В настоящее время существует несколько фармакологических методов, которые используются для лечения наркомании. Эти существующие методы имеют низкую эффективность у многих людей. Это может быть связано с необратимыми изменениями в функциях мозга, вызванными употреблением наркотиков и лекарств, а также с индивидуальным фенотипом зависимости. Регулярное употребление наркотиков, ассоциируемое с зависимостью, влияет на структуру и функции клеток мозга и проводящих путей, которые лежат в основе аддиктивного поведения, например, поиска наркотиков и склонности к рецидивам. Поэтому выявление целевых механизмов, контролирующих функциональные изменения в мозге, является важным шагом в изучении этиологии зависимости и разработке новых методов лечения. Это потребует всестороннего понимания нейробиологических процессов, лежащих в основе зависимости, включая роль экспрессии генов и регуляции их экспрессии, изменений в структуре и в функции нейронов, вызванных употреблением наркотиков.
Считается, что эпигенетические изменения, индуцированные веществами, способствуют нарушению клеточных функций, влияя на процессы, связанные с ДНК. Это объясняет патогенез наркомании. Существует многообещающий терапевтический потенциал в воздействии на ключевые эпигенетические модификации для лечения наркомании.
Посттрансляционные модификации (ПТМ) гистонов изменяют пространственную структуру хроматина, контролируя процессы, связанные с ДНК. Субъединицы гистонов могут быть модифицированы путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования, рибозилирования АДФ, убиквитилирования, сумоилирования и т.д. ПТМ гистонов обратимы: они динамически осуществляются белками-писателями, которые распознаются белками-считывателями, опосредующими клеточный ответ, и удаляются белками-стирателями. Экспрессия и функции многочисленных белков-писателей, белков-стирателей и белков-считывателей изменены как у людей с зависимостью, так и в животных моделях зависимости. Восстановление нормальной функции этих белков с помощью фармакотерапии - новая ниша для разработки новых методов лечения наркомании.
В отсутствие употребления наркотиков средние колючие нейроны в ядре аккумбенса получают дофаминергические сигналы из вентральной тегментальной области и глутаматергические сигналы из нескольких областей коры и таламуса мозга. Эти средние колючие нейроны получают и интегрируют сигналы системы вознаграждения. А баланс ферментов, которые пишут и стирают в ядрах этих нейронов, обеспечивает нормальную обработку сигналов вознаграждения, необходимых для выживания. В ядре аккумбенса есть два типа средних колючих нейронов: D1- и D2-типа, названные по имени дофаминового рецептора, который они преимущественно экспрессируют. На изображении показаны только нейроны типа D1. Внизу: Хроническое употребление наркотиков нарушает баланс регуляторных белков, которые пишут и стирают, что приводит к эпигенетическим адаптациям в определенных локусах в ядре средних колючих нейронов.
Адаптации и наркотическая индукция факторов транскрипции (например, DFosB) вызывают транскрипционные изменения во многих генах, включая гены, кодирующие рецепторы нейротрансмиттеров, цитоскелетные белки и ионные каналы. В результате этих транскрипционных адаптаций изменяется морфология средних колючих нейронов (например, наблюдается увеличение плотности дендритных корешков), а также физиологическая функция процессов вознаграждения. Это и лежит в основе поведенческих дезадаптаций, определяющих зависимость.
Схема вознаграждения в мозге схожа у разных видов и активируется наркотиками, вызывающими злоупотребление. Основные области мозга, участвующие в мезолимбическом пути вознаграждения, показаны в мозге человека (А) и грызунов (В): дофаминергические нейроны (зеленые) в вентральной тегментальной области (ВТА) проецируются на ядро аккумбенса (ЯАК), префронтальную кору (ПФК), миндалину (АМЯ) и гиппокамп (ГПК). NAC также получает глутаматергическую (красную) иннервацию от PFC, AMY и HPC. Хотя механизмы действия каждого наркотика специфичны, большинство наркотиков, вызывающих злоупотребление, усиливают дофаминергическую сигнализацию из ВТА в другие области схемы вознаграждения. Исследования, изучающие вклад генетических факторов в формирование фенотипа наркоманов, были направлены на выявление маркеров у уязвимых людей, которые, предположительно, приводят к изменению чувствительности и функции мезолимбической дофаминовой системы. С другой стороны, исследования, изучающие эпигенетические механизмы наркомании, сфокусированы на NAC в животных моделях зависимости, поскольку это основная область интеграции для стимулов вознаграждения.
Зависимость - это сложный фенотип, который регулируется как генетическими, так и средовыми факторами. Информация из окружающей среды распознается мозгом или организмом и, в свою очередь, вызывает ответную реакцию, которая часто включает изменения в экспрессии генов, как показано синими стрелками. Эти взаимодействия между генами и окружающей средой передаются через эпигенетические механизмы, включая модификации хроматина, метилирование ДНК и экспрессию некодирующих РНК. Уязвимость к злоупотреблению психоактивными веществами имеет как генетические, так и средовые факторы риска, которые действуют согласованно для возникновения фенотипа, но для появления поведенческого фенотипа необходимо воздействие наркотиков, вызывающих злоупотребление (указано красной стрелкой). Детали взаимодействия генов и окружающей среды на протяжении всего жизненного цикла зависимости очень итеративны и остаются не до конца понятными. AMY - миндалина; HPC - гиппокамп; PFC - префронтальная кора; SNPs - однонуклеотидные полиморфизмы; VTA - вентральная тегментальная область.
Исследования на селективно выведенных штаммах крыс с высокой и низкой восприимчивостью к морфиновой зависимости подтвердили роль генетического компонента в развитии наркомании. Последующие исследования и использование селективного разведения в моделях животных выявили генетический компонент в предпочтении метамфетамина и этанола.
Синаптическая пластичность, связанная с наркотической зависимостью
Синаптическая пластичность - это возможность изменения силы синапса (величины изменения трансмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов. Начальная доза наркотического вещества потенцирует возбуждающие афферентные волокна к дофаминовым нейронам вентральной тегментальной области. Потенцирование возбуждающих глутаматергических афферентов от медиальной префронтальной коры и вентрального гиппокампа к средним колючим нейронам ядра аккумбенса, экспрессирующим D1-рецептор, связано с поиском наркотиков. Для того чтобы вызвать такую пластичность, обычно требуется дофамин. Механизмы экспрессии различны, а метаботропные глутаматные рецепторы могут ограничивать потенцирование. Характерной особенностью возбуждающей синаптической передачи является встраивание глутаматных AMPA-рецепторов и, в некоторых случаях, встраивание кальций-проницаемых AMPA-рецепторов без GluA2 в постсинаптическую плазматическую мембрану. Вызванная лекарствами пластичность ГАМК-передачи выражается в пресинаптическом механизме, который изменяет высвобождение ГАМК. Нейроны ядра аккумбенс также экспрессируют кальций-проницаемые AMPA-рецепторы после воздействия наркотика, особенно при употреблении кокаина.
Воздействие кокаина и опиатов регулирует общее количество функциональных глутаматергических синапсов на средних колючих нейронах ядра accumbens, поскольку молчащие синапсы экспрессируют NMDA-рецептор и не экспрессируют AMPA-рецептор.
AMPA-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, AMPAR), повторно локализованные после первого воздействия наркотических средств, замещаются GluA2-содержащими рецепторами, которые синтезируются de novo. В ядре аккумбенса активация рецепторов D1R и N-метил-D-аспартата (NMDAR) запускает MAP-киназно-ERK-путь, который влияет на транскрипцию. Пути, лежащие в основе привычки и зависимости, а также несколько областей, иннервирующих ядро аккумбенса через глутаматергические нейроны - префронтальная кора, вентральный гиппокамп, базолатеральная миндалина и таламус, - получают дофамин от дофаминовых нейронов вентральной тегментальной области и, по-видимому, являются основными местами ремоделирования дофаминового пути. Наибольшее внимание уделяется медиальной префронтальной коре, а также нисходящим глутаматергическим путям от медиальной префронтальной коры к ядру аккумбенса и нескольким другим подкорковым областям, связанным с дезадаптивным поведением и индивидуальной уязвимостью.
Например, ацетилирование гистонов связано с активацией транскрипции, которая, в свою очередь, связана с увеличением расстояния между нуклеосомами, контролируемым ацетилтрансферазами гистонов (HATs) и деацетилазами гистонов (HDACs). Многократное хроническое воздействие кокаина или других психостимуляторов повышает общий уровень ацетилирования гистонов в ядре аккумбенса (NAc), ключевой области мозга, обеспечивающей "вознаграждение". Кратковременное повышение уровня ацетилирования гистонов определяет поведенческий ответ на акт употребления кокаина за счет изменения экспрессии промоторов BDNF b Cdk5. Это вызывает десенсибилизацию экспрессии c-Fos.
Синаптическое потенцирование наблюдалось в афферентных волокнах проекционных средних колючих нейронов D1 и D2 и было опосредовано механизмом постсинаптической экспрессии. Механизмы индукции этих синаптических изменений изучены недостаточно. При хроническом воздействии наркотиков в процесс могут вовлекаться все новые и новые узлы и пути. В действительности анатомические знания и эксперименты подтверждают эту концепцию.
Стимуляция более дорсальной прелимбической области способствует употреблению наркотиков, а стимуляция более вентральной инфралимбической области подавляет рецидив после гибели нейронов. Обе области могут возглавлять и сдерживать поиск наркотиков в зависимости от текущей ситуации и исходных данных пациента. Усовершенствованная модель учитывает пути проекций отдельных нейронов медиальной префронтальной коры/ядра аккумбенса, которые соединяются в прелимбической и инфралимбической областях, чтобы достичь ядра аккумбенса и его оболочки. При регулярном приеме препаратов активность инфралимбической области преобладает над активностью прелимбической области, а инактивация инфралимбической области восстанавливает целенаправленное поведение. Эта модель предполагает, что при переключении с прелимбической на инфралимбическую область достигаются обычные показатели. В процесс вовлечены и другие области префронтальной коры, например орбитофронтальная кора, дисфункция которой может способствовать злоупотреблению наркотиками. Если медиальная префронтальная кора и орбитофронтальная кора играют роль в обновлении аффективного значения стимулов и результата действия при целенаправленном поведении, то их дисфункция может быть частью патологических состояний с зависимостью в качестве ключевого симптома.
Развитие наркомании начинается с первого приема наркотика и постепенно закрепляется при повторном, но контролируемом употреблении. По мере увеличения количества принимаемых наркотиков употребление становится жизненно необходимым, что приводит к потере контроля. Это развитие может зависеть от формирования привычки, которая постепенно становится все более выраженной и в конечном итоге квалифицируется как зависимость.
Считается, что эпигенетические изменения, индуцированные веществами, способствуют нарушению клеточных функций, влияя на процессы, связанные с ДНК. Это объясняет патогенез наркомании. Существует многообещающий терапевтический потенциал в воздействии на ключевые эпигенетические модификации для лечения наркомании.
Посттрансляционные модификации (ПТМ) гистонов изменяют пространственную структуру хроматина, контролируя процессы, связанные с ДНК. Субъединицы гистонов могут быть модифицированы путем ацетилирования, метилирования, фосфорилирования, рибозилирования АДФ, убиквитилирования, сумоилирования и т.д. ПТМ гистонов обратимы: они динамически осуществляются белками-писателями, которые распознаются белками-считывателями, опосредующими клеточный ответ, и удаляются белками-стирателями. Экспрессия и функции многочисленных белков-писателей, белков-стирателей и белков-считывателей изменены как у людей с зависимостью, так и в животных моделях зависимости. Восстановление нормальной функции этих белков с помощью фармакотерапии - новая ниша для разработки новых методов лечения наркомании.
В отсутствие употребления наркотиков средние колючие нейроны в ядре аккумбенса получают дофаминергические сигналы из вентральной тегментальной области и глутаматергические сигналы из нескольких областей коры и таламуса мозга. Эти средние колючие нейроны получают и интегрируют сигналы системы вознаграждения. А баланс ферментов, которые пишут и стирают в ядрах этих нейронов, обеспечивает нормальную обработку сигналов вознаграждения, необходимых для выживания. В ядре аккумбенса есть два типа средних колючих нейронов: D1- и D2-типа, названные по имени дофаминового рецептора, который они преимущественно экспрессируют. На изображении показаны только нейроны типа D1. Внизу: Хроническое употребление наркотиков нарушает баланс регуляторных белков, которые пишут и стирают, что приводит к эпигенетическим адаптациям в определенных локусах в ядре средних колючих нейронов.
Адаптации и наркотическая индукция факторов транскрипции (например, DFosB) вызывают транскрипционные изменения во многих генах, включая гены, кодирующие рецепторы нейротрансмиттеров, цитоскелетные белки и ионные каналы. В результате этих транскрипционных адаптаций изменяется морфология средних колючих нейронов (например, наблюдается увеличение плотности дендритных корешков), а также физиологическая функция процессов вознаграждения. Это и лежит в основе поведенческих дезадаптаций, определяющих зависимость.
Схема вознаграждения в мозге схожа у разных видов и активируется наркотиками, вызывающими злоупотребление. Основные области мозга, участвующие в мезолимбическом пути вознаграждения, показаны в мозге человека (А) и грызунов (В): дофаминергические нейроны (зеленые) в вентральной тегментальной области (ВТА) проецируются на ядро аккумбенса (ЯАК), префронтальную кору (ПФК), миндалину (АМЯ) и гиппокамп (ГПК). NAC также получает глутаматергическую (красную) иннервацию от PFC, AMY и HPC. Хотя механизмы действия каждого наркотика специфичны, большинство наркотиков, вызывающих злоупотребление, усиливают дофаминергическую сигнализацию из ВТА в другие области схемы вознаграждения. Исследования, изучающие вклад генетических факторов в формирование фенотипа наркоманов, были направлены на выявление маркеров у уязвимых людей, которые, предположительно, приводят к изменению чувствительности и функции мезолимбической дофаминовой системы. С другой стороны, исследования, изучающие эпигенетические механизмы наркомании, сфокусированы на NAC в животных моделях зависимости, поскольку это основная область интеграции для стимулов вознаграждения.
Зависимость - это сложный фенотип, который регулируется как генетическими, так и средовыми факторами. Информация из окружающей среды распознается мозгом или организмом и, в свою очередь, вызывает ответную реакцию, которая часто включает изменения в экспрессии генов, как показано синими стрелками. Эти взаимодействия между генами и окружающей средой передаются через эпигенетические механизмы, включая модификации хроматина, метилирование ДНК и экспрессию некодирующих РНК. Уязвимость к злоупотреблению психоактивными веществами имеет как генетические, так и средовые факторы риска, которые действуют согласованно для возникновения фенотипа, но для появления поведенческого фенотипа необходимо воздействие наркотиков, вызывающих злоупотребление (указано красной стрелкой). Детали взаимодействия генов и окружающей среды на протяжении всего жизненного цикла зависимости очень итеративны и остаются не до конца понятными. AMY - миндалина; HPC - гиппокамп; PFC - префронтальная кора; SNPs - однонуклеотидные полиморфизмы; VTA - вентральная тегментальная область.
Исследования на селективно выведенных штаммах крыс с высокой и низкой восприимчивостью к морфиновой зависимости подтвердили роль генетического компонента в развитии наркомании. Последующие исследования и использование селективного разведения в моделях животных выявили генетический компонент в предпочтении метамфетамина и этанола.
Синаптическая пластичность, связанная с наркотической зависимостью
Синаптическая пластичность - это возможность изменения силы синапса (величины изменения трансмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов. Начальная доза наркотического вещества потенцирует возбуждающие афферентные волокна к дофаминовым нейронам вентральной тегментальной области. Потенцирование возбуждающих глутаматергических афферентов от медиальной префронтальной коры и вентрального гиппокампа к средним колючим нейронам ядра аккумбенса, экспрессирующим D1-рецептор, связано с поиском наркотиков. Для того чтобы вызвать такую пластичность, обычно требуется дофамин. Механизмы экспрессии различны, а метаботропные глутаматные рецепторы могут ограничивать потенцирование. Характерной особенностью возбуждающей синаптической передачи является встраивание глутаматных AMPA-рецепторов и, в некоторых случаях, встраивание кальций-проницаемых AMPA-рецепторов без GluA2 в постсинаптическую плазматическую мембрану. Вызванная лекарствами пластичность ГАМК-передачи выражается в пресинаптическом механизме, который изменяет высвобождение ГАМК. Нейроны ядра аккумбенс также экспрессируют кальций-проницаемые AMPA-рецепторы после воздействия наркотика, особенно при употреблении кокаина.
Воздействие кокаина и опиатов регулирует общее количество функциональных глутаматергических синапсов на средних колючих нейронах ядра accumbens, поскольку молчащие синапсы экспрессируют NMDA-рецептор и не экспрессируют AMPA-рецептор.
AMPA-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, AMPAR), повторно локализованные после первого воздействия наркотических средств, замещаются GluA2-содержащими рецепторами, которые синтезируются de novo. В ядре аккумбенса активация рецепторов D1R и N-метил-D-аспартата (NMDAR) запускает MAP-киназно-ERK-путь, который влияет на транскрипцию. Пути, лежащие в основе привычки и зависимости, а также несколько областей, иннервирующих ядро аккумбенса через глутаматергические нейроны - префронтальная кора, вентральный гиппокамп, базолатеральная миндалина и таламус, - получают дофамин от дофаминовых нейронов вентральной тегментальной области и, по-видимому, являются основными местами ремоделирования дофаминового пути. Наибольшее внимание уделяется медиальной префронтальной коре, а также нисходящим глутаматергическим путям от медиальной префронтальной коры к ядру аккумбенса и нескольким другим подкорковым областям, связанным с дезадаптивным поведением и индивидуальной уязвимостью.
Например, ацетилирование гистонов связано с активацией транскрипции, которая, в свою очередь, связана с увеличением расстояния между нуклеосомами, контролируемым ацетилтрансферазами гистонов (HATs) и деацетилазами гистонов (HDACs). Многократное хроническое воздействие кокаина или других психостимуляторов повышает общий уровень ацетилирования гистонов в ядре аккумбенса (NAc), ключевой области мозга, обеспечивающей "вознаграждение". Кратковременное повышение уровня ацетилирования гистонов определяет поведенческий ответ на акт употребления кокаина за счет изменения экспрессии промоторов BDNF b Cdk5. Это вызывает десенсибилизацию экспрессии c-Fos.
Синаптическое потенцирование наблюдалось в афферентных волокнах проекционных средних колючих нейронов D1 и D2 и было опосредовано механизмом постсинаптической экспрессии. Механизмы индукции этих синаптических изменений изучены недостаточно. При хроническом воздействии наркотиков в процесс могут вовлекаться все новые и новые узлы и пути. В действительности анатомические знания и эксперименты подтверждают эту концепцию.
Стимуляция более дорсальной прелимбической области способствует употреблению наркотиков, а стимуляция более вентральной инфралимбической области подавляет рецидив после гибели нейронов. Обе области могут возглавлять и сдерживать поиск наркотиков в зависимости от текущей ситуации и исходных данных пациента. Усовершенствованная модель учитывает пути проекций отдельных нейронов медиальной префронтальной коры/ядра аккумбенса, которые соединяются в прелимбической и инфралимбической областях, чтобы достичь ядра аккумбенса и его оболочки. При регулярном приеме препаратов активность инфралимбической области преобладает над активностью прелимбической области, а инактивация инфралимбической области восстанавливает целенаправленное поведение. Эта модель предполагает, что при переключении с прелимбической на инфралимбическую область достигаются обычные показатели. В процесс вовлечены и другие области префронтальной коры, например орбитофронтальная кора, дисфункция которой может способствовать злоупотреблению наркотиками. Если медиальная префронтальная кора и орбитофронтальная кора играют роль в обновлении аффективного значения стимулов и результата действия при целенаправленном поведении, то их дисфункция может быть частью патологических состояний с зависимостью в качестве ключевого симптома.
Развитие наркомании начинается с первого приема наркотика и постепенно закрепляется при повторном, но контролируемом употреблении. По мере увеличения количества принимаемых наркотиков употребление становится жизненно необходимым, что приводит к потере контроля. Это развитие может зависеть от формирования привычки, которая постепенно становится все более выраженной и в конечном итоге квалифицируется как зависимость.
Last edited by a moderator: