продукт растворили в кипящем толуоле (2 л), обработали активированным углем, отфильтровали и охладили до кристаллизации. Продукт, 3-метокси-4,5-дигидроксибензальдегид, был выделен с выходом около 60 % (86 г) при mp 132-133°C (лит. Mp 132-134°C).
3-Метокси-4,5-дигидроксибензальдегид (5-гидроксиванилин) (альтернатива 2)
2,8 г 5-иодованиллина, 1,6 г гидратированного CuSO4 и 76 мл 4N NaOH нагревали под флюсом (105°) в течение 4,5 ч при непрерывном перемешивании под N2. После охлаждения до 60-70° смесь отфильтровывали под отсосом, а остаток промывали 3x10 мл горячей воды. Щелочной раствор охладили до 10° и подкислили до pH 3-4, по каплям добавляя концентрированную HCl. Во время добавления смесь непрерывно перемешивали и поддерживали температуру ниже 25°C. Полученную смесь, содержащую небольшое количество осадка, непрерывно экстрагировали эфиром в течение 16 ч. После сушки над безводным MgSO4 эфир был удален (60-65°) с получением 1,5 г темно-серого продукта. Все, кроме 0,10 г, растворили в горячем бензоле, из которого после концентрирования до 75 мл выкристаллизовалось 1,15 г 5-гидроксиваниллина, выход 68%, тпл 128-129°. Перекристаллизация из бензола с прокаливанием дала хроматографически чистый продукт, mp 133-134°; по данным Bradley et. al. 132-134°. За исключением следов 5-гидроксиваниллина, маточные растворы содержали только ванилин, как показала ГЖХ.
Бумажная хроматография
5-гидроксиваниллин, ванилин и 5-йодованиллин были разделены нисходящей хроматографией с использованием бумаги Whatman No.1 и системы растворителей н-бутанола, насыщенного 2% аммиака. Насыщенный раствор 2,4-динитрофенилгидразина в 1N HCl служил реагентом для разложения. Для этих соединений значения Rf составили 0,38, 0,50 и 0,48 соответственно.
Миристицинальдегид
58 г KF (0,5 моль) встряхнули с раствором 16,8 г (0,1 моль) 5-гидроксиваниллина в 300 мл DMF и немного нагрели раствор. К охлажденному раствору добавили 19,1 г (0,11 моль) бромистого метилена (или 9,35 г хлористого метилена), и смесь нагревали до 110-120°C в течение 1,5 часов. Охлажденную реакционную смесь разделяли экстракцией эфиром с последующей промывкой эфирных экстрактов водой для удаления DMF и холодным 10%-ным Na2CO3. Сушка и выпаривание с последующей перекристаллизацией из гексана позволили получить миристицинальдегид с высоким выходом (mp 133-134°C).
2-Нитро-изомиристицин
К раствору 9,8 г миристицинальдегида в 35 мл ледяной уксусной кислоты добавили 5,3 мл нитроэтана и 3,2 г безводного ацетата аммония и нагревали на паровой бане в течение 1,5 ч. Осадок удалили, обработали H2O при хорошем перемешивании до помутнения, добавили нитропропен и дали медленно дойти до комнатной температуры. Образовавшееся ярко-желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством водной уксусной кислоты и отсасывали по возможности без растворителя. Перекристаллизация из 60 мл кипящего EtOH дала, после фильтрации и сушки на воздухе, 5,1 г 2-нитро-изомиристина в виде светло-желтого твердого вещества с температурой 109-110°C.
MMDA
Суспензию 7,5 г LAH в 500 мл безводного Et2O перемешивали магнитом и нагревали в инертной атмосфере до мягкого рефлюкса. Конденсирующийся Et2O выщелачивал 9,8 г 2-нитро-изомиристицина из наперстка Сокслета в шунтированном рефлюкс-конденсаторе. Таким образом, нитропропен был добавлен в реакционную среду в виде теплого насыщенного раствора Et2O. Когда добавление было завершено, раствор простоял еще 5 часов, затем раствор охладили, а избыток гидрида уничтожили добавлением 400 мл 0,75M H2SO4. Фазы разделили, и в водную фазу добавили достаточное количество насыщенного водного Na2CO3, чтобы довести pH примерно до 6,0. Смесь нагрели до 80°C и отфильтровали через воронку из грубого спеченного стекла для удаления нерастворимых частиц. Прозрачный фильтрат довели почти до кипения и обработали раствором 10,2 г 90%-ной пикриновой кислоты в 110 мл кипящего EtOH. Сразу же по краям образовались кристаллы пикрата, а когда реакционную колбу охладили в ванне со льдом, вся реакция превратилась в желтую массу кристаллов. Их удалили фильтрованием, промыли 80% EtOH и высушили на воздухе, получив 14,0 г пикратной соли MMDA с темп. пл. 182-184°C. Эту соль обработали 30 мл 5%-ного NaOH, а красный раствор декантировали от некоторых нерастворимых частиц. Дополнительные H2O и NaOH эффективно растворили все, и полученную основную водную фазу экстрагировали 3x50 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты были очищены от растворителя под вакуумом, а остаток растворен в 200 мл Et2O, насыщенного газообразной HCl. Выпал обильный осадок белых кристаллов, которые были удалены фильтрацией, промыты Et2O и высушены на воздухе с получением 6,37 г MMDA HCl, с температурой 190-191°C.
5-Бромованилин: (другая альтернатива)
В 2 л. 3-горлую колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и 500 мл капельной воронкой, загрузили 115,7 г (0,722 моль, 37,4 мл) Br2. Тем временем в капельной воронке был приготовлен раствор 100 г (0,658 моль) ванилина в 705 г (470 мл) 48% HBr. В то время как реакционная колба была погружена в ледяную баню, раствор ванилина опускали в бром при перемешивании в течение 1 часа, поддерживая температуру около 5°C. Бромванилин выпал в осадок в виде светло-желтых кристаллов. Суспензию перемешивали еще час на ледяной бане, разбавили 940 мл воды и выдерживали в течение 1 ч при температуре 0-5°C при перемешивании. 0-5°C при перемешивании. Кристаллы собирали на воронку из спеченного стекла и тщательно промывали в общей сложности 1000 мл воды. Материал сушили при комнатной температуре до постоянной массы. Выход: 150,9 г (99,4%), м.п. 163-164°C, чистота VPC 98%.
Сирингальдегид: (3,5-диметокси-4-гидроксибензальдегид)
5-броммованиллин (5 ммоль) рефлюксируют с EtOAc (3 ммоль) и CuBr (1 ммоль) в 5 М NaOMe/MeOH (10 мл) в течение 14 часов. Классическая обработка (добавление воды и подкисление с последующей экстракцией фенола) приводит к получению чистого сирингальдегида (95%). При получении более растворимого диметилацеталя 5-броммованиллина реакция протекает в течение 2 часов (выход 98 %). Приготовление этого ацеталя, вероятно, не стоит дополнительных усилий.
Замена EtONa на MeONa, похоже, тоже работает, давая 2-этокси-3-OH-4-метоксибензальдегид, полезный для этокси-производных мескалина.
Приведенный выше синтез, хотя и проводится в небольших масштабах, легко масштабируется до промышленных размеров (Пат. Франции 2,669,922, CA 118; P6734u). Это общая процедура замещения арил-Br на -OMe или -OEt, что дает нам возможность получать другие соединения из уже известных веществ, например, бромирование MDA дает 6-Br-MDA. Он преобразуется вышеуказанной процедурой в MMDA-2, #133, активный в дозе 25-50 мг, 8-12 часов.
Асаронеальдегид (2,4,5-триметокси-бензальдегид) может быть получен следующим образом: Метилируйте резорцинол. Продуктом является 1,3-ди-МеО-бензол. Проведите синтез альдегида Вильсмайера с POCl3/N-метилформанилидом, чтобы получить 2,4-ди-МеО-бензальдегид. Бромируйте и обработайте, как описано выше, чтобы получить асарональдегид.
Сирингальдегид легко метилируется или этилируется по известным методикам с высокими выходами, образуя очень желательный 3,4,5-триметоксибензальдегид или 3,5-ди-МеО-4-ЭтО-бензальдегид (Escaline, #72, 40-60 мг, 8-12 ч.).
3,4,5-триметоксибензальдегид из 5-гидроксиваниллина
В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой и рефлюкс-конденсатором, поместили: 50 г (0,298 моль) 5-гидроксиваниллина, 500 мл ацетона, 91,0 г (0,716 моль) диметилсульфата, 100 г (0,806 моль) тонко измельченного Na2CO3.H2O, 10 мл 10% KOH в метаноле. Разумеется, можно использовать эквимолярные количества безводного Na2CO3 или K2CO3.
Гетерогенную смесь перемешивали под энергичным рефлюксом в течение 24 часов, после чего конденсатор рефлюкса был заменен на нисходящий конденсатор. Растворитель отгоняли при температуре бани около 100° до прекращения дистилляции. К твердому остатку добавили 400 мл воды и гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем в течение часа при 0-5° (охлаждение льдом). Светло-коричневые кристаллы были отфильтрованы с помощью отсоса, промыты 3*150 мл ледяной воды и высушены на воздухе до постоянного веса. Выход 55,1 г (94%), м.п. 72,5-74°. После перегонки при 0,5 мм/130° был получен 90%-ный выход 3,4,5-триметоксибензальдегида, м.п. 73,5-75, чистота VPC 99,3%. (Эта перегонка, вероятно, не нужна, поскольку альдегид и так достаточно чист).
3,5-Диметокси-4-этоксибензальдегид из сирингальдегида
Хорошо перемешанную суспензию 21,9 г сирингальдегида в 45 мл H2O нагревали до рефлюкса в нагревательной мантии. Затем добавили раствор 15 г NaOH в 60 мл H2O. Нагревание и перемешивание продолжали до тех пор, пока образовавшиеся твердые вещества не растворились. В течение 10 мин добавляли 23 г диэтилсульфата, затем продолжали нагревание в течение 1 ч. К кипящему раствору поочередно добавляли четыре порции по 5 г диэтилсульфата и 6 мл 20% NaOH в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали Et2O, экстракты объединяли, сушили над безводным MgSO4, обесцвечивали на норите и отделяли от растворителя. Неочищенный 3,5-диметокси-4-этокси-бензальдегид весил 21,8 г и плавился при 51-52°C.
Как использовать йодистый этил вместо диэтилсульфата, смотрите в той же ссылке в Pihkal (нажмите на ссылку в начале темы).
