Никотин структурно и функционально схож с одним из основных медиаторов нервной системы - ацетилхолином, и поэтому является его агонистом: он может воздействовать на один из типов его рецепторов - никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) - и вызывать ответную реакцию. Важно отметить, что nAChR являются инотропными, то есть, когда агонист связывается с рецептором, он пропускает через него поток ионов. Ацетилхолиновый рецептор N-типа пропускает в основном ионы Na+ и, в меньшей степени, двухвалентные катионы. Но он совсем не пропускает анионы. Все эти ионные потоки создаются с единственной целью - запустить каскад реакций, которые, в свою очередь, обеспечивают соответствующий биологический ответ в любой структуре, восприимчивой к такого рода сигналам. Отсюда и все эффекты никотина: он действует не на какую-то конкретную систему или анатомическую область нервной системы, а на один из самых распространенных рецепторов в организме. Он имеет доступ к самым разным структурам организма, и самое главное - к центральной нервной системе. Важную роль здесь играет тот факт, что никотин достаточно легко проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поскольку атом азота в нем третичный, в отличие от ацетилхолина, в котором он четвертичный, и он не способен проникать через биологические барьеры.
Поскольку никотин оказывает прямое воздействие на центральную нервную систему, люди стали искать причину, и они ее нашли. И даже не одну. Свою роль сыграли и вездесущие генетики: подойдя к ситуации со своей стороны, они нашли далеко не один ген, связанный с развитием никотиновой зависимости. Молекулярные биологи не отставали - находили объекты своего внимания как в центральной нервной системе, так и за ее пределами.
Одна из самых популярных причин - сходство никотина с ацетилхолином. Большинство nAChR в центральной нервной системе расположены пресинаптически и модулируют высвобождение ацетилхолина, дофамина, серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и норадреналина. nAChR также могут быть расположены постсинаптически, например, на дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области (VTA). Два наиболее часто экспрессируемых nAChR в мозге - это α4β2 или α7 nAChR. Стимуляция α4β2 nAChRs, расположенных на дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области, переводит выработку нейротрансмиттеров из тонического в фазический режим. Это событие приводит, например, к увеличению высвобождения дофамина как в соседних ядрах, так и в вентральной тегментальной области, которая является началом мезокортикального и мезолимбического дофаминовых путей. Вентральная тегментальная область широко задействована в системах вознаграждения, а точнее, представляет собой скопление множества нервных путей.
Гиппокамп.
Гиппокамп является частью лимбической системы. Он участвует в формировании эмоций, удержании внимания, хранении кратковременной памяти и переводе ее в долговременную. Также он формирует пространственную память, благодаря которой мы лучше ориентируемся на местности и находим кратчайший путь к месту назначения. В то же время она выполняет и противоположные функции: забывает, отфильтровывает нужную информацию от ненужной. Стоит отметить, что одним из ранних диагностических признаков болезни Альцгеймера является потеря объема ткани гиппокампа. Эта прекрасная структура экспрессирует большое количество nAchR (с их активацией связаны синаптическая пластичность и долговременная активность гиппокампа): влияние никотина на эти рецепторы имитирует действие нормального медиатора. Гиппокамп получает холинергические афферентные проекции от зубчатой извилины, базальных ядер, уздечки (хабенулы) и тегментальной области. Кроме того, показано, что в гиппокампе экспрессируются глюкокортикоидные рецепторы, а также целый пучок метаботропных глутаматных рецепторов, разделенных в зависимости от их действия на AMPA и NMDA, а также по влиянию на эксайтотоксичность на 3 группы: первая группа - mGlu1, mGlu5; вторая группа - mGlu2, mGlu3; третья группа - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Стимуляция этих рецепторов оказывает возбуждающее действие на нейроны, к тому же с повышенным содержанием Ca2+. Плотность ионотропных глутаматных AMPA и NMDA-рецепторов там еще выше. Интересно, что метаботропные рецепторы регулируют работу ионотропных, активируют внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к модификации других белков, например, ионных каналов. В итоге это может изменить возбудимость синапса, например, подавляя нейротрансмиссию, либо модулируя или даже индуцируя постсинаптические реакции: первая группа повышает активность NMDA-рецепторов и риск развития эксайтотоксичности, группы 2 и 3 подавляют эти процессы. Экситотоксичность - это патологический процесс, который приводит к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA и AMPA-рецепторы. При этом избыточное поступление кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипазы, эндонуклеазы, протеазы), которые разрушают цитозольные структуры. Избыточное поступление кальция также приводит к запуску клеточного апоптоза, что, несомненно, играет роль в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний.
Кроме того, гиппокамп экспрессирует орексиновые рецепторы первого типа (OX1) (к орексинам, выделяемым гипоталамусом и играющим одну из ключевых ролей в регуляции сна/бодрствования, а также общего метаболизма), а также рецепторы для лептина, поэтому они будут описаны в контексте гипоталамуса. Существуют работы, доказывающие, что острый и хронический прием никотина улучшает рабочую память, а блокада рецепторов, наоборот, вызывает ослабление усвоения и запоминания информации у подопытных. В дополнение к этим наблюдениям, некоторые когнитивные симптомы болезни Альцгеймера улучшаются при клиническом применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Однако повышенный уровень никотина не оказывает избирательного воздействия на НАХР, и существуют доказательства участия обоих (никотиновых и мускариновых) рецепторов в процессах обучения и памяти.
С помощью гибридизации мРНК было установлено, что α7- и β2-субъединицы экспрессируются в большем количестве, чем остальные, хотя в целом присутствуют все типы субъединиц. При этом их экспрессия выше в интернейронах, однако большинство пирамидных оказываются с высокой экспрессией этих субъединиц. Это важно, поскольку именно состав nAChRs диктует их фармакологические свойства и определяет ход изменений мембранного потенциала, в том числе относительную величину изменений внутриклеточного Са2+. Поступление кальция извне стимулирует его высвобождение из внутриклеточных резервов. В этом и заключается роль никотина как регулятора, а при необходимости и усилителя высвобождения нейромедиатора. Хотя nAChRs являются ионными каналами как для Na+, так и для K+, именно повышение концентрации внутриклеточного кальция влияет на высвобождение трансмиттеров: происходит увеличение глутамата, снижение ГАМК и повышение уровня адреналина.
Интересно, что сочетание никотин-индуцированного пресинаптического высвобождения глутамата и постсинаптической деполяризации (только за счет никотина) дает стабильное и высокое увеличение концентрации внутриклеточного кальция, что и обеспечивает пресловутую синаптическую пластичность.
На постсинаптическом нейроне экспрессируются, в частности, ионотропные глутаматные AMPA- и NMDA-рецепторы. Две формы NMDA-зависимого долговременного потенцирования (LTP) в гиппокампальных синапсах области С1 можно классифицировать по их чувствительности к ингибиторам протеинкиназы А (PKA). Уровень PKA играет ключевую роль в формировании долговременной памяти, за которую отвечает гиппокамп. Молекулярные механизмы действия никотина на формирование памяти еще не до конца выяснены, но есть некоторые выводы: кратковременная память оценивается в промежутке времени до 2 часов после тренировки, долговременная память превышает 4. Так вот, при воздействии никотина уровень PKA измеряли в разные временные интервалы, и оказалось, что он почти не менялся от начального уровня до 2-3 часов. Но уже через 4 часа он довольно резко возрастал. Увеличение также было зафиксировано через 8 и 24 часа.
Зависимость уровня протеинкиназы А от времени, прошедшего с момента введения никотина (слева - задний гиппокамп, справа - передний гиппокамп). В эксперименте вводили физиологический раствор и никотин: ST, NT - введение физраствора и никотина с последующим обучением, SH, NH - введение никотина и физраствора с последующим поддержанием в нормальных условиях.
Итак, было высказано предположение, что никотин стимулирует долговременную память, хотя не очень понятно, каким именно образом: то ли он направлен на кратковременную память, которая впоследствии укрепляет долговременную, то ли напрямую влияет на последнюю. Одно можно сказать точно - никотин потенцирует накопление, хранение и воспроизведение информации из долговременной памяти. Это подтверждается и измерением уровня внеклеточно регулируемых сигнальных киназ (ERK½), которые, в свою очередь, играют одну из главных ролей в формировании памяти, а их ингибирование не позволяет никотину модулировать гиппокамп, что еще раз подтверждает их роль в формировании памяти. Пока все объяснения сводятся к тому, что α4β2-рецепторы в большом количестве экспрессируются в гиппокампе, пропуская внутрь кальций, который не только вызывает деполяризацию, но и в некоторых случаях служит внутриклеточным мессенджером, активируя сигнальные пути с участием PKA и ERK½, что приводит к упомянутым выше эффектам.
Таким образом, передача возбуждающего сигнала сопровождается увеличением внутриклеточного кальция, что усиливает все функции гиппокампа. Также роль никотина в модуляции когнитивных процессов определяется индукцией гамма-частотных осцилляций в коре головного мозга (30-80 Гц) через никотиновые рецепторы. Аналогичный эффект обеспечивает активация каинатных рецепторов: это коррелирует с улучшением обучения, памяти и внимания. В то же время стимуляция D3-рецепторов к дофамину подавляет этот ритм. А в целом их стимуляция действует "в противоположность" ацетилхолину, вызывает когнитивную депрессию, ухудшение рабочей памяти и вообще подозревается как одна из причин болезни Альцгеймера, шизофрении и болезни Паркинсона. Антагонисты этих рецепторов в некоторых случаях используются в качестве антипсихотиков.
Помимо nAChR, в гиппокампе экспрессируются глюкокортикоидные рецепторы: никотин активирует симпатическую систему, под его воздействием активируются надпочечники, выделяя пресловутые глюкокортикоиды. Помимо их хорошо известных ролей, таких как повышение артериального давления, уровня глюкозы в крови и частоты сердечных сокращений, есть и более интересный эффект: глюкокортикоиды повышают чувствительность миокарда к катехоламинам, но при этом оказывают системное воздействие на катехоламиновые рецепторы, с многочисленными их лигандами, препятствуя их десенсибилизации. Каинатные рецепторы образуют ионные каналы, проницаемые для ионов натрия и калия. Количество натрия и калия, которое может пройти через канал в секунду (их проводимость), аналогично каналам AMPA-рецепторов. Однако нарастание и спад постсинаптических потенциалов, генерируемых каинатными рецепторами, происходят медленнее, чем у AMPA-рецепторов. Каинатные рецепторы играют определенную роль на внесинаптических мембранах, в частности, на аксонах. Активация этих внесинаптических рецепторов приводит к облегчению потенциала действия в мшистых волокнах гиппокампа и интернейронах. Их активация происходит так же, как и NMDA - фоновое увеличение внутриклеточного кальция за счет действия nAChRs, а также других ионотропных глутаматных рецепторов в целом, что, конечно, делает работу нейронов более "динамичной".
Есть данные, что курение ингибирует МАО, однако было показано, что и другие продукты сгорания табака также ингибируют его, хотя не совсем понятно, какие именно. Тем не менее, если никотин вводится при курении, ингибирование МАО очевидно в любом случае. Следовательно, можно говорить о влиянии даже на метаботропные серотониновые 5-HT4-рецепторы, которые присутствуют в гиппокампе в небольшом количестве. Точнее, речь должна идти не о самих рецепторах, а о торможении распада серотонина, которое опосредует его эффекты. В гиппокампе также расположено множество каннабиноидных рецепторов. Чтобы узнать о них больше, можно обратиться к исследованию, которое показало, что активация каннабиноидных рецепторов способствует увеличению выработки ацетилхолина в тех нейронах, где они выражены вместе - в основном в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме. Таким образом, действие никотина вызывает снижение торможения гиппокампальных нейронов. Регулярное воздействие никотина также вызывает увеличение количества рецепторов. Поэтому при прекращении приема никотина гиппокамп угнетается. В результате снижается концентрация, внимание, ухудшается память, ухудшается настроение, нарушается обмен веществ, нарушаются циклы сна/бодрствования.
Префронтальная кора.
Дорсальная префронтальная кора наиболее взаимосвязана с участками мозга, отвечающими за внимание, когнитивную деятельность и моторику, а вентральная префронтальная кора взаимосвязана с участками мозга, отвечающими за эмоции. Медиальная префронтальная кора участвует в формировании третьей и четвертой фаз медленноволнового сна (эти фазы называются "глубоким сном"), и ее атрофия связана с уменьшением соотношения времени глубокого сна к общему времени сна. Это приводит к ухудшению консолидации памяти, то есть ее перехода из кратковременной в долговременную. Одной из основных функций префронтальной коры является комплексное управление психической и двигательной активностью в соответствии с внутренними целями и планами. Она играет важную роль в создании сложных когнитивных структур и планов действий, принятии решений, контроле и регуляции как внутренней деятельности, так и внешней, например, социального поведения и взаимодействия.
Контрольные функции префронтальной коры проявляются в дифференциации противоречивых мыслей и мотивов и выборе между ними, дифференциации и интеграции объектов и понятий, прогнозировании последствий этой деятельности и ее корректировке в соответствии с желаемым результатом, эмоциональной регуляции, волевом контроле, концентрации внимания на необходимых объектах. Префронтальная кора тесно связана с лимбической системой, хотя и не совсем принадлежит ей: она более "рациональна". Она посылает запрещающие сигналы, которые помогают ей держать лимбическую систему под контролем. Другими словами, она определяет возможность мыслить рационально, а не только эмоциями. При снижении активности или повреждении этой области мозга, особенно ее левой части, префронтальная кора уже не в состоянии должным образом влиять на лимбическую систему, и это может вызвать повышенную предрасположенность к депрессии, но только в том случае, если лимбическая система становится гиперактивной. Классической иллюстрацией этого могут служить пациенты, перенесшие кровоизлияние в левую лобную долю головного мозга. У 60 % таких пациентов тяжелая депрессия развивается в течение первого года после инсульта. В связи с этим выявлена корреляция между курением и депрессией, синдромом дефицита внимания и другими подобными расстройствами. Префронтальная кора также имеет взаимные связи со стволовой активирующей системой, и функционирование префронтальных областей сильно зависит от баланса активации/торможения. Префронтальная кора богата ацетилхолиновыми рецепторами, D4, глутаматом и ГАМК. Дело в том, что префронтальная кора выполняет множество сложных функций, их нужно собрать воедино и упорядочить, поэтому где-то стоит активировать глутамат или ацетилхолин, а где-то затормозить.
Миндалина.
Благодаря своим связям с гипоталамусом миндалина влияет на эндокринную систему, а также на репродуктивное поведение. Функции миндалины связаны с обеспечением оборонительного поведения, вегетативных, двигательных, эмоциональных реакций, мотивацией условнорефлекторного поведения. Очевидно, что они напрямую связаны с настроением человека, его чувствами, инстинктами и, возможно, с памятью о недавних событиях. Миндалина реагирует многими своими ядрами на зрительные, слуховые, интероцептивные, обонятельные, кожные раздражения. Все эти раздражения влияют на активность ядер миндалины, то есть ядра миндалины полисенсорны. Реакция ядра на внешние раздражители длится, как правило, до 85 мс, то есть значительно меньше, чем реакция на подобные раздражители новой коры головного мозга. Миндалина играет важную роль в формировании эмоций.
У человека и животных эта подкорковая структура мозга участвует в формировании как отрицательных (страх), так и положительных эмоций (удовольствие), в формировании памяти, особенно недавней и ассоциативной. Нарушения в работе миндалины вызывают у людей различные формы патологического страха, агрессии, депрессии, посттравматического шока. Миндалина богата глюкокортикоидными рецепторами и поэтому особенно чувствительна к стрессу. Также существуют дельта (δ) опиоидные рецепторы (DOP), отвечающие за анальгезию, антидепрессивный эффект, физическую зависимость, и каппа-опиоидные рецепторы (KOP), вызывающие афорию, миоз, подавление выработки АДГ. При активации опиоидных рецепторов ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль в синтезе вторичного мессенджера цАМФ (cAMP), а также в регуляции ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к снижению высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров (например, глутамата). А активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны. Это снижает чувствительность нейрона к возбуждающим нейротрансмиттерам. Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов).
Кроме того, системное введение никотина вызывает высвобождение метионина-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое действие, включая антиноцицептивный эффект, а также обладает способностью активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГПА). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредовано α4β2 и α7 nAChRs, в то время как активация оси ВГН опосредована α4β2, а не α7. Это наводит исследователей на мысль, что влияние никотина на эндогенные опиоидные системы опосредовано α7, а не α4β2. Антагонист опиоидных рецепторов налоксон (NLX) вызывает никотиновую абстиненцию после многократного введения, и NLX-индуцированная никотиновая абстиненция подавляется введением антагониста опиоидных рецепторов. Никотиновая абстиненция, вызванная NLX, также подавляется введением антагониста α7, но не антагониста α4β2. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированная анальгезия и развитие физической зависимости опосредуются эндогенными опиоидными системами через a7 nAchRsF. Глутаматные AMPA-рецепторы, как и рецепторы для окситоцина, активируя миндалину через свои рецепторы, и сам факт активации миндалины, вызывают те же эффекты: снижение тревожности и поощрение социальных взаимодействий, стимулирующий эффект. Интересно, что рецепторы для нейропептида Y модулируют работу ГАМК и NMDA-рецепторов, что в конечном итоге оказывает уже упомянутый стимулирующий эффект.
В миндалине наблюдается высокая плотность D1-рецепторов, связанных с G-белками и активирующих аденилатциклазу. Они также обладают постсинаптическим торможением, что является отличным "предохранителем" в связи с тем, что чрезмерная стимуляция миндалины в условиях депрессии и хронического стресса связана с повышенной тревожностью и агрессией. Именно из-за формирования эмоций в ответ на введение никотина и происходит формирование памяти, реакций, рефлексов. Миндалина играет важную роль в никотиновой зависимости и опосредовании ее эффектов.
Гипоталамус.
Последней из важнейших мишеней никотина в центральной нервной системе является гипоталамус. Контакт с никотином активирует нейроны POMK, которые, согласно статье в Science, снижают аппетит за счет своей активации. Также нейроны POMK участвуют в анальгетических реакциях, которые были описаны выше. Кроме того, никотин увеличивает секрецию нейропептида Y. Однако не все ясно с этим нейропептидом, что будет рассмотрено ниже. Гипоталамус также экспрессирует рецепторы для лептина, для орексинов (OX2) и, более того, выделяет орексины. Орексины (также известные как гипокретины 1 и 2) играют роль в регуляции аппетита, сна и привыкания к некоторым наркотическим веществам. При недостатке орексинов развивается нарколепсия и ожирение, несмотря на то, что может наблюдаться потеря аппетита. При избытке орексинов, наоборот, наблюдаются бессонница и анорексия. Активность орексинов также связана с метаболическими процессами (липолизом), повышением артериального давления и даже с процессами регуляции менструального цикла у женщин и экспрессии генов в клетках сертоли у мужчин. По-видимому, они также реагируют на уровень глюкозы в крови.
Было показано, что хроническое потребление никотина повышает уровень орексинов, хотя неясно, каким образом. Авторы ограничиваются мнением, что эффект происходит через α4β2-зависимый механизм, который был выявлен более чем одним методом иммуногистохимии. Основным показателем был уровень мРНК субъединиц никотинового рецептора. Лично я бы предположил, что все это связано с активацией орексиновых нейронов (кстати, их не так много, всего несколько тысяч на мозг, однако они имеют проекции на другие важные зоны).
Стоит отметить, что прием никотина вызывает выброс норадреналина из паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Кстати, то же самое одновременно происходит и в миндалине через NMDA-потенцирование и через каскады с участием оксида азота. Поскольку гипоталамус очень тесно связан с гипофизом, будет крайне важно отметить, что в экспериментах по взаимодействию гипофиза с никотином в итоге выяснилось, что окситоцин выделяется отдельно от вазопрессина, а никотин конкретно вызывает увеличение выделения последнего. Эта информация была значимой для человечества - она объясняла непонятные эффекты: внутрисосудистое или внутривенное введение никотина сопровождалось повышением артериального давления, а внутриспинальное введение малых доз - его снижением, к этим эффектам мы вернемся в следующей части статьи.
"Периферические" эффекты никотина.
Известно, что никотин активирует симпатическую систему, и, в общем-то, все последующие события предсказуемы: повышается артериальное давление, учащается сердцебиение, увеличивается подвижность и тревожность за счет выработки надпочечниками глюкокортикоидов. Между тем глюкокортикоиды обладают свойством регулировать воспаление и иммунный ответ. Они усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают реакцию развития нейтрофильных клеток в костном мозге на факторы роста G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг и снижают степень нейтропении, вызванной этими воздействиями. Благодаря этому глюкокортикоиды широко применяются в медицине при нейтропении, вызванной химио- и радиотерапией, а также при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях. Однако это еще не все: ацетилхолин является преганглионарным медиатором в симпатической системе, вызывая высвобождение адреналина и его симпатические эффекты. Они подавляют активность различных тканеразрушающих ферментов - протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазы А2 и других, тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также снижают проницаемость тканевых барьеров и сосудистых стенок, тормозят экссудацию жидкости и белка в очаг воспаления, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов в очаге воспаления и многие другие процессы, играющие роль в развитии воспаления. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидных гормонов в крови. Дело в том, что субпопуляция Т-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему действию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции Т-хелперов и Т-киллеров, а также В-клеток.
Стоит также отметить, что поскольку никотин обладает особым сосудосуживающим действием, некоторые проблемы могут быть напрямую связаны с недостаточным кровоснабжением плода у беременных женщин. Существует взаимосвязь между курением во время беременности и развитием ожирения у ребенка, в среднем, в возрасте 9 лет. Неизвестно, связано ли это с влиянием никотина на развивающийся гипоталамус и, как следствие, с нарушениями в работе эндокринной системы, но пока эта гипотеза является наиболее распространенной. Подтвержденным примером эндокринологического влияния никотина именно на плод (во всех представленных экспериментах беременным/кормящим женщинам вводятся соли никотина различными способами) может служить тот факт, что он вызывает нарушения в деятельности паращитовидных клеток плода наряду с повышением активности клеток щитовидной железы. Вместе с активацией симпатической системы матери и плода это может объяснить, почему дети матерей, подвергающихся воздействию никотина, часто гиперактивны, капризны и раздражительны. Этот эффект сохраняется в течение первого месяца жизни у крыс, но дальнейшие исследования не проводились.
Возникают и другие проблемы, связанные с гиперактивностью в раннем возрасте: подавляется активность промоторных функций нейронов; ребенок чрезмерно плачет, затем становится апатичным и вялым; бледность; в тяжелых случаях у ребенка нарушается сон; задержка памяти и проблемы с обучением (как и гиперактивность, астма у детей также считается вызванной никотином. Однако она возникает и у детей матерей, испытавших стресс во время беременности).
Кроме того, никотин вызывает увеличение количества дофаминергических нейронов и дофаминовых рецепторов в пренатальный период, что не является положительным явлением для плода: после рождения, рано или поздно (во время грудного вскармливания и после его прекращения, если мать продолжает потреблять никотин), его потребление будет прекращено, количество дофамина уменьшится, и это будет вредно для всех участников процесса. У матерей, подвергающихся воздействию никотина, рождаются дети с пониженной массой тела. Но это не так интересно, как то, что у них также повышено содержание TGF-β и оксида азота - маркеров воспаления. Оксид азота, предположительно, высвобождается по механизму, рассмотренному в статье. Также к отсроченным последствиям относится тот факт, что у потомства "никотинопотребителей" чаще формируется гипертонический фенотип: пренатальное воздействие никотина активирует механизм метилирования ДНК, который регулирует экспрессию генов рецепторов ангиотензина-II (AT-1aR, но не AT-1bR).
Окислительный стресс и апоптоз вследствие употребления никотина.
В сигаретном дыме присутствуют оксиды азота и углерода, а также множество других веществ (среди них есть только вещества из списка регистра канцерогенов). Есть также смолы, которые просто не позволяют газообмену в легких происходить нормально. Апоптоз происходит именно за счет активации каспазы-3 активными формами кислорода; кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой. Сам никотин не входит в список канцерогенных веществ, и он не только не вызывает апоптоз, но и предотвращает его. Он оказывает скорее цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является своеобразным иммуносупрессивным фактором, а, подавляя иммунный ответ, повышается риск развития различных опухолей.
Процессы дисплазии развиваются у пациентов со стажем курения из-за того, что смолы оседают на стенках бронхов, альвеол, затрудняется газообмен - и тогда клетки начинают разрастаться. Более того, есть исследования, показывающие, что если человек продолжает курить во время химио-/радиотерапии, эффективность лечения значительно снижается из-за резистентности, вызванной никотином. Подавляя иммунную систему, никотин и другие продукты сгорания табака повышают риск распространения уже существующих раковых клеток, где бы они ни находились. Кроме того, опухолевые клетки живут в основном за счет гликолиза, поэтому сужение сосудов приводит к гипоксии органа, нарушению его функции, а раковые клетки процветают в нем. Самый распространенный вид рака у курильщиков - рак легких, потому что именно там, помимо никотина, оседают основные продукты горения.
Помимо прочего, большой интерес представляет влияние никотина на иммунную систему. Вы можете найти различные высказывания на эту тему, которые легко могут вас запутать. Попробуем разобраться, никотин снижает системный иммунитет, но повышает местный - например, никотин используется при болезни Крона, то есть колите, вызванном токсином Clostridium Difficile (но не при илеите), повышая уровень IL-4, субстанции P и других провоспалительных пептидов. А вот при ожогах он снижает количество провоспалительных цитокинов, которые образуются в избытке при термических травмах (имеются в виду контрольные группы, у которых были ожоги не менее 30 % поверхности тела, так что провоспалительная реакция носила системный характер). Толл-подобные рецепторы играют важную роль в развитии сепсиса, и при внутрибрюшинном введении никотина (400 мкг/кг) выяснилось, что он ингибирует эти рецепторы через a7nAchR, активируя фосфоинозитид-3 киназу. Хотя вопрос о том, хорошо это или плохо в присутствии инфекции, остается спорным. С помощью того же a7nAchR, как ни удивительно, он уменьшает течение ожирения.
Кроме того, курящие диабетики/люди с ожирением реже болеют язвенным колитом, который также возникает в результате местного воспаления. Таким же противовоспалительным образом, через α7nAchR, он защищает почки от ишемии, снижая количество фактора некроза опухоли альфа, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилов. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.
Что касается генетики, то современные данные свидетельствуют о том, что никотин может регулировать экспрессию генов/белков, участвующих в различных функциях, таких как ERK1/2, CREB и C-FOS, а также модулировать некоторые биохимические пути, например, с митоген-активированной протеинкиназой А (MARK), сигнализацией фосфатидилинозитолфосфатазы, сигнализацией факторов роста и убиквитин-протеасомными путями. Три гена, связанные с никотиновой зависимостью, - это рецептор эстрогена 1 (ESR1), арестин бета 1 (ARRB1) и ARRB2. ESR1, являясь специфическим ядерным рецептором половых гормонов, широко распространен в дофаминергических нейронах среднего мозга и может модулировать высвобождение нейротрансмиттеров системы вознаграждения мозга. Кроме того, ESR1 также играет важную роль в процессе апоптоза. ARRB1 и ARRB2 широко используются в качестве строительных белков. Они могут регулировать несколько внутриклеточных сигнальных белков, участвующих в пролиферации и дифференцировке клеток, и играют важнейшую роль в митогенных и антиапоптотических свойствах никотина. Эксперименты проводились на крысах с воздействием никотина, а затем резким прекращением его приема (3,2 мг/кг/сутки, 14 дней): у интактных самок наблюдалось беспокойство и повышение экспрессии генов CRF, UCN и DRD1. При приеме никотина у интактных самок наблюдалось снижение экспрессии генов CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 и повышение CRF-BP. Подобные результаты отсутствовали у самок с овариэктомией.
Эти процессы локализованы в ядре аккумбенса. Другими словами, когда прием никотина прекращался, в ядре аккумбена активировались гены, связанные со стрессом. Отношение к никотину также в значительной степени определяется однонуклеотидным полиморфизмом в гене rs16969968, кодирующем α5-субъединицу ацетилхолинового рецептора. Испытуемых просили регулярно курить сигареты, содержащие никотин (0,60 мг) и плацебо (<0,05 мг). Гомозиготы, несущие анализируемый аллель (G: G), показали значительно меньший объем затяжки, в то время как носители полиморфных аллелей (A: G или A: A) вдыхали эквивалентный объем как плацебо, так и реальных сигарет. Полученные данные позволяют предположить, что объем затяжки может быть более полезным объективным фенотипическим критерием, чем количество сигарет в день.
Поскольку никотин оказывает прямое воздействие на центральную нервную систему, люди стали искать причину, и они ее нашли. И даже не одну. Свою роль сыграли и вездесущие генетики: подойдя к ситуации со своей стороны, они нашли далеко не один ген, связанный с развитием никотиновой зависимости. Молекулярные биологи не отставали - находили объекты своего внимания как в центральной нервной системе, так и за ее пределами.
Одна из самых популярных причин - сходство никотина с ацетилхолином. Большинство nAChR в центральной нервной системе расположены пресинаптически и модулируют высвобождение ацетилхолина, дофамина, серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и норадреналина. nAChR также могут быть расположены постсинаптически, например, на дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области (VTA). Два наиболее часто экспрессируемых nAChR в мозге - это α4β2 или α7 nAChR. Стимуляция α4β2 nAChRs, расположенных на дофаминергических нейронах вентральной тегментальной области, переводит выработку нейротрансмиттеров из тонического в фазический режим. Это событие приводит, например, к увеличению высвобождения дофамина как в соседних ядрах, так и в вентральной тегментальной области, которая является началом мезокортикального и мезолимбического дофаминовых путей. Вентральная тегментальная область широко задействована в системах вознаграждения, а точнее, представляет собой скопление множества нервных путей.
Гиппокамп.
Гиппокамп является частью лимбической системы. Он участвует в формировании эмоций, удержании внимания, хранении кратковременной памяти и переводе ее в долговременную. Также он формирует пространственную память, благодаря которой мы лучше ориентируемся на местности и находим кратчайший путь к месту назначения. В то же время она выполняет и противоположные функции: забывает, отфильтровывает нужную информацию от ненужной. Стоит отметить, что одним из ранних диагностических признаков болезни Альцгеймера является потеря объема ткани гиппокампа. Эта прекрасная структура экспрессирует большое количество nAchR (с их активацией связаны синаптическая пластичность и долговременная активность гиппокампа): влияние никотина на эти рецепторы имитирует действие нормального медиатора. Гиппокамп получает холинергические афферентные проекции от зубчатой извилины, базальных ядер, уздечки (хабенулы) и тегментальной области. Кроме того, показано, что в гиппокампе экспрессируются глюкокортикоидные рецепторы, а также целый пучок метаботропных глутаматных рецепторов, разделенных в зависимости от их действия на AMPA и NMDA, а также по влиянию на эксайтотоксичность на 3 группы: первая группа - mGlu1, mGlu5; вторая группа - mGlu2, mGlu3; третья группа - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Стимуляция этих рецепторов оказывает возбуждающее действие на нейроны, к тому же с повышенным содержанием Ca2+. Плотность ионотропных глутаматных AMPA и NMDA-рецепторов там еще выше. Интересно, что метаботропные рецепторы регулируют работу ионотропных, активируют внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к модификации других белков, например, ионных каналов. В итоге это может изменить возбудимость синапса, например, подавляя нейротрансмиссию, либо модулируя или даже индуцируя постсинаптические реакции: первая группа повышает активность NMDA-рецепторов и риск развития эксайтотоксичности, группы 2 и 3 подавляют эти процессы. Экситотоксичность - это патологический процесс, который приводит к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA и AMPA-рецепторы. При этом избыточное поступление кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипазы, эндонуклеазы, протеазы), которые разрушают цитозольные структуры. Избыточное поступление кальция также приводит к запуску клеточного апоптоза, что, несомненно, играет роль в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний.
Кроме того, гиппокамп экспрессирует орексиновые рецепторы первого типа (OX1) (к орексинам, выделяемым гипоталамусом и играющим одну из ключевых ролей в регуляции сна/бодрствования, а также общего метаболизма), а также рецепторы для лептина, поэтому они будут описаны в контексте гипоталамуса. Существуют работы, доказывающие, что острый и хронический прием никотина улучшает рабочую память, а блокада рецепторов, наоборот, вызывает ослабление усвоения и запоминания информации у подопытных. В дополнение к этим наблюдениям, некоторые когнитивные симптомы болезни Альцгеймера улучшаются при клиническом применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Однако повышенный уровень никотина не оказывает избирательного воздействия на НАХР, и существуют доказательства участия обоих (никотиновых и мускариновых) рецепторов в процессах обучения и памяти.
С помощью гибридизации мРНК было установлено, что α7- и β2-субъединицы экспрессируются в большем количестве, чем остальные, хотя в целом присутствуют все типы субъединиц. При этом их экспрессия выше в интернейронах, однако большинство пирамидных оказываются с высокой экспрессией этих субъединиц. Это важно, поскольку именно состав nAChRs диктует их фармакологические свойства и определяет ход изменений мембранного потенциала, в том числе относительную величину изменений внутриклеточного Са2+. Поступление кальция извне стимулирует его высвобождение из внутриклеточных резервов. В этом и заключается роль никотина как регулятора, а при необходимости и усилителя высвобождения нейромедиатора. Хотя nAChRs являются ионными каналами как для Na+, так и для K+, именно повышение концентрации внутриклеточного кальция влияет на высвобождение трансмиттеров: происходит увеличение глутамата, снижение ГАМК и повышение уровня адреналина.
Интересно, что сочетание никотин-индуцированного пресинаптического высвобождения глутамата и постсинаптической деполяризации (только за счет никотина) дает стабильное и высокое увеличение концентрации внутриклеточного кальция, что и обеспечивает пресловутую синаптическую пластичность.
На постсинаптическом нейроне экспрессируются, в частности, ионотропные глутаматные AMPA- и NMDA-рецепторы. Две формы NMDA-зависимого долговременного потенцирования (LTP) в гиппокампальных синапсах области С1 можно классифицировать по их чувствительности к ингибиторам протеинкиназы А (PKA). Уровень PKA играет ключевую роль в формировании долговременной памяти, за которую отвечает гиппокамп. Молекулярные механизмы действия никотина на формирование памяти еще не до конца выяснены, но есть некоторые выводы: кратковременная память оценивается в промежутке времени до 2 часов после тренировки, долговременная память превышает 4. Так вот, при воздействии никотина уровень PKA измеряли в разные временные интервалы, и оказалось, что он почти не менялся от начального уровня до 2-3 часов. Но уже через 4 часа он довольно резко возрастал. Увеличение также было зафиксировано через 8 и 24 часа.
Зависимость уровня протеинкиназы А от времени, прошедшего с момента введения никотина (слева - задний гиппокамп, справа - передний гиппокамп). В эксперименте вводили физиологический раствор и никотин: ST, NT - введение физраствора и никотина с последующим обучением, SH, NH - введение никотина и физраствора с последующим поддержанием в нормальных условиях.
Итак, было высказано предположение, что никотин стимулирует долговременную память, хотя не очень понятно, каким именно образом: то ли он направлен на кратковременную память, которая впоследствии укрепляет долговременную, то ли напрямую влияет на последнюю. Одно можно сказать точно - никотин потенцирует накопление, хранение и воспроизведение информации из долговременной памяти. Это подтверждается и измерением уровня внеклеточно регулируемых сигнальных киназ (ERK½), которые, в свою очередь, играют одну из главных ролей в формировании памяти, а их ингибирование не позволяет никотину модулировать гиппокамп, что еще раз подтверждает их роль в формировании памяти. Пока все объяснения сводятся к тому, что α4β2-рецепторы в большом количестве экспрессируются в гиппокампе, пропуская внутрь кальций, который не только вызывает деполяризацию, но и в некоторых случаях служит внутриклеточным мессенджером, активируя сигнальные пути с участием PKA и ERK½, что приводит к упомянутым выше эффектам.
Таким образом, передача возбуждающего сигнала сопровождается увеличением внутриклеточного кальция, что усиливает все функции гиппокампа. Также роль никотина в модуляции когнитивных процессов определяется индукцией гамма-частотных осцилляций в коре головного мозга (30-80 Гц) через никотиновые рецепторы. Аналогичный эффект обеспечивает активация каинатных рецепторов: это коррелирует с улучшением обучения, памяти и внимания. В то же время стимуляция D3-рецепторов к дофамину подавляет этот ритм. А в целом их стимуляция действует "в противоположность" ацетилхолину, вызывает когнитивную депрессию, ухудшение рабочей памяти и вообще подозревается как одна из причин болезни Альцгеймера, шизофрении и болезни Паркинсона. Антагонисты этих рецепторов в некоторых случаях используются в качестве антипсихотиков.
Помимо nAChR, в гиппокампе экспрессируются глюкокортикоидные рецепторы: никотин активирует симпатическую систему, под его воздействием активируются надпочечники, выделяя пресловутые глюкокортикоиды. Помимо их хорошо известных ролей, таких как повышение артериального давления, уровня глюкозы в крови и частоты сердечных сокращений, есть и более интересный эффект: глюкокортикоиды повышают чувствительность миокарда к катехоламинам, но при этом оказывают системное воздействие на катехоламиновые рецепторы, с многочисленными их лигандами, препятствуя их десенсибилизации. Каинатные рецепторы образуют ионные каналы, проницаемые для ионов натрия и калия. Количество натрия и калия, которое может пройти через канал в секунду (их проводимость), аналогично каналам AMPA-рецепторов. Однако нарастание и спад постсинаптических потенциалов, генерируемых каинатными рецепторами, происходят медленнее, чем у AMPA-рецепторов. Каинатные рецепторы играют определенную роль на внесинаптических мембранах, в частности, на аксонах. Активация этих внесинаптических рецепторов приводит к облегчению потенциала действия в мшистых волокнах гиппокампа и интернейронах. Их активация происходит так же, как и NMDA - фоновое увеличение внутриклеточного кальция за счет действия nAChRs, а также других ионотропных глутаматных рецепторов в целом, что, конечно, делает работу нейронов более "динамичной".
Есть данные, что курение ингибирует МАО, однако было показано, что и другие продукты сгорания табака также ингибируют его, хотя не совсем понятно, какие именно. Тем не менее, если никотин вводится при курении, ингибирование МАО очевидно в любом случае. Следовательно, можно говорить о влиянии даже на метаботропные серотониновые 5-HT4-рецепторы, которые присутствуют в гиппокампе в небольшом количестве. Точнее, речь должна идти не о самих рецепторах, а о торможении распада серотонина, которое опосредует его эффекты. В гиппокампе также расположено множество каннабиноидных рецепторов. Чтобы узнать о них больше, можно обратиться к исследованию, которое показало, что активация каннабиноидных рецепторов способствует увеличению выработки ацетилхолина в тех нейронах, где они выражены вместе - в основном в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме. Таким образом, действие никотина вызывает снижение торможения гиппокампальных нейронов. Регулярное воздействие никотина также вызывает увеличение количества рецепторов. Поэтому при прекращении приема никотина гиппокамп угнетается. В результате снижается концентрация, внимание, ухудшается память, ухудшается настроение, нарушается обмен веществ, нарушаются циклы сна/бодрствования.
Префронтальная кора.
Дорсальная префронтальная кора наиболее взаимосвязана с участками мозга, отвечающими за внимание, когнитивную деятельность и моторику, а вентральная префронтальная кора взаимосвязана с участками мозга, отвечающими за эмоции. Медиальная префронтальная кора участвует в формировании третьей и четвертой фаз медленноволнового сна (эти фазы называются "глубоким сном"), и ее атрофия связана с уменьшением соотношения времени глубокого сна к общему времени сна. Это приводит к ухудшению консолидации памяти, то есть ее перехода из кратковременной в долговременную. Одной из основных функций префронтальной коры является комплексное управление психической и двигательной активностью в соответствии с внутренними целями и планами. Она играет важную роль в создании сложных когнитивных структур и планов действий, принятии решений, контроле и регуляции как внутренней деятельности, так и внешней, например, социального поведения и взаимодействия.
Контрольные функции префронтальной коры проявляются в дифференциации противоречивых мыслей и мотивов и выборе между ними, дифференциации и интеграции объектов и понятий, прогнозировании последствий этой деятельности и ее корректировке в соответствии с желаемым результатом, эмоциональной регуляции, волевом контроле, концентрации внимания на необходимых объектах. Префронтальная кора тесно связана с лимбической системой, хотя и не совсем принадлежит ей: она более "рациональна". Она посылает запрещающие сигналы, которые помогают ей держать лимбическую систему под контролем. Другими словами, она определяет возможность мыслить рационально, а не только эмоциями. При снижении активности или повреждении этой области мозга, особенно ее левой части, префронтальная кора уже не в состоянии должным образом влиять на лимбическую систему, и это может вызвать повышенную предрасположенность к депрессии, но только в том случае, если лимбическая система становится гиперактивной. Классической иллюстрацией этого могут служить пациенты, перенесшие кровоизлияние в левую лобную долю головного мозга. У 60 % таких пациентов тяжелая депрессия развивается в течение первого года после инсульта. В связи с этим выявлена корреляция между курением и депрессией, синдромом дефицита внимания и другими подобными расстройствами. Префронтальная кора также имеет взаимные связи со стволовой активирующей системой, и функционирование префронтальных областей сильно зависит от баланса активации/торможения. Префронтальная кора богата ацетилхолиновыми рецепторами, D4, глутаматом и ГАМК. Дело в том, что префронтальная кора выполняет множество сложных функций, их нужно собрать воедино и упорядочить, поэтому где-то стоит активировать глутамат или ацетилхолин, а где-то затормозить.
Миндалина.
Благодаря своим связям с гипоталамусом миндалина влияет на эндокринную систему, а также на репродуктивное поведение. Функции миндалины связаны с обеспечением оборонительного поведения, вегетативных, двигательных, эмоциональных реакций, мотивацией условнорефлекторного поведения. Очевидно, что они напрямую связаны с настроением человека, его чувствами, инстинктами и, возможно, с памятью о недавних событиях. Миндалина реагирует многими своими ядрами на зрительные, слуховые, интероцептивные, обонятельные, кожные раздражения. Все эти раздражения влияют на активность ядер миндалины, то есть ядра миндалины полисенсорны. Реакция ядра на внешние раздражители длится, как правило, до 85 мс, то есть значительно меньше, чем реакция на подобные раздражители новой коры головного мозга. Миндалина играет важную роль в формировании эмоций.
У человека и животных эта подкорковая структура мозга участвует в формировании как отрицательных (страх), так и положительных эмоций (удовольствие), в формировании памяти, особенно недавней и ассоциативной. Нарушения в работе миндалины вызывают у людей различные формы патологического страха, агрессии, депрессии, посттравматического шока. Миндалина богата глюкокортикоидными рецепторами и поэтому особенно чувствительна к стрессу. Также существуют дельта (δ) опиоидные рецепторы (DOP), отвечающие за анальгезию, антидепрессивный эффект, физическую зависимость, и каппа-опиоидные рецепторы (KOP), вызывающие афорию, миоз, подавление выработки АДГ. При активации опиоидных рецепторов ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль в синтезе вторичного мессенджера цАМФ (cAMP), а также в регуляции ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к снижению высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров (например, глутамата). А активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны. Это снижает чувствительность нейрона к возбуждающим нейротрансмиттерам. Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов).
Кроме того, системное введение никотина вызывает высвобождение метионина-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое действие, включая антиноцицептивный эффект, а также обладает способностью активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГПА). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредовано α4β2 и α7 nAChRs, в то время как активация оси ВГН опосредована α4β2, а не α7. Это наводит исследователей на мысль, что влияние никотина на эндогенные опиоидные системы опосредовано α7, а не α4β2. Антагонист опиоидных рецепторов налоксон (NLX) вызывает никотиновую абстиненцию после многократного введения, и NLX-индуцированная никотиновая абстиненция подавляется введением антагониста опиоидных рецепторов. Никотиновая абстиненция, вызванная NLX, также подавляется введением антагониста α7, но не антагониста α4β2. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированная анальгезия и развитие физической зависимости опосредуются эндогенными опиоидными системами через a7 nAchRsF. Глутаматные AMPA-рецепторы, как и рецепторы для окситоцина, активируя миндалину через свои рецепторы, и сам факт активации миндалины, вызывают те же эффекты: снижение тревожности и поощрение социальных взаимодействий, стимулирующий эффект. Интересно, что рецепторы для нейропептида Y модулируют работу ГАМК и NMDA-рецепторов, что в конечном итоге оказывает уже упомянутый стимулирующий эффект.
В миндалине наблюдается высокая плотность D1-рецепторов, связанных с G-белками и активирующих аденилатциклазу. Они также обладают постсинаптическим торможением, что является отличным "предохранителем" в связи с тем, что чрезмерная стимуляция миндалины в условиях депрессии и хронического стресса связана с повышенной тревожностью и агрессией. Именно из-за формирования эмоций в ответ на введение никотина и происходит формирование памяти, реакций, рефлексов. Миндалина играет важную роль в никотиновой зависимости и опосредовании ее эффектов.
Гипоталамус.
Последней из важнейших мишеней никотина в центральной нервной системе является гипоталамус. Контакт с никотином активирует нейроны POMK, которые, согласно статье в Science, снижают аппетит за счет своей активации. Также нейроны POMK участвуют в анальгетических реакциях, которые были описаны выше. Кроме того, никотин увеличивает секрецию нейропептида Y. Однако не все ясно с этим нейропептидом, что будет рассмотрено ниже. Гипоталамус также экспрессирует рецепторы для лептина, для орексинов (OX2) и, более того, выделяет орексины. Орексины (также известные как гипокретины 1 и 2) играют роль в регуляции аппетита, сна и привыкания к некоторым наркотическим веществам. При недостатке орексинов развивается нарколепсия и ожирение, несмотря на то, что может наблюдаться потеря аппетита. При избытке орексинов, наоборот, наблюдаются бессонница и анорексия. Активность орексинов также связана с метаболическими процессами (липолизом), повышением артериального давления и даже с процессами регуляции менструального цикла у женщин и экспрессии генов в клетках сертоли у мужчин. По-видимому, они также реагируют на уровень глюкозы в крови.
Было показано, что хроническое потребление никотина повышает уровень орексинов, хотя неясно, каким образом. Авторы ограничиваются мнением, что эффект происходит через α4β2-зависимый механизм, который был выявлен более чем одним методом иммуногистохимии. Основным показателем был уровень мРНК субъединиц никотинового рецептора. Лично я бы предположил, что все это связано с активацией орексиновых нейронов (кстати, их не так много, всего несколько тысяч на мозг, однако они имеют проекции на другие важные зоны).
Стоит отметить, что прием никотина вызывает выброс норадреналина из паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Кстати, то же самое одновременно происходит и в миндалине через NMDA-потенцирование и через каскады с участием оксида азота. Поскольку гипоталамус очень тесно связан с гипофизом, будет крайне важно отметить, что в экспериментах по взаимодействию гипофиза с никотином в итоге выяснилось, что окситоцин выделяется отдельно от вазопрессина, а никотин конкретно вызывает увеличение выделения последнего. Эта информация была значимой для человечества - она объясняла непонятные эффекты: внутрисосудистое или внутривенное введение никотина сопровождалось повышением артериального давления, а внутриспинальное введение малых доз - его снижением, к этим эффектам мы вернемся в следующей части статьи.
"Периферические" эффекты никотина.
Известно, что никотин активирует симпатическую систему, и, в общем-то, все последующие события предсказуемы: повышается артериальное давление, учащается сердцебиение, увеличивается подвижность и тревожность за счет выработки надпочечниками глюкокортикоидов. Между тем глюкокортикоиды обладают свойством регулировать воспаление и иммунный ответ. Они усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают реакцию развития нейтрофильных клеток в костном мозге на факторы роста G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг и снижают степень нейтропении, вызванной этими воздействиями. Благодаря этому глюкокортикоиды широко применяются в медицине при нейтропении, вызванной химио- и радиотерапией, а также при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях. Однако это еще не все: ацетилхолин является преганглионарным медиатором в симпатической системе, вызывая высвобождение адреналина и его симпатические эффекты. Они подавляют активность различных тканеразрушающих ферментов - протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазы А2 и других, тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также снижают проницаемость тканевых барьеров и сосудистых стенок, тормозят экссудацию жидкости и белка в очаг воспаления, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов в очаге воспаления и многие другие процессы, играющие роль в развитии воспаления. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидных гормонов в крови. Дело в том, что субпопуляция Т-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему действию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции Т-хелперов и Т-киллеров, а также В-клеток.
Стоит также отметить, что поскольку никотин обладает особым сосудосуживающим действием, некоторые проблемы могут быть напрямую связаны с недостаточным кровоснабжением плода у беременных женщин. Существует взаимосвязь между курением во время беременности и развитием ожирения у ребенка, в среднем, в возрасте 9 лет. Неизвестно, связано ли это с влиянием никотина на развивающийся гипоталамус и, как следствие, с нарушениями в работе эндокринной системы, но пока эта гипотеза является наиболее распространенной. Подтвержденным примером эндокринологического влияния никотина именно на плод (во всех представленных экспериментах беременным/кормящим женщинам вводятся соли никотина различными способами) может служить тот факт, что он вызывает нарушения в деятельности паращитовидных клеток плода наряду с повышением активности клеток щитовидной железы. Вместе с активацией симпатической системы матери и плода это может объяснить, почему дети матерей, подвергающихся воздействию никотина, часто гиперактивны, капризны и раздражительны. Этот эффект сохраняется в течение первого месяца жизни у крыс, но дальнейшие исследования не проводились.
Возникают и другие проблемы, связанные с гиперактивностью в раннем возрасте: подавляется активность промоторных функций нейронов; ребенок чрезмерно плачет, затем становится апатичным и вялым; бледность; в тяжелых случаях у ребенка нарушается сон; задержка памяти и проблемы с обучением (как и гиперактивность, астма у детей также считается вызванной никотином. Однако она возникает и у детей матерей, испытавших стресс во время беременности).
Кроме того, никотин вызывает увеличение количества дофаминергических нейронов и дофаминовых рецепторов в пренатальный период, что не является положительным явлением для плода: после рождения, рано или поздно (во время грудного вскармливания и после его прекращения, если мать продолжает потреблять никотин), его потребление будет прекращено, количество дофамина уменьшится, и это будет вредно для всех участников процесса. У матерей, подвергающихся воздействию никотина, рождаются дети с пониженной массой тела. Но это не так интересно, как то, что у них также повышено содержание TGF-β и оксида азота - маркеров воспаления. Оксид азота, предположительно, высвобождается по механизму, рассмотренному в статье. Также к отсроченным последствиям относится тот факт, что у потомства "никотинопотребителей" чаще формируется гипертонический фенотип: пренатальное воздействие никотина активирует механизм метилирования ДНК, который регулирует экспрессию генов рецепторов ангиотензина-II (AT-1aR, но не AT-1bR).
Окислительный стресс и апоптоз вследствие употребления никотина.
В сигаретном дыме присутствуют оксиды азота и углерода, а также множество других веществ (среди них есть только вещества из списка регистра канцерогенов). Есть также смолы, которые просто не позволяют газообмену в легких происходить нормально. Апоптоз происходит именно за счет активации каспазы-3 активными формами кислорода; кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой. Сам никотин не входит в список канцерогенных веществ, и он не только не вызывает апоптоз, но и предотвращает его. Он оказывает скорее цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является своеобразным иммуносупрессивным фактором, а, подавляя иммунный ответ, повышается риск развития различных опухолей.
Процессы дисплазии развиваются у пациентов со стажем курения из-за того, что смолы оседают на стенках бронхов, альвеол, затрудняется газообмен - и тогда клетки начинают разрастаться. Более того, есть исследования, показывающие, что если человек продолжает курить во время химио-/радиотерапии, эффективность лечения значительно снижается из-за резистентности, вызванной никотином. Подавляя иммунную систему, никотин и другие продукты сгорания табака повышают риск распространения уже существующих раковых клеток, где бы они ни находились. Кроме того, опухолевые клетки живут в основном за счет гликолиза, поэтому сужение сосудов приводит к гипоксии органа, нарушению его функции, а раковые клетки процветают в нем. Самый распространенный вид рака у курильщиков - рак легких, потому что именно там, помимо никотина, оседают основные продукты горения.
Помимо прочего, большой интерес представляет влияние никотина на иммунную систему. Вы можете найти различные высказывания на эту тему, которые легко могут вас запутать. Попробуем разобраться, никотин снижает системный иммунитет, но повышает местный - например, никотин используется при болезни Крона, то есть колите, вызванном токсином Clostridium Difficile (но не при илеите), повышая уровень IL-4, субстанции P и других провоспалительных пептидов. А вот при ожогах он снижает количество провоспалительных цитокинов, которые образуются в избытке при термических травмах (имеются в виду контрольные группы, у которых были ожоги не менее 30 % поверхности тела, так что провоспалительная реакция носила системный характер). Толл-подобные рецепторы играют важную роль в развитии сепсиса, и при внутрибрюшинном введении никотина (400 мкг/кг) выяснилось, что он ингибирует эти рецепторы через a7nAchR, активируя фосфоинозитид-3 киназу. Хотя вопрос о том, хорошо это или плохо в присутствии инфекции, остается спорным. С помощью того же a7nAchR, как ни удивительно, он уменьшает течение ожирения.
Кроме того, курящие диабетики/люди с ожирением реже болеют язвенным колитом, который также возникает в результате местного воспаления. Таким же противовоспалительным образом, через α7nAchR, он защищает почки от ишемии, снижая количество фактора некроза опухоли альфа, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилов. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.
Что касается генетики, то современные данные свидетельствуют о том, что никотин может регулировать экспрессию генов/белков, участвующих в различных функциях, таких как ERK1/2, CREB и C-FOS, а также модулировать некоторые биохимические пути, например, с митоген-активированной протеинкиназой А (MARK), сигнализацией фосфатидилинозитолфосфатазы, сигнализацией факторов роста и убиквитин-протеасомными путями. Три гена, связанные с никотиновой зависимостью, - это рецептор эстрогена 1 (ESR1), арестин бета 1 (ARRB1) и ARRB2. ESR1, являясь специфическим ядерным рецептором половых гормонов, широко распространен в дофаминергических нейронах среднего мозга и может модулировать высвобождение нейротрансмиттеров системы вознаграждения мозга. Кроме того, ESR1 также играет важную роль в процессе апоптоза. ARRB1 и ARRB2 широко используются в качестве строительных белков. Они могут регулировать несколько внутриклеточных сигнальных белков, участвующих в пролиферации и дифференцировке клеток, и играют важнейшую роль в митогенных и антиапоптотических свойствах никотина. Эксперименты проводились на крысах с воздействием никотина, а затем резким прекращением его приема (3,2 мг/кг/сутки, 14 дней): у интактных самок наблюдалось беспокойство и повышение экспрессии генов CRF, UCN и DRD1. При приеме никотина у интактных самок наблюдалось снижение экспрессии генов CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 и повышение CRF-BP. Подобные результаты отсутствовали у самок с овариэктомией.
Эти процессы локализованы в ядре аккумбенса. Другими словами, когда прием никотина прекращался, в ядре аккумбена активировались гены, связанные со стрессом. Отношение к никотину также в значительной степени определяется однонуклеотидным полиморфизмом в гене rs16969968, кодирующем α5-субъединицу ацетилхолинового рецептора. Испытуемых просили регулярно курить сигареты, содержащие никотин (0,60 мг) и плацебо (<0,05 мг). Гомозиготы, несущие анализируемый аллель (G: G), показали значительно меньший объем затяжки, в то время как носители полиморфных аллелей (A: G или A: A) вдыхали эквивалентный объем как плацебо, так и реальных сигарет. Полученные данные позволяют предположить, что объем затяжки может быть более полезным объективным фенотипическим критерием, чем количество сигарет в день.
Last edited by a moderator: