Введение
В данной теме описывается очень простой двухступенчатый способ получения прекурсора модафинила (Provigil, Alertec, Modavigil) - дифенилметанэтиоацетамида из бензгидрола (дифенилметанола) с выходом 90 % и чистотой 95 %. Партию 200 г помещают в сосуд объемом 2000 мл, используя воду в качестве реакционной среды и этилацетат для перекристаллизации продукта. Дифенилметилбромид получают in situ из бензгидрола и вступают в реакцию с тиомочевиной в режиме one-pot с образованием соответствующей изотиоурониевой соли. Сырая соль затем реагирует с хлорацетамидом (с образованием тиолатного катиона in situ), и после фильтрации и промывки дифенилметилтиоацетамид выделяется с отличным выходом и хорошей чистотой. После окисления тиоацетамида перекисью водорода и последующей перекристаллизации общий выход модафинила составляет 67% от бензгидрола.
Температура кипения: 559,1 ± 50,0 °C/760 мм рт. ст.
Температура плавления: 164 - 166 °C
Молекулярная масса: 273,35 г/моль
Плотность: 1,3±0,1 г/мл (20 °C)
Показатель преломления: 1.646
CAS Number: 68693-11-8
Оборудование и стеклянная посуда.
- Трехгорлые круглодонные колбы 0,5, 1 и 2 л (1 и 2 будет достаточно);
- Перегонный аппарат;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Лабораторный термометр (от 0 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
- Капельная воронка 0,5 л;
- Водяная баня;
- Нагреватель;
- Магнитная мешалка;
- Лабораторные весы (подходят 0,1 - 200 г);
- Рефлюкс-конденсатор;
- Водоструйный аспиратор;
- Колба Бюхнера и воронка (или фильтр Шотта);
- Мензурки 1 л x2; 200 мл x2; 100 мл x2;
- Вакуумный осушитель;
- Мерные цилиндры 100 и 1000 мл;
- Стеклянная палочка.
Реактивы.
- Дифенилметанол 130 г, 0,7 мол;
- Тиомочевина 65 г, 0,85 моль;
- Гидробромид HBr 48% экв. 130 г, 1,61 моль;
- Дистиллированная вода 3 л;
- Гидроксид натрия [водный раствор NaOH 46 %] 98 мл, 1,68 моль
- Хлорацетамид 80 г, 0,84 моль;
- Ледяная уксусная кислота, 610 мл;
- Перекись водорода (H2O2) 5,8 % раствор 500 г;
- Метабисульфит натрия (Na2S2O5) 18,3 г;
- Этилацетат ~2 л;
- Метанол ~2 л.
Получение изотиоурониевой соли (IV)
Дифенилметанол (130 г, 0,7 моль) и тиомочевину (65 г, 0,85 моль) помещают в трехгорлые круглодонные колбы объемом 0,5 л с термометром и рефлюкс-конденсатором, заполненные дистиллированной водой (325 мл). Смесь нагревают до 95 °C. (образуется эмульсия) и постепенно добавляют 48% HBr (130 г, 1,61 моль, 2,3 эквивалента) в течение 0,5 часа через капельную воронку. Кислоту добавляют до тех пор, пока реакционная смесь не станет полностью прозрачной. Смесь нагревают под рефлюксом (106-107 °C) в течение 0,5 часа и охлаждают до 80-85 °C. При этой температуре в смесь помещают несколько кристаллов продукта и перемешивают при этой температуре в течение 0,5 часа, а затем охлаждают до 25 °C. Бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой (200 мл), получая около 240 г влажной сырой изотиоурониевой соли.
Получение дифенилметилтиоацетамида
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л с термометром и рефлюкс-конденсатором поместили сырой неочищенный бромид дифенилметилизотиоурония (240 г) и воду (700 мл). Суспензию нагрели до 60 °C и добавили 46% водный раствор NaOH (98 мл, 1,68 моль, 2,4 экв.). Реакционную смесь нагрели до 85 °C и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Затем охладили до 60 °C и добавили хлорацетамид (80 г, 0,84 моль, 1,2 экв.) пятью порциями в час при 60-70 °C в течение одного часа через капельную воронку. Суспензию перемешивали при 70 °C в течение 4-5 часов. Смесь отфильтровывали в теплом виде, а осадок промывали горячей водой (250 мл). Из дифенилметанола получено 220 г сырого дифенилметилтиоацетамида, выход: 95%. 20 г продукта дважды перекристаллизовали из этилацетата, высушили в вакууме и получили 15 г чистого титульного соединения.
Получение модафинила
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1,0 л поместили сырой влажный дифенилметилтиоацетамид (220 г), полученный выше, и ледяную уксусную кислоту (610 мл). Смесь нагрели до 40 °C и перемешивали до полного растворения. 5,8%-ный раствор H2O2 (500 г, 1,2 экв.) добавляли по каплям через капельную воронку в течение 0,5 часа при 40-45 °C. Реакционную смесь перемешивали при 40-45 °C в течение 4 часов. Затем добавили метабисульфит натрия (18,3 г) в 610 мл воды, чтобы погасить непрореагировавшую H2O2, и суспензию перемешивали в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь охладили до 15 °C и отфильтровали. Кек промыли водой (610 мл) и высушили на воздухе для получения неочищенного влажного модафинила (205 г). Повторная сушка в этилацетате с обратным холодильником и последующая перекристаллизация из раствора метанол:вода (4:1) позволили получить чистый модафинил [125 г, ВЭЖХ-анализ: 99,9%, чистота ВЭЖХ: 99,9%, выход: 67% (из дифенилметанола)].
Last edited by a moderator:
