Синтез проскалина
- Thread starter Dr. X
- Start date
Это из книги Шульгина "ПИХКАЛЬ":
-ПРОПОКСИФЕНЕТИЛАМИН
СИНТЕЗ: Раствор 5,8 г гомосирингонитрила (его синтез см. в разделе E), 100 мг децилтриэтиламмоний йодида и 10 г н-пропилбромида в 50 мл безводного ацетона был обработан 6.9 г мелкопорошкового безводного K2CO3 и выдерживали при температуре 10 ч. К смеси добавили еще 5 г н-пропилбромида и продолжали выдерживать еще 48 ч. Смесь отфильтровали, твердые частицы промыли ацетоном, а объединенный фильтрат и промывки удалили из растворителя под вакуумом. Остаток суспендировали в подкисленной H2O и экстрагировали 3x175 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты промыли 2х50 мл 5% NaOH, один раз разбавленной HCl (что осветлило цвет экстракта) и затем удалили растворитель под вакуумом, получив 9,0 г темно-желтого масла. Его перегоняли при 132-142 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 4,8 г 3,5-диметокси-4--пропоксифенилацетонитрила в виде прозрачного желтого масла. Анализ. (C13H17NO3) C H N.
К раствору 4,7 г 3,5-диметокси-4--пропоксифенилацетонитрила в 20 мл THF добавили 2,4 г порошкообразного борогидрида натрия. К этой хорошо перемешанной суспензии по каплям добавили 1,5 мл трифторуксусной кислоты. В результате экзотермической реакции наблюдалось интенсивное выделение газа. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч, затем все было вылито в 300 мл H2O. Осторожно подкислили разбавленной H2SO4 и промыли 2х75 мл CH2Cl2. Водную фазу подкисляли разбавленным NaOH, экстрагировали 2х75 мл CH2Cl2, экстракты объединяли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перегоняли при 115-125 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 1,5 мл бесцветного масла, которое после растворения в 5 мл IPA, нейтрализации 27 каплями концентрированной HCl и разбавления 25 мл безводного Et2O дало 1,5 г 3,5-диметокси-4--пропоксифенэтиламина гидрохлорида (P) в виде эффектных белых кристаллов. Процесс каталитического гидрирования для восстановления нитрила (см. раздел E) также прошел успешно с этим материалом. Температура 170-172 °C. Анализ. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(см. первую строку "СИНТЕЗ" выше, чтобы понять, почему она включена)
СИНТЕЗ: К раствору 72,3 г 2,6-диметоксифенола в 400 мл MeOH добавили 53,3 г 40% водного раствора диметиламина, а затем 40 г 40% водного раствора формальдегида. Темный раствор нагревали под рефлюксом в течение 1,5 ч на паровой бане. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением темного маслянистого остатка 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенола. Этот остаток растворили в 400 мл IPA, к которому добавили 50 мл йодистого метила. В результате спонтанной экзотермической реакции кристаллы выпали в течение 3 мин, после чего реакция вернулась к комнатной температуре и периодически перемешивалась в течение 4 ч. Твердые вещества были удалены фильтрованием, промыты холодным IPA и высушены на воздухе с получением 160 г метиодида 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенола в виде кристаллического вещества кремового цвета.
Суспензию 155 г вышеуказанного метиодида 2,6-диметокси-4-диметиламинофенола в 600 мл H2O обработали раствором 130 г KCN в 300 мл H2O. Реакционную смесь нагревали на паровой бане в течение 6 ч, в течение которых происходило полное растворение, развитие коричневатого цвета с ярко-синей пленкой на поверхности и стенках колбы, и мягкое выделение мелких пузырьков газа. Горячую реакционную смесь вылили в 1,2 л H2O и подкислили концентрированной HCl (осторожно, возможно выделение HCN). Водный раствор экстрагировали 3x150 мл CH2Cl2, экстракты объединили, промыли насыщенным NaHCO3, который удалил большую часть цвета. Растворитель удалили под вакуумом, получив около 70 г вязкого черного масла. Его перегоняли при 0,4 мм рт. ст. при 150-160 °C, получив 52,4 г гомосирингонитрила (3,5-диметокси-4-гидроксифенилацетонитрила) в виде белого масла, которое самопроизвольно кристаллизовалось в блестящие белые кристаллы, плавящиеся при 57-58 °C.
К раствору 5,75 г гомосирингонитрила и 12,1 г йодистого этила в 50 мл сухого ацетона добавили 6,9 г мелкопорошкового безводного K2CO3 и выдерживали при рефлюксе в течение 18 ч. Смесь разбавили 100 мл Et2O, отфильтровали, и растворитель фильтрата удалили под вакуумом. Остаток перекристаллизовали из Et2O/гексана с получением 5,7 г 3,5-диметокси-4-этоксифенилацетонитрила с температурой 57-58 °C. Анализ. (C12H15NO3) C,H,N.
Раствор 2,21 г 3,5-диметокси-4-этоксифенилацетонитрила в 25 мл EtOH, содержащий 2,5 мл концентрированной HCl и 400 мг 10% палладия на древесном угле, встряхивали в атмосфере водорода 50 фунтов/кв. дюйм в течение 24 ч. К реакционной суспензии добавили целит и после фильтрации удалили растворители в вакууме. Остаток перекристаллизовали из IPA/Et2O с получением 2,14 г 3,5-диметокси-4-этоксифенэтиламина гидрохлорида (E) с темп. пл. 166-167 °C.
Синтез из сирингальдегида: Хорошо перемешанная суспензия 21,9 г сирингальдегида в 45 мл H2O была нагрета до рефлюкса в нагревательной мантии. Затем добавили раствор 15 г NaOH в 60 мл H2O. Нагревание и перемешивание продолжали до тех пор, пока образовавшиеся твердые вещества не растворились. В течение 10 мин добавляли 23 г диэтилсульфата, затем продолжали нагревание в течение 1 ч. К кипящему раствору поочередно добавляли четыре порции по 5 г диэтилсульфата и 6 мл 20% NaOH в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали Et2O, экстракты объединяли, сушили над безводным MgSO4, обесцвечивали на норите и отделяли от растворителя. Неочищенный 3,5-диметокси-4-этокси-бензальдегид весом 21,8 г плавился при 51-52 °C.
К раствору 14,7 г 3,5-диметокси-4-этоксибензальдегида и 7,2 мл нитрометана в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавили 4,4 г безводного ацетата ам-мония и выдержали при температуре рефлюкса 30 мин. Охлаждение реакции позволило образовать желтые кристаллы, которые были удалены фильтрованием и промыты холодной уксусной кислотой. Высушенный 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирол весил 11,5 г и плавился при 108-109 °C после перекристаллизации из EtOH Анализ. (C12H15NO5) C,H. Альтернативно этот продукт можно получить из 3,9 г 3,5-диметокси-4-этоксибензальдегида в 60 мл нитрометана, содержащего 0,7 г ацетата аммония, и нагревать на паровой бане в течение 1 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток растворяют в минимальном количестве горячего MeOH. Охлаждение дало после фильтрации и сушки на воздухе 2,3 г ярко-желтых кристаллов 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирола с темп. пл. 105-107 °C.
Раствор 2,25 г LAH в 45 мл безводного THF энергично перемешивали и охлаждали до 0 °C при He. По каплям добавили 1,5 мл 100% H2SO4, затем 2,3 г 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирола в безводном THF. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем довели до комнатной температуры. Непрореагировавший гидрид разложили с помощью 2,3 мл H2O в THF, затем добавили 9,2 мл 15% NaOH. Белую суспензию отфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали THF, фильтрат и промывки объединяли, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворили в 300 мл разбавленной H2SO4, промыли 2х75 мл CH2Cl2, довели до основного состояния 25% NaOH и экстрагировали 3х75 мл CH2Cl2. После удаления растворителя остаток перегоняли при 110-120 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 1,4 г бесцветного масла. Раствор этого масла в 20 мл IPA нейтрализовали 17 каплями концентрированной HCl и разбавили 100 мл безводного Et2O. Через несколько минут спонтанно образовались белые кристаллы 3,5-диметокси-4-этоксифенэтиламина гидрохлорида (E), которые были перекристаллизованы из 40 мл кипящего EtOAc, содержащего 1 мл MeOH. Температура 165-166 °C.
#140 P
ПРОСКАЛИН; 3,5-ДИМЕТОКСИ-4- -ПРОПОКСИФЕНЕТИЛАМИН СИНТЕЗ: Раствор 5,8 г гомосирингонитрила (его синтез см. в разделе E), 100 мг децилтриэтиламмоний йодида и 10 г н-пропилбромида в 50 мл безводного ацетона был обработан 6.9 г мелкопорошкового безводного K2CO3 и выдерживали при температуре 10 ч. К смеси добавили еще 5 г н-пропилбромида и продолжали выдерживать еще 48 ч. Смесь отфильтровали, твердые частицы промыли ацетоном, а объединенный фильтрат и промывки удалили из растворителя под вакуумом. Остаток суспендировали в подкисленной H2O и экстрагировали 3x175 мл CH2Cl2. Объединенные экстракты промыли 2х50 мл 5% NaOH, один раз разбавленной HCl (что осветлило цвет экстракта) и затем удалили растворитель под вакуумом, получив 9,0 г темно-желтого масла. Его перегоняли при 132-142 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 4,8 г 3,5-диметокси-4-
-пропоксифенилацетонитрила в виде прозрачного желтого масла. Анализ. (C13H17NO3) C H N.К раствору 4,7 г 3,5-диметокси-4-
-пропоксифенилацетонитрила в 20 мл THF добавили 2,4 г порошкообразного борогидрида натрия. К этой хорошо перемешанной суспензии по каплям добавили 1,5 мл трифторуксусной кислоты. В результате экзотермической реакции наблюдалось интенсивное выделение газа. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч, затем все было вылито в 300 мл H2O. Осторожно подкислили разбавленной H2SO4 и промыли 2х75 мл CH2Cl2. Водную фазу подкисляли разбавленным NaOH, экстрагировали 2х75 мл CH2Cl2, экстракты объединяли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перегоняли при 115-125 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 1,5 мл бесцветного масла, которое после растворения в 5 мл IPA, нейтрализации 27 каплями концентрированной HCl и разбавления 25 мл безводного Et2O дало 1,5 г 3,5-диметокси-4--пропоксифенэтиламина гидрохлорида (P) в виде эффектных белых кристаллов. Процесс каталитического гидрирования для восстановления нитрила (см. раздел E) также прошел успешно с этим материалом. Температура 170-172 °C. Анализ. (C13H22ClNO3) C,H,N.(см. первую строку "СИНТЕЗ" выше, чтобы понять, почему она включена)
#72 E; ЭСКАЛИН
3,5-ДИМЕТОКСИ-4-ЭТОКСИФЕНЕТИЛАМИНСИНТЕЗ: К раствору 72,3 г 2,6-диметоксифенола в 400 мл MeOH добавили 53,3 г 40% водного раствора диметиламина, а затем 40 г 40% водного раствора формальдегида. Темный раствор нагревали под рефлюксом в течение 1,5 ч на паровой бане. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением темного маслянистого остатка 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенола. Этот остаток растворили в 400 мл IPA, к которому добавили 50 мл йодистого метила. В результате спонтанной экзотермической реакции кристаллы выпали в течение 3 мин, после чего реакция вернулась к комнатной температуре и периодически перемешивалась в течение 4 ч. Твердые вещества были удалены фильтрованием, промыты холодным IPA и высушены на воздухе с получением 160 г метиодида 2,6-диметокси-4-диметиламинометилфенола в виде кристаллического вещества кремового цвета.
Суспензию 155 г вышеуказанного метиодида 2,6-диметокси-4-диметиламинофенола в 600 мл H2O обработали раствором 130 г KCN в 300 мл H2O. Реакционную смесь нагревали на паровой бане в течение 6 ч, в течение которых происходило полное растворение, развитие коричневатого цвета с ярко-синей пленкой на поверхности и стенках колбы, и мягкое выделение мелких пузырьков газа. Горячую реакционную смесь вылили в 1,2 л H2O и подкислили концентрированной HCl (осторожно, возможно выделение HCN). Водный раствор экстрагировали 3x150 мл CH2Cl2, экстракты объединили, промыли насыщенным NaHCO3, который удалил большую часть цвета. Растворитель удалили под вакуумом, получив около 70 г вязкого черного масла. Его перегоняли при 0,4 мм рт. ст. при 150-160 °C, получив 52,4 г гомосирингонитрила (3,5-диметокси-4-гидроксифенилацетонитрила) в виде белого масла, которое самопроизвольно кристаллизовалось в блестящие белые кристаллы, плавящиеся при 57-58 °C.
К раствору 5,75 г гомосирингонитрила и 12,1 г йодистого этила в 50 мл сухого ацетона добавили 6,9 г мелкопорошкового безводного K2CO3 и выдерживали при рефлюксе в течение 18 ч. Смесь разбавили 100 мл Et2O, отфильтровали, и растворитель фильтрата удалили под вакуумом. Остаток перекристаллизовали из Et2O/гексана с получением 5,7 г 3,5-диметокси-4-этоксифенилацетонитрила с температурой 57-58 °C. Анализ. (C12H15NO3) C,H,N.
Раствор 2,21 г 3,5-диметокси-4-этоксифенилацетонитрила в 25 мл EtOH, содержащий 2,5 мл концентрированной HCl и 400 мг 10% палладия на древесном угле, встряхивали в атмосфере водорода 50 фунтов/кв. дюйм в течение 24 ч. К реакционной суспензии добавили целит и после фильтрации удалили растворители в вакууме. Остаток перекристаллизовали из IPA/Et2O с получением 2,14 г 3,5-диметокси-4-этоксифенэтиламина гидрохлорида (E) с темп. пл. 166-167 °C.
Синтез из сирингальдегида: Хорошо перемешанная суспензия 21,9 г сирингальдегида в 45 мл H2O была нагрета до рефлюкса в нагревательной мантии. Затем добавили раствор 15 г NaOH в 60 мл H2O. Нагревание и перемешивание продолжали до тех пор, пока образовавшиеся твердые вещества не растворились. В течение 10 мин добавляли 23 г диэтилсульфата, затем продолжали нагревание в течение 1 ч. К кипящему раствору поочередно добавляли четыре порции по 5 г диэтилсульфата и 6 мл 20% NaOH в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали Et2O, экстракты объединяли, сушили над безводным MgSO4, обесцвечивали на норите и отделяли от растворителя. Неочищенный 3,5-диметокси-4-этокси-бензальдегид весом 21,8 г плавился при 51-52 °C.
К раствору 14,7 г 3,5-диметокси-4-этоксибензальдегида и 7,2 мл нитрометана в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавили 4,4 г безводного ацетата ам-мония и выдержали при температуре рефлюкса 30 мин. Охлаждение реакции позволило образовать желтые кристаллы, которые были удалены фильтрованием и промыты холодной уксусной кислотой. Высушенный 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирол весил 11,5 г и плавился при 108-109 °C после перекристаллизации из EtOH Анализ. (C12H15NO5) C,H. Альтернативно этот продукт можно получить из 3,9 г 3,5-диметокси-4-этоксибензальдегида в 60 мл нитрометана, содержащего 0,7 г ацетата аммония, и нагревать на паровой бане в течение 1 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток растворяют в минимальном количестве горячего MeOH. Охлаждение дало после фильтрации и сушки на воздухе 2,3 г ярко-желтых кристаллов 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирола с темп. пл. 105-107 °C.
Раствор 2,25 г LAH в 45 мл безводного THF энергично перемешивали и охлаждали до 0 °C при He. По каплям добавили 1,5 мл 100% H2SO4, затем 2,3 г 3,5-диметокси-4-этокси-бета-нитростирола в безводном THF. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем довели до комнатной температуры. Непрореагировавший гидрид разложили с помощью 2,3 мл H2O в THF, затем добавили 9,2 мл 15% NaOH. Белую суспензию отфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали THF, фильтрат и промывки объединяли, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворили в 300 мл разбавленной H2SO4, промыли 2х75 мл CH2Cl2, довели до основного состояния 25% NaOH и экстрагировали 3х75 мл CH2Cl2. После удаления растворителя остаток перегоняли при 110-120 °C при 0,3 мм рт. ст. с получением 1,4 г бесцветного масла. Раствор этого масла в 20 мл IPA нейтрализовали 17 каплями концентрированной HCl и разбавили 100 мл безводного Et2O. Через несколько минут спонтанно образовались белые кристаллы 3,5-диметокси-4-этоксифенэтиламина гидрохлорида (E), которые были перекристаллизованы из 40 мл кипящего EtOAc, содержащего 1 мл MeOH. Температура 165-166 °C.