Введение
Существует три достаточно прямых метода синтеза PCP и его производных: с использованием нитрильного промежуточного продукта (схема I) и с использованием эмалевого промежуточного продукта (схема II). Выбор метода зависит от того, какой именно аналог нужен, а также от того, какие реагенты доступны. Существуют и другие перспективные пути получения аналогов PCP, которые уже встречались в литературе, но не получили столь пристального внимания со стороны подпольных химиков. Маршрут III позволяет получить 1-фенил-1-циклогексиламин (PCA), который сам по себе является активным наркотиком, а также может быть использован в качестве промежуточного продукта при синтезе PCP и других более мощных аналогов. Схема III предполагает использование 1-фенил-1-циклогексанола (PCOH) в качестве промежуточного продукта. В схеме III PCOH реагирует с NaCN и H2SO4 с получением N-формил PCA (реакция Риттера), который затем может быть гидролизован до PCA с помощью кислоты или основания. PCOH, используемый для этих реакций, может быть приготовлен из циклогексанона и фенилмагнийбромида или фениллития или получен коммерческим путем. Вероятно, наиболее перспективный альтернативный метод синтеза представлен на схеме IV. В этом методе N-бензоилпиперидин реагирует с литиевым или магниевым производным 1,5-дибромпентана, получая PCP в одну стадию.
Температура кипения: 340 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 233-235 °C (гидрохлоридная соль);
Молекулярная масса: 279,85 г/моль;
Плотность: 1,013 г/мл (20 °C);
CAS номер: 956-90-1.
Температура кипения: 340 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 233-235 °C (гидрохлоридная соль);
Молекулярная масса: 279,85 г/моль;
Плотность: 1,013 г/мл (20 °C);
CAS номер: 956-90-1.
Схема I. Синтез ПЦК
Наиболее распространенный метод получения PCP в подпольных лабораториях основан на реакции Бруйлантса, то есть на вытеснении альфа-аминонитрила металлоорганическим реагентом. Общая схема этой реакции показана на схеме I. Она состоит из двух этапов: получение промежуточного нитрила (PCC) и реакция этого промежуточного продукта с реагентом Гриньяра. Промежуточное соединение PCC может быть синтезировано несколькими способами, два из которых проиллюстрированы здесь. Типичный подпольный серийный процесс может осуществляться в масштабе 3-5 молей и обычно ограничивается количеством пиперидина, который необходимо использовать (обычно не более 500 г). Общий выход по этому маршруту составляет ~60%, рейтинг сложности - 2 из 10, рейтинг опасности - 4 из 10.
Метод 1:
Первый метод включает реакцию циклогексанона с гидрохлоридной солью пиперидина и водным NaCN или KCN (ссылка 11). Это самый прямой метод, и именно он чаще всего используется в подпольных лабораториях. Хотя об этом не сообщалось, по-видимому, существует некоторая опасность выделения смертоносного газа HCN при выполнении этой процедуры. Чтобы уменьшить эту опасность, реакцию следует проводить при очень хорошей вентиляции, а количество кислоты тщательно регулировать, чтобы раствор находился в нужном диапазоне pH. Если раствор станет слишком кислым, опасность выделения HCN возрастет. После того как раствору дадут постоять ночь, PCC, как правило, кристаллизуется в красивых формах, напоминающих лед. Если PCC не кристаллизуется после ночного стояния, в подпольных лабораториях принято экстрагировать раствор белым бензином (топливо Коулмана) или бензолом и высушивать раствор добавлением безводной соли, такой как сульфат магния, хлорид кальция или карбонат калия. Теперь этот раствор PCC в растворителе можно использовать непосредственно на следующем этапе для добавления к бромистому фенилмагнию.
Процедура
Пиперидин, 85 г (99 мл, 1 моль), тщательно перемешивают с 84 мл конц. HCl и 200 г ледяной воды, и pH регулируют до 3-4. К этому раствору добавляют 98 г (104 мл, 1 моль) циклогексанона, затем 68 г (1,0 моль) KCN в 150 мл H2O (или 116 мл 40%-ного водного NaCN) без внешнего охлаждения, но при эффективном перемешивании. Через 2 часа раствор выдерживают в течение ночи, собирают кристаллический осадок, промывают холодной водой и сушат. Выход PCC, достаточно чистого для следующего этапа, составляет 169-182 г. (88-95%), mp 63-68 °C.
Метод 1:
Первый метод включает реакцию циклогексанона с гидрохлоридной солью пиперидина и водным NaCN или KCN (ссылка 11). Это самый прямой метод, и именно он чаще всего используется в подпольных лабораториях. Хотя об этом не сообщалось, по-видимому, существует некоторая опасность выделения смертоносного газа HCN при выполнении этой процедуры. Чтобы уменьшить эту опасность, реакцию следует проводить при очень хорошей вентиляции, а количество кислоты тщательно регулировать, чтобы раствор находился в нужном диапазоне pH. Если раствор станет слишком кислым, опасность выделения HCN возрастет. После того как раствору дадут постоять ночь, PCC, как правило, кристаллизуется в красивых формах, напоминающих лед. Если PCC не кристаллизуется после ночного стояния, в подпольных лабораториях принято экстрагировать раствор белым бензином (топливо Коулмана) или бензолом и высушивать раствор добавлением безводной соли, такой как сульфат магния, хлорид кальция или карбонат калия. Теперь этот раствор PCC в растворителе можно использовать непосредственно на следующем этапе для добавления к бромистому фенилмагнию.
Процедура
Пиперидин, 85 г (99 мл, 1 моль), тщательно перемешивают с 84 мл конц. HCl и 200 г ледяной воды, и pH регулируют до 3-4. К этому раствору добавляют 98 г (104 мл, 1 моль) циклогексанона, затем 68 г (1,0 моль) KCN в 150 мл H2O (или 116 мл 40%-ного водного NaCN) без внешнего охлаждения, но при эффективном перемешивании. Через 2 часа раствор выдерживают в течение ночи, собирают кристаллический осадок, промывают холодной водой и сушат. Выход PCC, достаточно чистого для следующего этапа, составляет 169-182 г. (88-95%), mp 63-68 °C.
Второй метод синтеза PCC включает добавление циклогексанона к водному раствору бисульфита натрия (NaHSO3) с получением бисульфитного аддукта. Добавление KCN или NaCN приводит к образованию PCC. Этот метод очень прост и исключает возможность выделения HCN.
Процедура
12,6 г бисульфита натрия растворяют в 42 мл H2O. При энергичном перемешивании добавляют 10,6 г циклогексанона. Аддукт бисульфита сразу образуется в виде густой белой суспензии. Затем суспензию охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор 7,86 г KCN и 9,48 г пиперидина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре и последующего охлаждения на ледяной бане ПСС кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат (по возможности в вакууме при 30 °C), получая 10,9 г (86,6%) вещества, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 мм рт. ст.). Дистилляция не рекомендуется и не требуется. Если ПЦК не кристаллизуется, его можно экстрагировать растворителем и высушить, как указано выше.
Процедура
12,6 г бисульфита натрия растворяют в 42 мл H2O. При энергичном перемешивании добавляют 10,6 г циклогексанона. Аддукт бисульфита сразу образуется в виде густой белой суспензии. Затем суспензию охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор 7,86 г KCN и 9,48 г пиперидина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре и последующего охлаждения на ледяной бане ПСС кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат (по возможности в вакууме при 30 °C), получая 10,9 г (86,6%) вещества, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 мм рт. ст.). Дистилляция не рекомендуется и не требуется. Если ПЦК не кристаллизуется, его можно экстрагировать растворителем и высушить, как указано выше.
Получение 1-фенилциклогексилпиперидина (ФЦП) методом нитрилирования
ПроцедураРаствор 39 г (0,203 моль) PCC готовят в 50:50 эфир:бензол или в лучших растворителях, таких как THF, гексаны/эфир или толуол/эфир. Его медленно добавляют к бромиду фенилмагния, приготовленному из 79 г (57 мл, 0,53 моль) бромбензола и 12,3 г (0,505 моль) Mg в 200 мл сухого эфира. Смесь нагревают и перемешивают в течение 3 ч и охлаждают. После охлаждения медленно добавляют 175 мл (0,7 эквивалента) 4 N водного HBr, затем охлаждают в холодильнике в течение ночи. Осажденный гидробромид PCP отфильтровывают, сушат на воздухе и растворяют в минимальном количестве горячего этанола. Горячий раствор базируют этанольным NaOH, в результате чего образуется тяжелое желтое масло, которое быстро кристаллизуется. После охлаждения кристаллы основания PCP с незначительным количеством неорганических веществ отфильтровывают, сушат и растворяют в бензоле (или толуоле). Одна треть бензола отгоняется для удаления воды из раствора путем азеотропной сушки. После охлаждения раствор разбавляют 2 объемами сухого эфира. Насыщение сухим HCl дает гидрохлорид PCP, который отфильтровывают с получением около 40 г (70 %), mp 243-244 °C.
Физические свойства пирролидинового аналога (PCPy), полученного этим методом, составляют bp 114-123 °C при 0,14 мм рт. ст. и mp. 44-45 °C после перекристаллизации из изооктана. Температура гидрохлоридной соли составляет 235-237 °C.
Физические свойства пирролидинового аналога (PCPy), полученного этим методом, составляют bp 114-123 °C при 0,14 мм рт. ст. и mp. 44-45 °C после перекристаллизации из изооктана. Температура гидрохлоридной соли составляет 235-237 °C.
Примечания к реакции.
Образование реагента Гриньяра: Реакцию удобнее всего проводить в двухгорлой колбе, но можно использовать и одногорлую колбу. В предварительно высушенную круглодонную колбу вносят магниевые опилки и магнитную мешалку. Затем колбу держат над газовым пламенем и вращают до тех пор, пока магний не станет совсем горячим. Это позволит удалить воду с его поверхности. К колбе присоединяют конденсатор и осушительную трубку и дают ей остыть. Во второй колбе бромбензол (или эквимолярное количество хлорбензола) смешивают с THF или эфиром и переливают в добавочную воронку. В колбу добавляют достаточное количество растворителя, чтобы покрыть стружку Mg. В колбу при перемешивании добавляют примерно четверть раствора бромбензола и включают охлаждающую воду в конденсатор. Если реакция не начинается в течение 10 мин, принимают меры для ее начала (примечание 1). О начале реакции можно судить по появлению пузырьков, образованию сероватого осадка и началу рефлюкса растворителя.
После того как реакция идет гладко, медленно добавляют эфир/бромбензол со скоростью, достаточной для поддержания рефлюкса без внешнего нагревания. После того, как все добавлено, колбу осторожно нагревают при рефлюксе, пока почти весь магний не исчезнет.
Примечание 1. Начало реакции Гриньяра: Если реакция не начинается в течение 10 мин, существует несколько способов ее инициировать. Важно не добавлять больше бромбензола, пока реакция не началась. В противном случае реакция может внезапно начаться и выйти из-под контроля. На этот случай под рукой должна быть кастрюля с ледяной водой, чтобы охладить колбу. Следует также отметить, что реактив может бурно реагировать с водой после ее образования и, возможно, воспламениться. Если колба разобьется внутри водяной бани, результаты могут быть катастрофическими.
Для инициирования реакции используются различные методы.
После того как реакция идет гладко, медленно добавляют эфир/бромбензол со скоростью, достаточной для поддержания рефлюкса без внешнего нагревания. После того, как все добавлено, колбу осторожно нагревают при рефлюксе, пока почти весь магний не исчезнет.
Примечание 1. Начало реакции Гриньяра: Если реакция не начинается в течение 10 мин, существует несколько способов ее инициировать. Важно не добавлять больше бромбензола, пока реакция не началась. В противном случае реакция может внезапно начаться и выйти из-под контроля. На этот случай под рукой должна быть кастрюля с ледяной водой, чтобы охладить колбу. Следует также отметить, что реактив может бурно реагировать с водой после ее образования и, возможно, воспламениться. Если колба разобьется внутри водяной бани, результаты могут быть катастрофическими.
Для инициирования реакции используются различные методы.
- В горлышко колбы вставляют сухую стеклянную палочку и с ее помощью раздавливают о дно несколько стружек Mg.
- Несколько граммов стружки Mg добавляют в высушенную пламенем пробирку, затем по несколько мл эфира и бромбензола. Затем в пробирку вставляют сухую стеклянную палочку и раздавливают о ее дно несколько стружек Mg. Эта маломасштабная реакция должна начаться практически сразу. Как только она начнется, содержимое выливают в реакционный сосуд.
- Перемешивание прекращают, в колбу добавляют МАЛЕНЬКИЙ кристаллик иода и дают реакции постоять, пока она не начнется.
- Колбу осторожно нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет перегоняться. Затем нагрев прекращают, и наблюдают за реакцией.
Примечания по реакции ПСС и реагента Гриньяра:
Если в качестве растворителя используется THF, ПСС растворяют в нем в маленькой колбе. Если используется эфир, то для растворения ПСС необходим сорастворитель. Подходящими растворителями являются сухой гексан, толуол, бензол, лигроин или белый бензин (дистиллированный). Белый бензин - это растворитель, обычно используемый в подпольных лабораториях. Соотношение 1,25 моль реагента Гриньяра к 1 моль ПСС - минимальное, которое следует использовать. Если соотношение Гриньяра можно увеличить до 2 к 1, то выход конечного продукта может достигать 65 % в зависимости от количества используемого пиперидина.
В колбу добавляют достаточное количество растворителя, чтобы растворить PCC, и примерно в два раза меньше эфира. Затем через воронку добавляют раствор PCC в реакцию медленно и при перемешивании. Когда все добавлено, колбу нагревают и выдерживают при температуре рефлюкса не менее 3 часов. Обратите внимание, что использование фенил-лития вместо бромида фенилмагния приводит к тому, что реакция не вытесняется, а добавляется к нитрилу. Однако в присутствии кислоты Льюиса фениллитий вытесняет нитрильную группу и дает желаемый продукт. Первичные аминоаналоги PCC, такие как N-этиламиноциклогексанкарбонитрил, дают желаемые аналоги PCP в реакции с 3 молями фениллития.
Примечания по гашению реакции и выделению конечного соединения.
Если в качестве растворителя используется THF, ПСС растворяют в нем в маленькой колбе. Если используется эфир, то для растворения ПСС необходим сорастворитель. Подходящими растворителями являются сухой гексан, толуол, бензол, лигроин или белый бензин (дистиллированный). Белый бензин - это растворитель, обычно используемый в подпольных лабораториях. Соотношение 1,25 моль реагента Гриньяра к 1 моль ПСС - минимальное, которое следует использовать. Если соотношение Гриньяра можно увеличить до 2 к 1, то выход конечного продукта может достигать 65 % в зависимости от количества используемого пиперидина.
В колбу добавляют достаточное количество растворителя, чтобы растворить PCC, и примерно в два раза меньше эфира. Затем через воронку добавляют раствор PCC в реакцию медленно и при перемешивании. Когда все добавлено, колбу нагревают и выдерживают при температуре рефлюкса не менее 3 часов. Обратите внимание, что использование фенил-лития вместо бромида фенилмагния приводит к тому, что реакция не вытесняется, а добавляется к нитрилу. Однако в присутствии кислоты Льюиса фениллитий вытесняет нитрильную группу и дает желаемый продукт. Первичные аминоаналоги PCC, такие как N-этиламиноциклогексанкарбонитрил, дают желаемые аналоги PCP в реакции с 3 молями фениллития.
Примечания по гашению реакции и выделению конечного соединения.
Метод 1: Это самый простой метод, который чаще всего используется в подпольных лабораториях. Одним из недостатков является возможность образования неприятных эмульсий из солей Mg, выпадающих в осадок при основном pH во время экстракции. Особенно это может быть проблемой, если для растворения ПСС в реакции использовался эфир/бензол.
Несколько сотен см3 колотого льда помещают в мензурку вместе с ~15 г хлорида аммония и 10 мл гидроксида аммония. Гидроксид аммония можно не добавлять, но это полезно. Содержимое реакционной колбы медленно выливают на лед/NH4Cl при перемешивании. После того как бульканье прекратится и лед растает, стакан переливают в делительную воронку вместе с 30 мл растворителя, например гексанов, толуола, хлороформа, дихлорметана и т. д. Для первой экстракции воронку осторожно встряхивают, что позволяет избежать образования эмульсии. Водный слой экстрагируют растворителем еще два раза, после чего слои растворителя объединяют. Объединенные органические слои экстрагируют 3 раза разбавленной HCl. Кислые слои базируются NaOH, и продукт экстрагируется органическим растворителем. Выпаривание растворителя дает маслянистую свободную основу PCP, которая может кристаллизоваться медленно, возможно, в течение нескольких дней или недель.
Если желаемый способ введения - курение, соединение оставляют в виде свободной основы. Если соединение должно вводиться назально, путем инъекции или перорально, основание кристаллизуется в виде соли HCl. Для этого основание растворяют в эфире и впускают газ HCl. Соль HCl выпадает в осадок, ее промывают эфиром и дают высохнуть. Альтернативный, низкотехнологичный и грязный метод, обычно используемый в подпольных лабораториях, заключается в добавлении расчетного количества концентрированной HCl с последующим выпариванием для получения соли.
Метод 2: Для гидролиза реакционной смеси можно также использовать водный HBr. Этот метод проиллюстрирован выше. Его преимущество заключается в том, что он позволяет отделить непрореагировавший ПСС. Он также исключает возможность образования проблемных эмульсий из выпавших в осадок солей магния во время работы. Однако он может быть менее подходящим, если в качестве растворителя для реакции Гриньяра использовался THF. В этом случае THF может растворить часть гидробромида PCP и снизить выход. Кроме того, HBr-соль PCP может быть извлечена из гашеной реакционной смеси хлороформом.
Метод 3: Продукт также может быть выделен простым декантированием растворителя из реакционной смеси с последующим добавлением концентрированной HCl для образования соли HCl, с последующей очисткой путем кислотно-основной экстракции. Этот метод использовался в крупных низкотехнологичных подпольных лабораториях по производству PCP.
Прекурсоры
Основным камнем преткновения для подпольного синтеза PCP в США является приобретение пиперидина. Пиперидин - химическое вещество, за которым пристально следят, и обычно его получают путем утечки от оптовых производителей. У него мало законного применения за пределами фармацевтического производства. На черном рынке чистая бутылка (то есть та, за которой никто не следит и которую нельзя отследить) может продаваться по цене до 1000 долларов за килограмм. Он может быть синтезирован путем восстановления пиридина, но следует отметить, что сам пиридин находится под наблюдением из-за его использования в синтезе метамфетамина. Его также можно получить гидролизом пиперина, основного компонента масла черного перца, гидролизом в водном KOH или циклизацией 1,5-диаминопентана. Конечно, необходимость в пиперидине может быть устранена путем синтеза аналога PCP, не содержащего пиперидинового кольца, например, PCPy. Пиперидиновое кольцо также может быть создано путем алкилирования PCA 1,5-дибромпентаном, как описано в Схеме V.
Циклогексанон. Хотя за циклогексаноном не следят так пристально, как за пиперидином, хорошо известно, что он является важным ингредиентом для производства PCP. Он широко доступен в больших количествах в смоляной промышленности, где используется в качестве растворителя, а также применяется в огромных количествах при производстве некоторых полимеров. Он также может быть синтезирован в лабораторных масштабах путем окисления циклогексанола.
Циклогексанон. Хотя за циклогексаноном не следят так пристально, как за пиперидином, хорошо известно, что он является важным ингредиентом для производства PCP. Он широко доступен в больших количествах в смоляной промышленности, где используется в качестве растворителя, а также применяется в огромных количествах при производстве некоторых полимеров. Он также может быть синтезирован в лабораторных масштабах путем окисления циклогексанола.
Процедура: Осторожно добавьте 20 мл конц. серной кислоты к 60 г колотого льда и хорошо перемешайте. Добавьте 20 г циклогексанола и поместите в смесь термометр (температура должна быть <30 °C). Приготовьте раствор дигидрата дихромата натрия массой 21 г в 10 мл воды. Добавьте около 1 мл этого раствора в реакционную колбу при энергичном перемешивании. Добавьте остальной раствор дихромата при непрерывном перемешивании со скоростью, поддерживающей температуру между 25 и 35 °C. После завершения добавления продолжайте перемешивание до тех пор, пока температура не понизится на 1-2 градуса. Добавьте около 1 г твердой щавелевой кислоты, чтобы уничтожить избыток дихромата. Перелейте реакционную смесь в перегонную колбу емкостью 500 мл со 100 мл воды, добавьте кипящий камень и быстро перегоните продукт. Циклогексанон будет перегоняться в виде смеси с водой (азеотроп) при температуре около 95 С. Продолжайте перегонку до получения 60-100 мл дистиллята. Добавьте в дистиллят около 15 г хлорида натрия и перемешивайте до тех пор, пока большая часть хлорида не растворится. Перенесите смесь в делительную воронку и отбросьте нижний водный слой. Верхний слой высушите 1-2 г карбоната калия и декантируйте. Теперь циклогексанон будет достаточно чистым для использования в синтезе PCP, но если требуется дальнейшая очистка, его можно перегнать.
Схема 2. Синтез PCP
Этот метод реже используется в подпольном синтезе, но его преимущество в том, что он не связан с токсичными цианистыми соединениями. На первом этапе реакции происходит дегидратация пиперидина и циклогексанона с образованием энамина. При добавлении безводной п-толуолсульфокислоты или сухого HBr образуется промежуточная соль имминия. Реакция этой соли с бромидом фенилмагния дает PCP. Этот метод наиболее применим к циклическим вторичным аминовым аналогам, таким как пиперидин, пирролидин или морфолин, а не к ациклическим N-заместителям, таким как этил или диметил. Общий выход по этому маршруту составляет ~70%, рейтинг сложности - 3 из 10, рейтинг опасности - 2 из 10.
Процедура
Шаг 1. Получение циклогексенилпиперидина: Раствор 98 г (1,0 моль) циклогексанона, 100 г (1,17 моль) пиперидина и 2 г (0,0105 моль) п-толуолсульфокислоты в 300 мл толуола нагревают при азеотропной дистилляции до прекращения выделения воды (около 13 ч). Лучше всего для этого использовать водяную ловушку Дина Старка или Барретта, но если таковой нет, ее можно импровизировать с помощью перегонной головки, как описано в "Учебнике практической органической химии" Фогеля.
На следующем этапе можно использовать либо п-толуиленсульфоновую кислоту, либо сухой газ HBr. Промежуточный циклогексенил-пиперидин (энамин), полученный на предыдущей стадии, лучше всего использовать в сыром виде, но его можно перегнать при достаточном вакууме.
Стадия 2, метод А. Использование п-толуолсульфокислоты: 190 г моногидрата п-толуолсульфокислоты в 250 мл толуола нагревают под ловушкой Дина-Старка до полного удаления воды. Затем добавляют 165 г циклогексенил-пиперидина в 500 мл эфира при охлаждении льдом для поддержания температуры при 0 град С. Раствор 1 моль бромида фенилмагния готовят по схеме I из 157 г бромбензола и 24 г Mg в 750 мл эфира. Его добавляют к циклогексенилпиперидину, поддерживая температуру от 0 до 5 °C. Смесь перемешивают еще 30 мин после завершения капельного добавления.
Стадия 2, метод А. Использование п-толуолсульфокислоты: 190 г моногидрата п-толуолсульфокислоты в 250 мл толуола нагревают под ловушкой Дина-Старка до полного удаления воды. Затем добавляют 165 г циклогексенил-пиперидина в 500 мл эфира при охлаждении льдом для поддержания температуры при 0 град С. Раствор 1 моль бромида фенилмагния готовят по схеме I из 157 г бромбензола и 24 г Mg в 750 мл эфира. Его добавляют к циклогексенилпиперидину, поддерживая температуру от 0 до 5 °C. Смесь перемешивают еще 30 мин после завершения капельного добавления.
Для нейтрализации избытка бромида фенилмагния добавляют смесь насыщенного водного хлорида аммония и гидроксида аммония (около 100 г NH4Cl и 20 мл крепкого NH4OH в достаточном количестве воды для получения насыщенного раствора). Эфирный слой удаляют в делительной воронке, сушат добавлением карбоната калия, фильтруют и выпаривают, получая PCP. Его можно превратить в гидрохлоридную соль, растворив в избытке изопропанола, насыщенного газообразной HCl, и осадив эфиром, а затем выкристаллизовав из смеси эфира и изопропанола.
Стадия 2, метод B. Использование газообразного HBr: Реакционную смесь, полученную на первом этапе, разбавляют до 2 л сухим толуолом и продувают сухим газом HBr до тех пор, пока раствор не станет кислым. Полученную суспензию сразу добавляют к холодному (5 °C) перемешиваемому раствору бромида фенилмагния, приготовленному из 236 г (1,51 моль) бромбензола и 38 г Mg (1,56 моль) в 1 л сухого эфира. Температура повышается до 45 °C, и смесь перемешивают еще 30 минут. Затем добавляют 300 мл 48%-ного водного HBr, получая HBr-соль PCP, которую отфильтровывают из реакционной смеси. Неочищенную HBr-соль базируют NaOH, экстрагируют гексанами, толуолом и т.д. и либо выпаривают с получением свободного основания PCP, либо обрабатывают изопропанолом, насыщенным HCL, с последующим разбавлением эфиром для получения гидрохлорида PCP.
Схема 3. Синтез PCP
Этот метод, как правило, прост и начинается с недорогого и коммерчески доступного 1-фенилциклогексена или, в качестве альтернативы, с 1-фенилциклогексанола (PCOH). PCOH или фенилциклогексен реагируют с цианидом натрия и H2SO4, получая N-формил PCA с выходом около 50-60%. N-формил PCA легко гидролизуется в кислотных или основных условиях с получением PCA, который затем может быть алкилирован с получением PCP и других аналогов, как показано на схеме IV. Общий выход по этому маршруту составляет ~30%, рейтинг сложности - 1-2 из 10, а рейтинг опасности - 3 из10.
Процедура
Получение PCAК смеси 15,8 г 1-фенилциклогексена (0,1 моль) и 12,2 г NaCN (0,25 моль) в 50 мл дибутилового эфира добавляли 30 мл H2SO4 в течение 1 ч. После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали эфиром.
Растворители удалили в вакууме, к остатку добавили 30 мл HCl и смесь перегнали в течение 3 ч. После охлаждения водный слой отделяли, базировали NaOH и экстрагировали эфиром. Соль HCl была получена путем добавления сухой HCl в изопропанол с последующим выпариванием. К остатку добавили 20 мл ацетона и дважды перекристаллизовали из метанола/эфира с получением игл (mp 247-248 °С).
Получение PCP из PCA
Смесь 8,69 г PCA, 11,5 г 1,5-дибромпентана и 8,0 г безводного K2CO3 в 50 мл сухого DMF перемешивали и нагревали. При 50-55 °С происходила экзотермическая реакция, и температура поднималась до 95-100 °С. Колбу нагревали в течение 1 ч на паровой бане, выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром с последующей перегонкой и перекристаллизацией с получением конечного соединения.
Смесь 8,69 г PCA, 11,5 г 1,5-дибромпентана и 8,0 г безводного K2CO3 в 50 мл сухого DMF перемешивали и нагревали. При 50-55 °С происходила экзотермическая реакция, и температура поднималась до 95-100 °С. Колбу нагревали в течение 1 ч на паровой бане, выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром с последующей перегонкой и перекристаллизацией с получением конечного соединения.
Схема 4. Синтез PCP
Это перспективный и малоиспользуемый метод, который осуществляется в одну стадию. Исходным веществом является N-бензоилпиперидин, который может быть легко приготовлен с выходом ~90% из бензоилхлорида и пиперидина или приобретен в коммерческих целях. Реакция N-бензоилпиперидина с литиевым или магниевым металлоорганическим производным 1,5-дибромпентана дает PCP. Единственной трудностью этого маршрута является приготовление дибромпентанового реактива Гриньяра, который требует безводных условий. Общий выход по этому маршруту составляет ~75%, рейтинг сложности - 2 из 10, рейтинг опасности - 2 из 10. Другие аналоги также могут быть получены этим методом путем замены другого вторичного амина (например, диметиламина или диэтиламина) на пиперидин в реакции с бензоилхлоридом.
Процедура
Реактив Гриньяра готовят из 56 г магниевых оболочек и 230 г 1,5-дибромпентана в 2 л эфира, смесь перемешивают и перегоняют в течение 3 ч. Добавляют 151 г N-бензоилпиперидина и удаляют эфир перегонкой до достижения температуры в реакционном сосуде около 83 °С. Затем реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение шестнадцати часов, охлаждают и обрабатывают достаточным количеством гидроксида аммония и насыщенным раствором NH4Cl до растворения осадка. Раствор разбавляют 2 л эфира, и эфирный слой удаляют декантацией. Эфирный слой промывают, сушат над гидроксидом натрия и отгоняют эфир. Остаток перегоняют в вакууме, получая PCP (bp 128-134 °С/0,8 мм рт. ст.).
Last edited:
