Синтез феназоцина (принадола, нарфена)

[G.Patton]

Введение

Феназоцин (торговые названия Prinadol, Narphen) - это опиоидный анальгетик, родственный пентазоцину и обладающий схожим профилем действия. Эффекты феназоцина включают анальгезию и эйфорию, а при высоких дозах могут включать дисфорию и галлюцинации, что, скорее всего, связано с действием на κ-опиоидные и σ-рецепторы. Феназоцин является более сильным анальгетиком с меньшим количеством побочных эффектов, чем пентазоцин, что, вероятно, связано с более благоприятным соотношением μ/κ-связывания. Феназоцин - гораздо более мощный анальгетик, чем пентазоцин и другие препараты бензоморфанового ряда, скорее всего, из-за наличия N-фенетильного заместителя, который, как известно, усиливает μ-опиоидную активность во многих классах опиоидных анальгетиков. Следовательно, феназоцин в 4 раза сильнее морфина в качестве анальгетика.

Оборудование и стеклянная посуда:

• Круглодонные колбы на 250 и 100 мл;
• Двухгорлые круглодонные колбы объемом 50 мл;
• Магнитная мешалка;
• Колба и воронка Бюхнера (вместо воронки Бюхнера можно использовать фильтр Шотта) 100-500 мл;
• Стеклянная палочка и шпатель;
• Подставка для реторты и зажим для крепления прибора;
• Лабораторные весы (подходят 0,01 - 100 г);
• 500 мл x 1, 250 мл x2; 100 мл x2 мензурки;
• Водяная баня со льдом;
• Пипетка Пастера;
• Рефлюкс-конденсатор;
• Сепарационная воронка, 500 мл;
• Колпачок с перегородкой;
• Азотный барботер с баллоном ~10-20 л (1 атм);
• Лабораторный термометр (от -20 °C до 200 °C) с адаптером для трехгорлой колбы;
• Баня Дьюара (для создания температуры -78 градусов) и сухой лед (CO2);
• Набор дляфлэш-хроматографии (колонка и силикагель);
• Ротовап машина;
• Источник вакуума.

Реактивы.

• 3,4-лутидин (1) 5 мл, 4,7 г, 44,5 ммоль;
• Диэтиловый эфир (Et2O) 450 мл;
• 2-Фенилэтилбромид (2) 8,25 г, 44,5 ммоль;
• Боргидрид натрия (NaBH4) 2,98 г, 80 ммоль;
• Метанол (MeOH) 100 мл;
• Дистиллированная вода (H2O) 300 мл;
• Сульфат натрия (Na2SO4) безводный ~100 г;
• Хлорид натрия ~50 г;
• Эфират трифторида бора (BF3*OEt2 0,35 г) 0,33 мл, 4,91 ммоль;
• сек-бутиллитий (s-BuLi) 1,8 мл, 2,6 Н, 4,70 ммоль;
• п-Метоксибензилхлорид 0,72 г, 0,62 мл, 4,7 ммоль;
• Соляная кислота 5% (HCl);
• Карбонат натрия (Na2CO3);
• Хлороформ (CHCl3) 140 мл;
• Гексан ~200 мл;
• Этилацетат (EtOAc) ~200 мл;
• Кислота гидробромовая 48% (HBr) 10 мл;
• Гидроксид аммония (NH4OH);
• Триэтиламин ~10 мл;

2′-Гидрокси-5,9-диметил-2-фенетил-6,7-бензоморфан:
Температура кипения: 461,0±45,0 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 181-182 °C;
Молекулярная масса: 321,46 г/моль;
Плотность: 1,1±0,1 г/мл;
CAS номер: 127-35-5.

Процедура

N-(2-фенилэтил)-3,4-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин (3)

К охлажденному льдом перемешиваемому раствору 3,4-лутидина (1) (5 мл, 4,7 г, 44,5 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) добавляют 2-фенилэтилбромид (2) (8,25 г, 44,5 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды в 250 мл круглодонной колбе. Выпавшую пиридиниевую соль отфильтровали и тщательно промыли диэтиловым эфиром. К охлажденному льдом раствору этой соли (10 г, 40,1 ммоль) в 80% водном метаноле (100 мл) небольшими порциями добавляли борогидрид натрия (2,98 г, 80 ммоль). После завершения добавления раствор нагревали под рефлюксом в течение 1 часа. Метанол удалили под пониженным давлением и к остаточной массе добавили воду (50 мл). Экстрагировали диэтиловым эфиром (5 x 40 мл), объединенный органический слой промыли рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток перегоняли при пониженном давлении с получением (3) в виде бледно-желтой жидкости (6,5 г, 70 %), т.пл. 110-115°С/4 Торр.

N-(2-фенилэтил)-2-(4'-метоксибензил)-3,4-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридин (4)

В двухгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл, оснащенную мешалкой, септумом и барботером с азотом, поместили раствор амина (3) (0,5 г, 2,35 ммоль), охлажденный до -78°С под атмосферой азота, и добавили BF3*OEt2 (0,35 г, 0,33 мл, 4,91 ммоль). Содержимое перемешивали в течение 10 мин, затем добавили s-BuLi (1,8 мл, 2,6 н, 4,70 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили п-метоксибензилхлоридом (0,72 г, 0,62 мл, 4,7 ммоль). После 10 мин перемешивания при -78°С температуру повышали до -30°С в течение 30 мин. Содержимое вылили в диэтиловый эфир (50 мл) и экстрагировали 5%-ной HCl (4 x 10 мл). Объединенный кислый слой доводили до основного с помощью твердого Na2CO3 и экстрагировали хлороформом (3 x 20 мл). Объединенный органический слой промыли водой, рассолом и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаточное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Элюирование гексаном-этилацетатом (6:4) дало а-алкилированный амин (3) (0,49 г, 64 %) в виде вязкой жидкости.

(+/-)-Феназоцин (5)

Реакцию амина (4) (0,3 г, 8,9 ммоль) с 48 % HBr (10 мл) нагревали при 135 °С в течение 24 ч в 100 мл круглодонной колбе. Охлажденный раствор разбавили водой (20 мл) и довели до основного состояния с помощью гидроксида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом (4 х 20 мл), объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили в вакууме, остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле. Элюирование гексан-этилацетатом-триэтиламином (60:35:5) дало (+/-)-феназоцин (5) (0,16 г, 59 %), mp 179-181°С, лит. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Это может быть хорошим синтоном, поскольку реагенты легко достать.