Я выложил PDF-файл публикации, а цель этого поста - рассмотреть некоторые ключевые сведения, касающиеся подпольного химика в области бензосинтеза. Сегодня я провел серию экспериментов по рекристаллизации нордиазепама в метаноле и этаноле. Я попытался получить среднюю партию популярного маршрута синтеза алпразолама, но сосредоточился на части синтеза нордиазепама.
Часть I: Небольшой отчет о сегодняшней партии, в которой возникла проблема, которую пришлось устранять.
Метод синтеза:
"Хлорацетилхлорид (316 мл) был добавлен по каплям в мензурку объемом 500 мл, содержащую 2-амино-5-хлорбензофенон (62,68 г). Добавление происходило при комнатной температуре, и через 45 минут весь 2-амино-5-хлор-бензофенон растворился. После завершения реакции к смеси добавили NH4OAc (62 г, 3 ммоль) и K2CO3 (113,43 г, 3 ммоль) при комнатной температуре в условиях отсутствия растворителя и перемешивали в течение 2,5 ч. Через 2,5 ч добавили 100 мл воды и отфильтровали твердое вещество. Затем твердые вещества тритурировали в колбе объемом 2 л с водой, отфильтровали и высушили в вакуумной печи при 60 С в течение 3 часов".
Оригинальная процедура очень маломасштабна (она начинается с .213 г 2-амино-5-хлор-бензофенона и 1,2 мл хлорацетилхлорида. Теперь о том, в чем я ошибся (выделено жирным шрифтом). Сначала я добавил NH4OAc, и никаких проблем не возникло. Когда я добавил K2CO3, начались проблемы. В оригинальной процедуре не упоминалось, что добавление K2CO3 должно происходить МЕДЛЕННО (я не добавлял его сразу, но должен был добавлять медленнее). Когда K2CO3 был добавлен, реакция начала кипеть и выделять белый пар. К сожалению, образовался черный осадок. Я подумал, что синтез закончен, но, тем не менее, продолжил работу. После промывки водой у меня получился полукристаллический материал от светло- до темно-коричневого цвета. Моей первой мыслью было перекристаллизовать его.
Часть II: Использование прилагаемой публикации для решения проблем
LogP алпразолама: 2,37
LogP нордиазепама: 3.21
Из публикации:
"Пластинчатые кристаллы безводного алпразолама (известного как форма I или b-алпразолам, температура плавления: 224-228C) получаются при перекристаллизации из сухого метанола, при этом образуется дигидрат, когда эта перекристаллизация происходит в присутствии недостаточно хорошо высушенного метанола. С другой стороны, десольватация ацетонитрильного сольвата приводит к образованию неидентифицированного полиморфа. В другом исследовании были получены монокристаллические структуры и данные порошковой дифракции формы I, дигидрата и другого полиморфа (формы II или a-алпразолама, как его еще называют) этого препарата. Эти авторы сообщили, что форма II может быть получена перекристаллизацией в этилацетате, а форма I - флэш-охлаждением изопропанольного раствора."
Часть III: Решение проблемы
План: Я собирался перекристаллизовать свой грязный нордиазепам с помощью метанола и этанола (образцы A1 и B1). Чтобы исправить цвет, я приготовил две перекристаллизации (метанол и этанол), а также добавил активированный уголь (образцы A2 и B2). Как только я нашел понравившееся мне сочетание, я использовал этот метод для средней рекристаллизации (образец C1) и большой рекристаллизации (C2). Возможно, завтра я выложу фотографии образцов. Всем образцам дали остыть при комнатной температуре, а затем поместили в морозильную камеру на 10 минут, после чего отфильтровали и высушили.
Образец A1 (рекристаллизация в метаноле):
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до полного растворения.
После окончательной фильтрации образец приобрел светло-красный цвет и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 270 мг (извлечение 90 %).
Образец A2 (рекристаллизация в метаноле с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 240 мг (80 % восстановления).
Образец B1 (рекристаллизация в этаноле)
-Нордиазепам (300 мг) был помещен в колбу Эрленмейера и добавлен горячий этанол до полного растворения.
После окончательной фильтрации образец приобрел светло-коричневый цвет и состоял из волокнистых кристаллов.
-Было извлечено 270 мг (извлечение 90 %).
Образец B2 (рекристаллизация этанола с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий этанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 240 мг (80 % восстановления).
Мой любимый образец и метод: образец A2 (рекристаллизация в метаноле с активированным углем через горячую фильтрацию).
Мне не понравились волокнистые иглы, образующиеся при использовании этанола.
Образец C1 (рекристилизация метанолом с активированным углем через горячую фильтрацию)
-Нордиазепам (5 г) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
Было извлечено -3,75 г (75 % восстановления).
Вот тут-то я и набрался смелости...
Образец C2 (крупномасштабная рекристаллизация метанола с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (20 г) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 20% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец имел светло-желто-коричневый цвет и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-10 г было извлечено (50 % восстановления), большая часть была потеряна в пучине черного углерода RIP.
Резюме: у меня осталось 50 г неочищенного нордиазепама, поэтому я останусь при 15 %-ном добавлении активированного угля. Должен сказать, что образец C1 выглядит невероятно! Короткие, желтые, игольчатые кристаллы. Я займусь этим завтра.
Удалось ли мне получить полиморф X с помощью EtOH и полиморф Z с помощью MeOH? Не могу сказать точно (жаль, что у меня нет ДСК), но, судя по различиям во внешнем виде кристаллов (волокнистые и игольчатые), скорее всего, получились разные полиморфы!
Я также буду играть с рекристаллизацией в этилацетате и ACN.
ЭКСТРАС:
Мне удалось превратить 1,08 г нордиазепама в .88 г 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-она (конечный предшественник алпразолама!!!
Надеюсь, вам понравилось, и, надеюсь, скоро я смогу опубликовать полный отчет о синтезе алпразолама (в больших масштабах), начиная с 2-амино-5-хлор-бензофенона.
Я хочу, чтобы было больше подпольного производства алпразолама, так как большинство знакомо с этим веществом по сравнению с некоторыми непонятными RC.
В ближайшем будущем я также начну разработку пастилок с устойчивым высвобождением для алпразолама и 24-часового трансдермального пластыря.
Часть I: Небольшой отчет о сегодняшней партии, в которой возникла проблема, которую пришлось устранять.
Метод синтеза:
"Хлорацетилхлорид (316 мл) был добавлен по каплям в мензурку объемом 500 мл, содержащую 2-амино-5-хлорбензофенон (62,68 г). Добавление происходило при комнатной температуре, и через 45 минут весь 2-амино-5-хлор-бензофенон растворился. После завершения реакции к смеси добавили NH4OAc (62 г, 3 ммоль) и K2CO3 (113,43 г, 3 ммоль) при комнатной температуре в условиях отсутствия растворителя и перемешивали в течение 2,5 ч. Через 2,5 ч добавили 100 мл воды и отфильтровали твердое вещество. Затем твердые вещества тритурировали в колбе объемом 2 л с водой, отфильтровали и высушили в вакуумной печи при 60 С в течение 3 часов".
Оригинальная процедура очень маломасштабна (она начинается с .213 г 2-амино-5-хлор-бензофенона и 1,2 мл хлорацетилхлорида. Теперь о том, в чем я ошибся (выделено жирным шрифтом). Сначала я добавил NH4OAc, и никаких проблем не возникло. Когда я добавил K2CO3, начались проблемы. В оригинальной процедуре не упоминалось, что добавление K2CO3 должно происходить МЕДЛЕННО (я не добавлял его сразу, но должен был добавлять медленнее). Когда K2CO3 был добавлен, реакция начала кипеть и выделять белый пар. К сожалению, образовался черный осадок. Я подумал, что синтез закончен, но, тем не менее, продолжил работу. После промывки водой у меня получился полукристаллический материал от светло- до темно-коричневого цвета. Моей первой мыслью было перекристаллизовать его.
Часть II: Использование прилагаемой публикации для решения проблем
LogP алпразолама: 2,37
LogP нордиазепама: 3.21
Из публикации:
"Пластинчатые кристаллы безводного алпразолама (известного как форма I или b-алпразолам, температура плавления: 224-228C) получаются при перекристаллизации из сухого метанола, при этом образуется дигидрат, когда эта перекристаллизация происходит в присутствии недостаточно хорошо высушенного метанола. С другой стороны, десольватация ацетонитрильного сольвата приводит к образованию неидентифицированного полиморфа. В другом исследовании были получены монокристаллические структуры и данные порошковой дифракции формы I, дигидрата и другого полиморфа (формы II или a-алпразолама, как его еще называют) этого препарата. Эти авторы сообщили, что форма II может быть получена перекристаллизацией в этилацетате, а форма I - флэш-охлаждением изопропанольного раствора."
Часть III: Решение проблемы
План: Я собирался перекристаллизовать свой грязный нордиазепам с помощью метанола и этанола (образцы A1 и B1). Чтобы исправить цвет, я приготовил две перекристаллизации (метанол и этанол), а также добавил активированный уголь (образцы A2 и B2). Как только я нашел понравившееся мне сочетание, я использовал этот метод для средней рекристаллизации (образец C1) и большой рекристаллизации (C2). Возможно, завтра я выложу фотографии образцов. Всем образцам дали остыть при комнатной температуре, а затем поместили в морозильную камеру на 10 минут, после чего отфильтровали и высушили.
Образец A1 (рекристаллизация в метаноле):
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до полного растворения.
После окончательной фильтрации образец приобрел светло-красный цвет и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 270 мг (извлечение 90 %).
Образец A2 (рекристаллизация в метаноле с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 240 мг (80 % восстановления).
Образец B1 (рекристаллизация в этаноле)
-Нордиазепам (300 мг) был помещен в колбу Эрленмейера и добавлен горячий этанол до полного растворения.
После окончательной фильтрации образец приобрел светло-коричневый цвет и состоял из волокнистых кристаллов.
-Было извлечено 270 мг (извлечение 90 %).
Образец B2 (рекристаллизация этанола с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (300 мг) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий этанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-Было извлечено 240 мг (80 % восстановления).
Мой любимый образец и метод: образец A2 (рекристаллизация в метаноле с активированным углем через горячую фильтрацию).
Мне не понравились волокнистые иглы, образующиеся при использовании этанола.
Образец C1 (рекристилизация метанолом с активированным углем через горячую фильтрацию)
-Нордиазепам (5 г) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 15% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец был светло-желтого цвета и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
Было извлечено -3,75 г (75 % восстановления).
Вот тут-то я и набрался смелости...
Образец C2 (крупномасштабная рекристаллизация метанола с активированным углем посредством горячей фильтрации)
-Нордиазепам (20 г) помещали в колбу Эрленмейера и добавляли горячий метанол до кипения, в кипящий раствор добавляли 20% масс. активированного угля. После этого проводили горячую фильтрацию и помещали в морозильную камеру,
После окончательной фильтрации образец имел светло-желто-коричневый цвет и состоял из коротких игольчатых кристаллов.
-10 г было извлечено (50 % восстановления), большая часть была потеряна в пучине черного углерода RIP.
Резюме: у меня осталось 50 г неочищенного нордиазепама, поэтому я останусь при 15 %-ном добавлении активированного угля. Должен сказать, что образец C1 выглядит невероятно! Короткие, желтые, игольчатые кристаллы. Я займусь этим завтра.
Удалось ли мне получить полиморф X с помощью EtOH и полиморф Z с помощью MeOH? Не могу сказать точно (жаль, что у меня нет ДСК), но, судя по различиям во внешнем виде кристаллов (волокнистые и игольчатые), скорее всего, получились разные полиморфы!
Я также буду играть с рекристаллизацией в этилацетате и ACN.
ЭКСТРАС:
Мне удалось превратить 1,08 г нордиазепама в .88 г 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-она (конечный предшественник алпразолама!!!
Надеюсь, вам понравилось, и, надеюсь, скоро я смогу опубликовать полный отчет о синтезе алпразолама (в больших масштабах), начиная с 2-амино-5-хлор-бензофенона.
Я хочу, чтобы было больше подпольного производства алпразолама, так как большинство знакомо с этим веществом по сравнению с некоторыми непонятными RC.
В ближайшем будущем я также начну разработку пастилок с устойчивым высвобождением для алпразолама и 24-часового трансдермального пластыря.
