Процесс извлечения и очистки морфина из опия
Аннотация
Описан процесс извлечения морфина из опия. В процессе опий экстрагируется основным спиртовым раствором. Основной спиртовой раствор фильтруют и удаляют спирт из фильтрата, чтобы оставить остаток. Затем остаток экстрагируют основным водным раствором с pH не менее 11. Основной водный раствор можно отфильтровать для удаления твердых частиц, оставшихся после водной экстракции, а затем перемешать с достаточным количеством соли, чтобы избежать образования эмульсии. Затем основной водный раствор или фильтрат экстрагируют бензолом или толуолом. Затем регулируют pH основного водного фильтрата до pH 8,5-9,5, что позволяет морфину выпасть в осадок и быть извлеченным.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу 10 извлечения и очистки морфина из опия. Задачей настоящего изобретения является обеспечение более экономичного способа получения морфина, в котором используются менее токсичные для окружающей среды растворители.
Справочная информация
Морфин полезен в качестве анальгетического препарата. Он также используется в качестве исходного материала для получения кодеина, который является другим обезболивающим и противошоковым препаратом. Морфин содержится в опиуме в естественном виде в количестве от 9 до 17 % по весу, в зависимости от источника опиума. Существует множество альтернативных методов извлечения и очистки морфина из опия. Однако эти методы имеют ряд недостатков, таких как длительное время экстракции, низкая эффективность и использование опасных химических веществ, таких как хлороформ и диоксид серы. Необходим экономически эффективный процесс, не требующий большого количества потенциально токсичных или опасных растворителей. С этой точки зрения ни один из существующих методов не является полностью удовлетворительным.
Как правило, существующие методы экстрагируют алкалоиды, содержащиеся в опиуме, либо водой, либо кислым раствором (например, щавелевой кислотой). Из-за ограниченной растворимости алкалоидов в водных растворах экстракт получается очень разбавленным. В результате получается большое количество водного экстракта. Для извлечения алкалоидов из водного экстракта также требуется большое количество органических растворителей. Этот процесс также длительный и трудоемкий. Для полного извлечения алкалоидов одну партию опия обычно приходится экстрагировать четыре раза в течение четырех дней. Отделение и очистка морфина от других алкалоидов в водном экстракте также требует много времени и является достаточно сложным процессом из-за физических свойств экстракта и природы присутствующих в нем веществ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу извлечения морфина из опия. Способ по изобретению отвечает недостаткам способов предшествующего уровня техники. В способе опий экстрагируют основным спиртовым раствором. Основной спиртовой раствор фильтруют, спирт удаляют из фильтрата, оставляя остаток. Остаток затем экстрагируют основным водным раствором, имеющим pH не менее 11. Основной водный раствор можно отфильтровать для удаления твердых частиц, оставшихся после водной экстракции, и перемешать с достаточным количеством соли, чтобы избежать образования эмульсии. Затем основной водный раствор экстрагируют практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как бензол или толуол. Затем регулируют pH основного водного раствора до pH 8,5-9,5, что позволяет морфину выпасть в осадок и быть извлеченным.
Описание изобретения
Согласно описанному здесь изобретению, морфин извлекают из опия путем перемешивания и/или нагревания, а лучше рефлюксации опия в основном растворе спирта, предпочтительно метанола, при pH 9. pH может быть скорректирован добавлением неорганического основания (гидроксида щелочи или карбоната), аммиака и т.п. Предпочтительные неорганические основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия и гидроксид калия. После завершения экстракции спиртовой экстракт фильтруют для удаления нерастворенных твердых частиц. Затем сам спирт удаляют из экстрагированных алкалоидов, предпочтительно путем выпаривания под пониженным давлением. Полученный остаток, содержащий алкалоиды, смешивают или экстрагируют с основным водным раствором, имеющим pH не менее 11, предпочтительно с водным раствором гидроксида щелочи. В результате свободное основание морфина превращается в его анионную форму (морфинат), которая растворима в основных растворах с рН 11 или выше. Другие алкалоиды опия относительно нерастворимы и, как правило, по меньшей мере частично выпадают в осадок из основного водного раствора. После удаления любого осадка, предпочтительно путем фильтрации, оставшиеся алкалоиды отделяют от морфинсодержащего основного водного раствора путем экстракции практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как толуол или бензол. Наконец, свободное от морфина основание осаждают из полученного водного раствора, регулируя pH водного фильтрата до pH 8,5-9,5. Предпочтительно, чтобы рН для осаждения морфина составлял от около 9 до 9,3, и наиболее предпочтительно - около 9,1. Это достигается путем добавления органической или минеральной кислоты. Выход и чистота морфина, полученного по этой методике, экономически удовлетворительны. Морфин, полученный в результате этого процесса, может быть подвергнут дальнейшей очистке известными методами или непосредственно использован в дальнейшем процессе для превращения в кодеин.
Как обсуждалось выше, экстракция морфина из опия может быть осуществлена путем перемешивания и/или нагревания, предпочтительно рефлюксации, опия с основным раствором спирта, способного растворять морфин в его нейтральной, катионной и/или анионной форме. Предпочтительно, спирт представляет собой спирт C1-C4. Особенно предпочтительными спиртами являются метанол, этанол и изопропанол. Также могут быть использованы смеси спиртов. Метанол, предпочтительный растворитель для данного изобретения, является отличным растворителем для извлечения алкалоидов из опия. Почти все алкалоиды, особенно морфин, хорошо растворимы в метаноле. Преимущественно алкалоиды растворимы в метаноле в нейтральной, катионной или анионной форме. Добавление щелочи, щелочноземельных или других подходящих оснований позволяет отрегулировать pH спирта примерно до 9, что делает процесс экстракции более эффективным. В результате в спирт экстрагируется больше алкалоидов и меньше примесей. Рефлюксирование опия в основном растворе спирта, предпочтительно метанола, при рН 9 в течение примерно одного-двух часов позволяет извлечь более 90% присутствующего морфина.
В предпочтительном варианте 5 г опия, нарезанного на мелкие кусочки, можно экстрагировать при помощи рефлюкса с 0,2-0,6 г, предпочтительно 0,4 г, гидроксида натрия в 25 мл метанола в течение 1-2 часов. Дополнительная экстракция опия основным спиртом, таким как метанол при pH 9, может восстановить практически все алкалоиды из опия. Второй экстракт можно объединить с первым или использовать для экстракции другой партии опия. Отделение спиртового экстракта от нерастворенного остатка путем фильтрации или другими аналогичными способами обычно происходит легко и быстро. В отличие от процесса водной экстракции, помощь фильтрующего элемента на этом этапе, как правило, не требуется.
Удаление спирта дистилляцией, при пониженном давлении, при повышенной температуре или другими известными методами гораздо проще и быстрее, чем концентрирование водных экстрактов или органических растворов (например, толуола), обычно требуемое в методах предшествующего уровня техники. Перед дистилляцией в спиртовой экстракт может быть добавлено небольшое количество фильтрующего материала для предотвращения вспенивания и комкования спиртового экстракта. Еще одним преимуществом является то, что регенерированный спирт, в частности метанол, может быть повторно использован для другой экстракции без дополнительной очистки.
В методах экстракции, известных из уровня техники, морфин обычно хранится в виде кислой соли из-за опасений относительно стабильности морфина в основных растворах. Чтобы проверить стабильность морфина в основных водных растворах, морфинат анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а затем давали ему постоять в течение суток при комнатной температуре. Затем морфинат был повторно проанализирован методом ВЭЖХ. Потери морфина не было обнаружено.
Согласно изобретению, остаток, оставшийся после удаления спирта, затем экстрагируют основным водным раствором, имеющим рН не менее 11. Предпочтительно, основной водный раствор представляет собой раствор гидроксида щелочи, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия. Также могут быть использованы растворы других оснований. Поддержание pH водного экстракта на уровне этого значения и предпочтительно в относительно узком предпочтительном диапазоне позволяет получать морфин высокого качества с хорошей степенью извлечения. При более низких значениях pH большее количество морфина может быть потеряно в первоначальном осадке. При более высоких значениях pH в толуол может экстрагироваться меньше примесей. Поэтому предпочтительно поддерживать рН в диапазоне от 11,5 до 11,9.
Основной водный раствор может быть отфильтрован для удаления любого твердого материала, оставшегося после стадии водной экстракции. Фильтрование основного водного раствора на этом этапе позволяет удалить нерастворимые неморфиновые алкалоиды. Любой осадок может быть промыт дополнительным количеством основного водного раствора для обеспечения более полного извлечения морфина.
Основной водный раствор или фильтрат, если он отфильтрован, затем экстрагируют практически несмешивающимся с водой органическим растворителем для удаления оставшихся алкалоидов из основного водного фильтрата. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и хлороформ. Разделение полученных водной и органической фаз может быть осуществлено методами, известными в данной области.
Теоретически предполагается, что неморфиновые алкалоиды должны выпадать в осадок из концентрированных водных растворов при значениях pH около 11-12. Однако присутствие концентрированных морфинатных ионов может увеличить растворимость других алкалоидов. Таким образом, значительные количества неморфиновых алкалоидов могут оставаться в растворе. Прямая экстракция основного водного раствора или фильтрата, если он отфильтрован, практически несмешивающимся с водой растворителем может удалить эти алкалоиды, но может привести к образованию эмульсии. Чтобы избежать образования эмульсии, водный раствор/фильтрат перед экстракцией несмешивающимся с водой растворителем может быть сначала обработан достаточным количеством соли щелочного металла или щелочноземельного металла, например, от 0,5 до 5 граммов соли на каждые 5 граммов опия. Предпочтительными солями являются, например, хлорид лития, бромид лития, ацетат лития, хлорид натрия, бромид натрия, ацетат натрия, хлорид калия, бромид калия или ацетат калия. Предпочтительное количество соли составляет от 0,5 до 2 граммов на 5 граммов опия. Предпочтительными солями являются хлорид и ацетат натрия, особенно предпочтителен ацетат натрия. Затем экстракт предпочтительно снова фильтруют, чтобы избавиться от любого клейкого или другого осадка перед экстрагированием практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как бензол или толуол.
Последовательность процедуры очистки морфина может, однако, повлиять на извлечение морфина. Например, если во избежание образования эмульсии при экстракции в основной водный раствор перед его фильтрацией после этапа водной экстракции добавить соль, то около 20% морфина может выпасть в осадок вместе с другими алкалоидами. Соответственно, извлечение морфина будет значительно ниже.
При экстракции водного раствора/фильтрата практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как толуол или бензол, небольшое количество, обычно около 8%, морфина может быть экстрагировано в растворитель. Его можно извлечь путем обратной экстракции дополнительным основным раствором, например, раствором гидроксида натрия. Любая потеря морфина в водном маточном растворе, около 2%, может быть восстановлена путем дополнительной экстракции растворителем. По санитарным соображениям в способе по изобретению предпочтительно использовать толуол, особенно вместо бензола. Любые алкалоиды, осажденные на фильтровальном материале или бумаге в ходе процесса, могут быть извлечены экстракцией спиртом, предпочтительно метанолом. Фильтрующий материал можно использовать снова без дополнительной очистки. Другие опиатные алкалоиды, которые были экстрагированы в практически не смешивающийся с водой растворитель, могут быть объединены с алкалоидами, которые выпали в осадок из водного экстракта при pH 11,5-11,9, и далее очищены другими известными методами.
После экстракции практически несмешивающимся с водой растворителем pH основного водного раствора/фильтрата регулируют до примерно 8,5-9,5, чтобы осадить морфин. Предпочтительно, pH регулируют до 9-9,3, а более предпочтительно - до 9,1. pH может быть отрегулирован с помощью кислоты, такой как, например, серная, соляная или уксусная кислота. Предпочтительно использовать 50%-ный раствор уксусной кислоты в воде.
Осажденный морфин может быть извлечен с помощью методов, известных в данной области, таких как фильтрация или декантация. Полученный морфин предпочтительно промыть водой перед сушкой.
Вышеописанная процедура обеспечивает экономически эффективный процесс выделения морфина из опия. Эта процедура обеспечивает хорошее извлечение и высокое качество продукта На ФИГ. 1 изображен предпочтительный вариант способа по изобретению. Весь процесс, от экстракции опия до осаждения очищенного морфина, как правило, может быть завершен за один день. Это гораздо эффективнее, чем другие существующие коммерческие методы очистки
Следующий конкретный пример иллюстрирует изобретение, но не предназначен для ограничения объема изобретения.
Пример
5 г опия были нарезаны на мелкие кусочки и экстрагированы под флюсом с 0,4 г гидроксида натрия в 25 мл метанола в течение 1-2 часов. Затем метаноловый экстракт отфильтровывали для удаления твердых частиц. После добавления 1 г фильтрующего материала к метанольному экстракту, который содержал от 465 до 485 мг морфина, метанол был удален под пониженным давлением. Остаток смешивали с 5,5 мл 1,0 N раствора гидроксида натрия при 35°C в течение 10 мин. и доводили pH до 11,5-11,9 с помощью 50% уксусной кислоты в воде. Этот водный экстракт затем отфильтровывали, а осадок промывали 5,5 мл 0,01 N раствора гидроксида натрия. Объединенный водный фильтрат перемешивали с 0,5 г ацетата натрия в течение 10 минут и снова отфильтровывали. Фильтрат дважды экстрагировали 5 мл толуола, после чего pH водного фильтрата довели до pH 9,1 с помощью 50% уксусной кислоты в воде. Смесь выдерживали в течение 6-10 часов при комнатной температуре для полного выпадения осадка и затем отфильтровывали. Выпавший осадок промыли водой и высушили при комнатной температуре. Окончательный осадок содержал 400-426 мг морфина, что составляло 86-88% от количества морфина в исходном метанольном экстракте. Чистота морфина после этой процедуры составила от 84 до 86 % по весу.
Эровид
