Введение
Дозозависимость ТГК стала общепринятой как в узких научных кругах психофармакологов, так и в широком потребительском сообществе. Такая вариативность эффектов объясняется невообразимой многогранностью функций каннабиноидной системы мозга. Многие до сих пор считают, что эндоканнабиноиды действуют как ретроградные нейротрансмиттеры, высвобождаясь из постсинапса и воздействуя на пресинапс. Это настолько оскорбительно для природы каннабиноидов, что дальше некуда. На самом деле каннабиноиды действуют во всех направлениях, даже на самих себя - аутокринно.
ТГК - полирецепторный лиганд: частичный агонист CB1 и CB2, положительный аллостерический модулятор глициновых рецепторов, антагонист5-HT3,GPR18 и агонист нескольких ванилоидных рецепторов (дальнейшие эффекты ТГК будут объясняться через активацию CB1, хотя эффекты других рецепторов нельзя отрицать или игнорировать). Обращу ваше внимание на то, что действие продуктов конопли разительно отличается от синтетических каннабиноидов, поскольку второй основной фитоканнабиноид, каннабидиол, противодействует активации многих клеточных мишеней, смягчая тем самым конечный результат. Однако "защитный" эффект каннабидиола не безграничен, и передозировка, хотя и затруднена, все же возможна, по крайней мере на ментальном уровне.
Зависимость от дозы
Тревожность. ТГК оказывает четкое двухфазное воздействие на тревожность. В низких дозах он оказывает анксиолитическое действие за счет ингибирования глутаматергических терминалей коры головного мозга, в высоких дозах - анксиогенное действие за счет ингибирования ГАМК-ергических терминалей, выраженных в основном в среднем мозге.
Кратковременная и рабочая память. Гиппокамп просто усыпан CB1 и соответствующими ферментными системами деградации эндоканнабиноидов, поэтому вполне логично, что эта суперпластическая область обладает противосудорожным действием. Такая нейрохимическая основа объясняет, почему суперпластичность исчезает где-то после очередного лакомства. Фактическая долгосрочная нейроадаптация к ТГК приводит к ухудшению рабочей памяти, внимания, вербального обучения и гибкости ума. Несмотря на эти ужасы, влияние ТГК на память также двухфазно, хотя для стимуляции нейрогенеза и памяти требуются очень низкие дозы ТГК, практически микродозы. Это объясняется тем, что ТГК может ингибировать АХЭ до значительной активации CB1. Учитывая характер употребления каннабиса, дозы, необходимые для поддержания памяти, быстро и значительно преодолеваются абсолютно всеми. Но более высокие дозы нарушают холинергическую передачу в коре головного мозга и лимбической области и даже вызывают когнитивную картину, сходную с таковой при использовании антагонистов холинорецепторов.
Порог самостимуляции и двигательная активность. Потенциал привыкания к ТГК - чрезвычайно актуальная тема, данные по которой слишком противоречивы .
Дозозависимость ТГК стала общепринятой как в узких научных кругах психофармакологов, так и в широком потребительском сообществе. Такая вариативность эффектов объясняется невообразимой многогранностью функций каннабиноидной системы мозга. Многие до сих пор считают, что эндоканнабиноиды действуют как ретроградные нейротрансмиттеры, высвобождаясь из постсинапса и воздействуя на пресинапс. Это настолько оскорбительно для природы каннабиноидов, что дальше некуда. На самом деле каннабиноиды действуют во всех направлениях, даже на самих себя - аутокринно.
ТГК - полирецепторный лиганд: частичный агонист CB1 и CB2, положительный аллостерический модулятор глициновых рецепторов, антагонист5-HT3,GPR18 и агонист нескольких ванилоидных рецепторов (дальнейшие эффекты ТГК будут объясняться через активацию CB1, хотя эффекты других рецепторов нельзя отрицать или игнорировать). Обращу ваше внимание на то, что действие продуктов конопли разительно отличается от синтетических каннабиноидов, поскольку второй основной фитоканнабиноид, каннабидиол, противодействует активации многих клеточных мишеней, смягчая тем самым конечный результат. Однако "защитный" эффект каннабидиола не безграничен, и передозировка, хотя и затруднена, все же возможна, по крайней мере на ментальном уровне.
Зависимость от дозы
Тревожность. ТГК оказывает четкое двухфазное воздействие на тревожность. В низких дозах он оказывает анксиолитическое действие за счет ингибирования глутаматергических терминалей коры головного мозга, в высоких дозах - анксиогенное действие за счет ингибирования ГАМК-ергических терминалей, выраженных в основном в среднем мозге.
Кратковременная и рабочая память. Гиппокамп просто усыпан CB1 и соответствующими ферментными системами деградации эндоканнабиноидов, поэтому вполне логично, что эта суперпластическая область обладает противосудорожным действием. Такая нейрохимическая основа объясняет, почему суперпластичность исчезает где-то после очередного лакомства. Фактическая долгосрочная нейроадаптация к ТГК приводит к ухудшению рабочей памяти, внимания, вербального обучения и гибкости ума. Несмотря на эти ужасы, влияние ТГК на память также двухфазно, хотя для стимуляции нейрогенеза и памяти требуются очень низкие дозы ТГК, практически микродозы. Это объясняется тем, что ТГК может ингибировать АХЭ до значительной активации CB1. Учитывая характер употребления каннабиса, дозы, необходимые для поддержания памяти, быстро и значительно преодолеваются абсолютно всеми. Но более высокие дозы нарушают холинергическую передачу в коре головного мозга и лимбической области и даже вызывают когнитивную картину, сходную с таковой при использовании антагонистов холинорецепторов.
Порог самостимуляции и двигательная активность. Потенциал привыкания к ТГК - чрезвычайно актуальная тема, данные по которой слишком противоречивы .
На животных моделях мы видим, что даже малые дозы ТГК вызывают привыкание в тестах CPP (условное предпочтение места) и самовнушения. Что помогает ТГК оставаться в зоне низкоаддиктивных соединений? Это отсутствие выраженного негативного подкрепления при абстиненции, потому что ТГК очень липофилен и его "молекулярный хвост" скрывает весь негатив абстиненции. В целом, низкие дозы ТГК могут повышать порог самостимуляции и приводить к усилению двигательной активности, в то время как высокие дозы - наоборот. Переводя на человеческий язык: низкие дозы могут понизить гедонический порог, то есть сделать вас более "мотивированным" (сразу оговорюсь, что речь идет о так называемой внутренней мотивации) делать что-либо в сочетании с облегчением выполнения двигательных программ.
Общий комментарий по поводу двухфазного эффекта ТГК.
Общий комментарий по поводу двухфазного эффекта ТГК.
- Рецептор CB1 имеет разную чувствительность в разных популяциях нейронов, то есть рецептор один и тот же, но реактивность нейронов разная.
- Разные популяции нейронов вырабатывают разные сигнальные пути от рецептора CB1, поэтому эффект ТГК в разных дозах неоднороден в отношении клеточного ответа в разных популяциях нейронов (ГАМК и глутамат).
- В гиппокампе и коре головного мозга тормозные терминали экспрессируют в 20 раз больше рецепторов CB1 по сравнению с активирующими.
- Рецепторы CB1 на глутаматергических нейронах выполняют функцию физического торможения "по требованию", в то время как на ГАМК-ергических - тоническую. Это ведущая особенность CB1 при интерпретации профиля малых доз ТГК - именно глутаматергические синапсы подвергаются более значительному воздействию ТГК, а затем только ГАМК-ергические синапсы, несмотря на разницу в плотности рецепторов.
Долгосрочное влияние ТГК на мотивацию
Мотивационный эффект каннабиса довольно сложно выделить, потому что довольно сложно найти испытуемых, которые употребляли бы только каннабис и ничего больше, даже пиво по пятницам. И это очень важно, потому что алкоголь сам по себе достаточно сильно влияет на мотивационную сферу (см. график мотивационного индекса в самоотчете испытуемых).
Мотивационный эффект каннабиса довольно сложно выделить, потому что довольно сложно найти испытуемых, которые употребляли бы только каннабис и ничего больше, даже пиво по пятницам. И это очень важно, потому что алкоголь сам по себе достаточно сильно влияет на мотивационную сферу (см. график мотивационного индекса в самоотчете испытуемых).
Лабораторные измерения мотивации
Саму мотивацию, как мы уже выяснили, сложно определить в исследованиях. Соответственно, ТГК влияет на различные аспекты мотивации. Современные исследования подтверждают, что так называемый "амотивационный синдром" может возникнуть у хронического потребителя, но у небольшой части. Я считаю, что эта небольшая часть страдает от психогенной формы депрессии, потому что они составляют когорту людей, у которых и без каннабиса уже есть проблемы в жизни.
Саму мотивацию, как мы уже выяснили, сложно определить в исследованиях. Соответственно, ТГК влияет на различные аспекты мотивации. Современные исследования подтверждают, что так называемый "амотивационный синдром" может возникнуть у хронического потребителя, но у небольшой части. Я считаю, что эта небольшая часть страдает от психогенной формы депрессии, потому что они составляют когорту людей, у которых и без каннабиса уже есть проблемы в жизни.
Игровой тест Айовы показал, что хронические потребители проявляют повышенную чувствительность к немедленному вознаграждению, что может ослабить тормозной мотивационный контроль и повысить вероятность рискованного и подкрепляющего поведения в будущем.
Для изучения мотивации была создана экспериментальная мера мотивации с двумя вариантами ответов (двухвариантный тест Черека и др.). Участники могли заработать "работая" и заработать меньше "не работая". Графики показывают, что хронические потребители быстрее переходили в режим "неработающий" в первый и второй дни теста, а также зарабатывали больше в режиме "неработающий" по сравнению с контрольной группой.
Самое интересное в исследовании мотивации у хронических больных - это батарея когнитивных тестов с одним нюансом - наркоманов стимулировали, объясняя им, как этот эксперимент важен для легальности и что их оценка может привести к тому, что полиция никогда не сможет схватить их за задницу
Результат был потрясающим: после мотивационной речи они набрали больше баллов, чем в контроле.
Выводы: хроническое употребление ТГК (каннабиса) не приводит к амотивационному синдрому в долгосрочной перспективе. Данные исследований мотивации у хронических потребителей неоднозначны. Наблюдения за пользователями со сниженной мотивацией носят характер сопутствующего фактора, когда реальной причиной амотивации являются социально-экономические условия и уровень образования.
Самое интересное в исследовании мотивации у хронических больных - это батарея когнитивных тестов с одним нюансом - наркоманов стимулировали, объясняя им, как этот эксперимент важен для легальности и что их оценка может привести к тому, что полиция никогда не сможет схватить их за задницу
Результат был потрясающим: после мотивационной речи они набрали больше баллов, чем в контроле.Выводы: хроническое употребление ТГК (каннабиса) не приводит к амотивационному синдрому в долгосрочной перспективе. Данные исследований мотивации у хронических потребителей неоднозначны. Наблюдения за пользователями со сниженной мотивацией носят характер сопутствующего фактора, когда реальной причиной амотивации являются социально-экономические условия и уровень образования.