Псилоцибин (3-[2-(Диметиламино)этил]-1H-индол-4-ил дигидрогенфосфат) - алкалоид семейства триптамина, фосфорилированное производное псилоцина, обладающее психоделическими свойствами. Из всех биологических источников псилоцибина наибольшее его количество содержится в грибах родов Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe; однако около 200 других видов грибов содержат псилоцибин. Семейство грибов, содержащих псилоцибин, известное под названием "волшебные грибы", использовалось для галлюциногенного воздействия на протяжении всей истории человечества. В конце 1950-х годов Альберт Хоффман из компании Sandoz Laboratories выделил и синтезировал психоактивные соединения псилоцибин и псилоцин из псилоцибинсодержащих грибов. Псилоцибин был продан компанией Sandoz под названием индоцибин для фундаментальных психофармакологических и терапевтических клинических испытаний. В настоящее время виды Psilocybe известны в Азии, Австралии, США, Канаде, Мексике, Центральной и Южной Америке, Африке и Европе. Существует множество доказательств того, что псилоцибинсодержащие виды появились в Африке и Европе, а также свидетельств того, что Psilocybe присутствовали в Старом Свете еще до появления современных людей. Псилоцибинсодержащие грибы можно найти в дикой природе или вырастить в контролируемой среде из отпечатков спор. Популярность псилоцибина стремительно росла в 1960-х годах. В 1970 году он был внесен в список I, что привело к значительному сокращению исследований псилоцибина. Однако последние предварительные исследования псилоцибина показали перспективность его применения для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, алкогольной зависимости, большого депрессивного расстройства и депрессии у пациентов с последней стадией рака. В соответствии с Законом о контролируемых веществах 1971 года псилоцибин в Соединенных Штатах входит в список веществ I; таким образом, в год может производиться лишь ограниченное количество вещества. Несмотря на свой статус в Списке I, псилоцибин был популярным рекреационным наркотиком с 1960-х годов, и, хотя его использование сократилось после того, как он стал контролируемым веществом, рекреационное использование продолжается. В большинстве других развитых стран псилоцибин и псилоцибинсодержащие грибы также считаются запрещенными. Главным исключением из этого общего правила являются Нидерланды, где существует юридическая лазейка, позволяющая выращивать, продавать и употреблять в пищу псилоцибинсодержащие психоактивные "трюфели". Ранние свидетельства использования шаманами Центральной и Южной Америки были обнаружены во многих местах. Современное изучение началось в конце 1950-х годов этномикологом Р. Гордоном Вассоном и продолжилось известными исследователями психоделиков Тимоти Лири, Ральфом Метцнером и Рамом Дассом в Гарвардском университете, Альбертом Хофманом в Sandoz Labs, Терренсом Маккенной и Джонатаном Оттом в 1960-х и начале 1970-х годов. Интерес к психоделикам со стороны психиатров и психологов в 1950-х годах был вызван их предполагаемым потенциалом в качестве инструмента для сокращения времени психотерапии. Исследования, заинтересованные в психоделическом лечении зависимости, начались еще в 1950-х годах. Часто наблюдались поразительные эффекты, которые способствовали трезвости, что побудило Хамфри Осмонда ввести термин "психоделический" как способ описать "одухотворяющие" возможности этого класса наркотиков". Большинство клинических исследований было проведено в 1960-х годах, часто с использованием синтетической версии индоцибина.
Синтез пцилоцибина
Синтез пцилоцибина
Псилоцибин был обнаружен в более чем 100 видах грибов, многие из которых относятся к роду Psilocybe. Алкалоид псилоцибин в роде Inocybeacede появился между 10 и 20 млн лет назад, и вполне вероятно, что примерно в это же время появился псилоцибин и в роде Psilocybe. В настоящее время виды Psilocybe известны в Азии, Австралии, США, Канаде, Мексике, Центральной и Южной Америке, Африке и Европе. Существует множество доказательств того, что псилоцибинсодержащие виды появились в Африке и Европе, а также свидетельств того, что псилоцибе существовали в Старом Свете до появления современных людей. Псилоцибинсодержащие грибы можно найти в дикой природе или вырастить в контролируемых условиях по отпечаткам спор, которые создаются путем помещения шляпки известного гриба на лист вощеной бумаги и позволяя спорам упасть на бумагу, создавая уникальный отпечаток гриба. Хотя последний способ значительно более распространен и гораздо безопаснее, некоторые пользователи все еще ищут "волшебные грибы" в дикой природе. Опасность неправильной идентификации существует постоянно, и это ошибка, которой подвержены даже самые опытные микологи. Неправильная идентификация может привести к ошибке, которой подвержены даже самые опытные микологи. Ошибочная идентификация может привести к чему угодно - от легкого дискомфорта до смерти. Чаще всего внезапная смерть настигает микологов-любителей, ищущих псилоцибинсодержащие грибы и другой вид психоактивных грибов, широко известный как "мухомор" (Amanita muscaria) - культовая красно-белая шляпка гриба, часто встречающаяся в сказках (вместо псилоцибина A. muscaria содержит психоактивные вещества мусцимол и иботеновую кислоту). К сожалению, некоторые виды Amanita смертельно опасны, включая метко названные "Шапка смерти" (Amanita phalloides) и "Ангел-разрушитель" (Amanita virosa), которые внешне могут быть очень похожи на Amanita muscaria и родственные виды. Наследие и использование "волшебных грибов" прослеживается на протяжении всей ранней истории и продолжается в современную эпоху. Ранние свидетельства использования шаманами Центральной и Южной Америки были обнаружены во многих местах. Современное изучение началось в конце 1950-х годов этномикологом Р. Гордоном Вассоном и продолжилось известными исследователями психоделиков Тимоти Лири, Ральфом Метцнером и Рамом Дассом в Гарвардском университете, Альбертом Хофманом в Sandoz Labs, Терренсом МакКенной и Джонатаном Оттом в 1960-х и начале 1970-х годов. Интерес к психоделикам со стороны психиатров и психологов возник в 1950-х годах из-за их предполагаемого потенциала в качестве инструмента для сокращения времени психотерапии. Исследования, заинтересованные в психоделическом лечении зависимости, начались еще в 1950-х годах. Часто наблюдались поразительные эффекты, которые способствовали трезвости, что побудило Хамфри Осмонда ввести термин "психоделический" как способ описать "проявляющие разум" возможности этого класса наркотиков.
Структура псилоцибина и других индолалкиламиновых галлюциногенов схожа с эндогенным нейротрансмиттером серотонином, гормоном мелатонином и предполагаемым эндогенным психоделиком N, N-диметилтриптамином. Все они происходят от одного и того же соединения - триптамина. Псилоцибин (O-фосфорил-4-гидрокси-N, N-диметилтриптамин) и его активный дефосфорилированный метаболит псилоцин (N, N-диметилтриптамин) структурно относятся к группе триптаминовых/индоламиновых галлюциногенов и структурно связаны с серотонином. Эквимолярная доза 1 моль псилоцина составляет 1,4 моль псилоцибина. Замещение индольного ядра в положении 4, вероятно, играет существенную роль в его галлюциногенном действии. Псилоцибин и псилоцин в чистом виде представляют собой белые кристаллические порошки. Если псилоцибин растворим в воде, то псилоцин, напротив, в большей степени растворим в липидах. Однако псилоцин также можно развести в подкисленном водном растворе и в диметилсульфоксиде (ДМСО; до 100 мМ). Кроме того, оба вещества растворимы в метаноле и этаноле, но практически нерастворимы в петролейном эфире и хлороформе. Оба препарата неустойчивы на свету (в частности, в виде растворов), их стабильность при низких температурах в темноте под инертной атмосферой очень хорошая. Псилоцибин - термолабильное соединение, растворимое в воде, метаноле, этаноле, но нерастворимое в органических растворителях. Сам по себе он обладает крайне низкой активностью; в основном он действует как пролекарство псилоцина. Значения pKa варьируются от 1,3 до 6,5. При воздействии ультрафиолетового света нарушается его стабильность в растворе, что приводит к окислению. Растворим в 120 частях кипящего метанола; труднорастворим в этаноле; практически нерастворим в хлороформе, бензоле, давление паров - 1,9X10-12 мм рт. ст. при 25 °C. Молекулярная масса 285,25; имеет аммиачный вкус, температура плавления 224 градуса Цельсия, pH 5,2 в 50% водном этаноле, TDLo 75 мкг/кг при внутримышечном введении у человека, TDLo 60 мкг/кг при пероральном введении у человека, LD50 280 мг/кг при внутривенном введении у крыс. Считается, что псилоцибин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер по сравнению с псилоцином. Это объясняется различием в водородных связях, которые делают последний более липофильным, облегчая прохождение через гематоэнцефалический барьер. При визуальном осмотре очищенный псилоцибин и псилоцин можно различить. Один имеет вид белого или почти белого игольчатого кристалла, другой образует маслянистый темно-коричневый или черный цвет.
Правовой статус.
В 1968 году правительство ввело запрет на хранение псилоцибина и псилоцина. В 1970 году псилоцибин и псилоцин были внесены в список наркотиков I. В США Денвер, Окленд, Чикаго, Энн-Арбор и Санта-Круз декриминализировали хранение волшебных грибов, но продажа грибов по-прежнему запрещена. В 2020 году Орегон легализовал псилоцибин, а округ Колумбия декриминализировал употребление волшебных грибов. Продажа и транспортировка псилоцибина из Австрии запрещена. Хранение было декриминализовано, а выращивание легально, если грибы не предназначены для употребления. Те, кто попался на хранении грибов, предназначенных для личного употребления, могут пройти курс бесплатной терапии. В Португалии псилоцибиновые грибы запрещены, но декриминализированы. Лица, пойманные с количеством, предназначенным для личного употребления, могут быть обязаны пройти курс реабилитации или терапии. В Нидерландах псилоцибиновые грибы легальны в виде трюфелей. В соответствии с политикой ООН, псилоцибин запрещен в Италии; однако грибы псилоцибе декриминализированы. Наборы для выращивания и споры разрешено продавать и приобретать, но за поимку с грибами можно понести административное наказание, например, лишиться водительских прав. Испания декриминализировала личное хранение и употребление псилоцибиновых грибов, в то время как сам псилоцибин остается вне закона. Культивирование и продажа запрещены, а законность спор и наборов для выращивания неясна. На Британских Виргинских островах разрешено хранение и выращивание псилоцибиновых грибов. Однако их продажа и транспортировка запрещены законом (но не применяются). На Ямайке хранение, продажа, транспортировка и выращивание псилоцибиновых грибов разрешены. На Ямайке открыто продаются псилоцибиновые грибы. В Бразилии хранение, продажа, транспортировка и выращивание волшебных грибов разрешены законом. Псилоцибин и псилоцин внесены в список запрещенных веществ, однако сами грибы не считаются незаконными. Хранение волшебных грибов запрещено в Мексике, но если грибы принадлежат коренным народам, то никаких мер не принимается. Культивирование грибов запрещено, если только они не выращены в дикой природе. Продажа и транспортировка запрещены. Магические грибы легальны в Самоа. С 2018 года они запрещены во Вьетнаме.
В настоящее время они классифицируются как вещество Списка I, но исследователи из Университета Джонса Хопкинса утверждают, что псилоцибиновые грибы должны быть переведены из Списка I в Список IV. В 2019 году город Окленд, штат Калифорния, проголосовал за декриминализацию волшебных грибов всего через месяц после того, как это решил сделать Денвер, штат Колорадо. В Калифорнии идет активная работа по декриминализации псилоцибиновых грибов на уровне штата, и многие психоделические группы поддерживают это изменение. Более того, законодательное собрание штата Орегон рассматривает возможность принятия законопроекта о декриминализации псилоцибиновых грибов и выдаче лицензий на их выращивание. Многообещающие исследования проводятся благодаря Многопрофильной ассоциации психоделических исследований (MAPS). В настоящее время MAPS проводит медицинские исследования MDMA, псилоцибина, ЛСД, марихуаны, ибогаина и аяхуаски. Другая организация, Heffter Research Institute, специализируется на исследованиях псилоцибина. В совет директоров Heffter Research Institute входит соучредитель доктор Дэвид Николс, широко известный исследователь, профессор и эксперт по химии галлюциногенов. Среди других исследователей - доктор Деннис Маккенна, уважаемый писатель, этнофармаколог, психонавт и брат покойного Терренса Маккенны, а также доктор Роланд Гриффитс, который проводит феноменальные исследования в Университете Джона Хопкинса, изучая псилоцибин и зависимость. Кроме того, в настоящее время проводится несколько исследований псилоцибина на международном уровне. Фонд Бекли, расположенный в Великобритании, спонсирует некоторые из самых прогрессивных исследований псилоцибина на сегодняшний день. Основанный в 1996 году Амандой Филдинг - уважаемым психонавтом и ученым - Фонд Бекли в настоящее время спонсирует исследования в области нейробиологии псилоцибина, наряду с MAPS и Heffter. Эти исследования проводятся в Имперском колледже Лондона совместно с доктором Дэвидом Наттом и доктором Робином Кархарт-Харрисом, которые в прошлом публиковали исследования псилоцибина, а именно "Энтропийную модель мозга". Хеффтер также спонсирует исследование в Швейцарии под названием "Влияние псилоцибина на внимание, восприятие и познание". Аналогичным образом, MAPS спонсирует исследование под названием "Экспериментальные исследования влияния псилоцибина на бинокулярную инверсию глубины и бинокулярное соперничество" в Германии.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
При приеме внутрь псилоцибин подвергается биотрансформации в печени, где он дефосфорилируется до псилоцина неизвестным ферментом. После того как псилоцин попадает в системный кровоток, он поступает в мозг, где оказывает психоактивное действие. По другим данным, после перорального приема псилоцибин быстро дефосфорилируется в кислой среде желудка или под действием щелочной фосфатазы (и других неспецифических эстераз) в кишечнике, почках и, возможно, в крови с образованием фенольного соединения псилоцина, которое может легко проходить через гематоэнцефалический барьер. Примечательно, что относительная сила действия псилоцина и псилоцибина практически идентична соотношению молекулярных масс этих соединений. Блокирование щелочной фосфотазы конкурентными субстратами β-глицерофосфата нивелирует симптомы интоксикации. Псилоцин проходит обе фазы метаболизма. Первая фаза метаболизма включает окислительное дезаминирование псилоцина до 4-гидроксииндол-3-ацетальдегида, катализируемое моноаминоксидазой или альдегиддегидрогеназой печени, с последующим окислением до 4-гидроксииндол-3-уксусной кислоты, 4-гидроксииндол-3-ацетальдегида и 4-гидрокситриптофола. Ферменты, участвующие в этих процессах, до сих пор не идентифицированы. Именно поэтому ингибиторы МАО могут усиливать галлюциногенные эффекты псилоцибина, как этанол усиливает трип, поскольку его первичный метаболит ацетальдегид реагирует in vivo с эндогенными аминами, в результате чего образуются ингибиторы МАО - тетрагидроизохинолины и β-карболины. Поскольку псилоцибин вызывает конкурентное ингибирование МАО (который метаболизирует серотонин), уровень серотонина в мозге повышается и одновременно снижается концентрация 5-HIAA. Также существует незначительный с точки зрения клинических эффектов метаболический путь, который включает в себя окисление, приводящее к образованию темно-синего продукта, имеющего структуру о-хинона или иминохинона. Этот путь катализируется гидроксииндольными оксидазами (церулоплазмин, медьсодержащая оксидаза плазмы крови млекопитающих и цитохромоксидаза). Вышеуказанные метаболиты демонстрируют незначительную физиологическую активность. При парентеральном введении псилоцибина тканевые фосфатазы играют ту же роль, а почечные - одну из самых активных. Учитывая, что конкурентная блокада дефосфорилирования блокирует психотропное действие псилоцибина, становится ясно, что псилоцин является основным активным метаболитом псилоцибина. В течение 5 часов после перорального приема псилоцибина до 80% псилоцина присутствует в крови в виде конъюгата О-глюкуронида и выводится с мочой в неизменном виде. Глюкуронидирование гидроксильной группы в псилоцинО-глюкурониде является важным этапом детоксикации, поэтому ферментативный гидролиз увеличивает время обнаружения в образцах мочи. В то время как псилоцин подвергается обширному глюкоронидированию с помощью UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT)1A10 в тонком кишечнике, UGT1A9 вносит основной вклад в глюкоронидирование после его всасывания в кровь. N-глюкуронидирование в этом случае не происходит на протяжении всего метаболизма. Помимо вышеуказанного пути, сам псилоцин также подвергается окислительному метаболизму. Деметилирование и дезаминирование 4-гидроксииндол-3-ил-ацетальдегида (4-HIA) с последующим окислением (предположительно печеночной альдегиддегидрогеназой и моноаминоксидазой) приводит к образованию 4-гидроксииндол-3-уксусной кислоты (4-HIAA) и 4-гидрокситриптофола (4-HT). Эти незначительные метаболиты (около 4 % распадается описанным выше способом) могут быть обнаружены в плазме крови человека. Третий путь метаболизма псилоцина включает в себя окисление гидроксииндолоксидазами, как было сказано выше. Псилоцин распределяется по всем тканям, включая мозг, и выводится в течение 24 часов. Большая часть выводится в течение первых 8 часов (около 65 % с мочой и 15-20 % с желчью и калом). Его можно обнаружить в моче в течение 2 недель. Наибольшая концентрация псилоцина наблюдается в неокортексе, гиппокампе, экстрапирамидной двигательной системе и ретикулярной формации. У людей псилоцибин и псилоцин могут быть обнаружены в плазме крови через 20-40 минут после перорального приема. Максимальные концентрации достигаются через 80-100 минут и могут быть обнаружены в течение шести часов. Период полураспада псилоцина в плазме крови составляет около 2/5 часов после перорального приема и 1,23 часа - после парентерального введения. Как уже отмечалось, около 80 % псилоцина в плазме находится в конъюгированной форме. Псилоцин (90-97 %) и псилоцибин (3-10 %) могут быть обнаружены в моче в неизмененном виде или конъюгированы с глюкороновой кислотой. Период полувыведения составляет около 50 минут, константа элиминации - 0,307/ч. Большая часть вещества выводится в течение первых трех часов после перорального приема и полностью выводится с мочой в течение 24 часов. Полный метаболический путь псилоцибина изучен очень мало, и еще предстоит собрать много информации, чтобы определить точные механизмы, участвующие в его метаболизме.
Фармакология псилоцибина очень сложна и изучена недостаточно. Предположительно, псилоцибин может обладать собственной незначительной активностью, однако в основном он действует как пролекарство псилоцина. Последний легко проходит через гематоэнцефалический барьер и оказывает там свое психоактивное действие. Основные места связывания представлены в таблице выше. Наиболее сильное связывание псилоцина с серотониновыми рецепторами: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), он также имеет умеренный потенциал связывания с серотониновыми рецепторами (5-HT1A, 1B, 2A). Помимо серотониновых рецепторов, псилоцин обладает определенным сродством к гистаминовым рецепторам первого типа (H1), альфа-2A и -2B рецепторам, а также к дофаминовым рецепторам третьего типа (D3). В нейронах, экспрессирующих рецептор 5HT2A, но не в нокаутах 5HT2A, псилоцибин увеличивает экспрессию ранних генов (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) и снижает экспрессию сти-киназы. Разумеется, точный сигнальный путь, ведущий от рецептора к активации ранних генов, пока не известен. Учитывая, что негаллюциногенный лизурид также активирует c-fos, вполне вероятно, что экспрессия c-fos отражает только повышенную активность нейронов, в то время как экспрессия egr-1/ egr-2 специфична для галлюциногенного эффекта. Гонсалес-Меаесо объяснил эту избирательность "теорией агонистического перемещения рецепторной сигнализации", согласно которой галлюциногены активируют гетерокомплекс рецепторов 5HT2A/mGlu2 и различные G-белки по сравнению с негаллюциногенными агонистами 5-HT2A. Эта гипотеза подтверждается исследованием, в котором мыши с нокаутированным геном рецептора mGlu2 не демонстрируют поведения, связанного с подергиванием головы. Доказано, что псилоцилин ингибирует натрий-зависимый транспортер серотонина (SERT), что приводит к повышению концентрации серотонина. После высвобождения серотонин остается в синаптической щели, что в итоге приводит к повторной активации серотонинергических постганглионарных нейронов. Что касается оценки сродства связывания с рецепторами, то они располагаются в следующем порядке: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Доказано также связывание с имидазолиновыми рецепторами первого типа. Интересно отметить, что сродство псилоцибина к 5-НТ2А-рецепторам человека в 15 раз выше, чем у крыс. Агонизм 5-НТ2А-рецепторов и активация чрезмерного количества этих рецепторов и подтипов рецепторов ответственны за уникальные и интенсивные психоделические эффекты, вызываемые псилоцибином. Ранее было много дискуссий о том, какие именно рецепторы - 5-НТ2А или 5-НТ2С - ответственны за отдельные галлюцинации после употребления псилоцибинсодержащих грибов. Исследования показали, что 5-НТ2А-антагонисты подавляют галлюцинации, тогда как антагонисты 5-НТ2С не оказывают ни потенцирования галлюцинаций, ни нивелирующего эффекта на них. Таким образом, агонизм к 5-НТ2А-рецепторам связан с общим возбуждением нейронов, улучшением памяти и обучения, сокращением гладкомышечной ткани сосудов, желудочно-кишечного тракта и бронхов, определенной противовоспалительной активностью, увеличением продукции пролактина и окситоцина, адренокортикотропного гормона и ренина при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При активации 5-НТ2С псилоцином происходит активация проопиомеланокортина (предшественника α-, β- и γ-меланоцитстимулирующего гормона и адренокортикотропного гормона) и высвобождение кортизола. Эти гормоны обеспечивают повышение аппетита, чувствительности к инсулину, метаболизма глюкозы, стабилизацию к анксиогенным и стрессовым раздражителям. Псилоцин действует как частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, которые в основном экспрессируются в ядре рапы (DRN) и срединном ядре рапы (MRN), расположенных вблизи средней линии ствола мозга вдоль всего его ростро-каудального расширения, как соматодендритные ауторецепторы. MRN способствует активации процессов консолидации памяти и проецируется на гиппокамп, а VRN - одно из крупнейших серотонинергических ядер в мозге человека, обеспечивающее значительный объем серотонинергической иннервации переднего мозга; кроме того, MRN имеет проекционные волокна в миндалину и гипоталамус, что связано с регуляцией циркадных ритмов и нескольких типов клеток, вырабатывающих катехоламины и субстанцию-Р. DRN и MRN богаты пресинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, и псилоцин в несколько раз (5-6 раз) сильнее действует именно на их пресинаптические участки по сравнению с постсинаптическими. Такое предпочтение объясняется высокой плотностью 5-НТ1А-рецепторов, которые расположены в этих участках. Этот определенный тип рецепторов, расположенный на телах серотонинергических клеток зоны рапы, не встречается, например, на постсинаптических мембранах. В исследованиях с помощью фМРТ было выявлено, что псилоцибин значительно снижает кровоток и венозную оксигенацию в мозге. Этот факт коррелирует с его субъективным эффектом и значительно снижает положительную связь между двумя ключевыми структурными узлами (mPFC и PCC). Доказано, что псилоцибин повышает метаболизм глюкозы в мозге. Кроме того, в ряде экспериментов было доказано, что DMN также имеет решающее значение для поддержания когнитивной интеграции и ограничений в нормальных условиях. После связывания псилоцина с пресинаптическими 5-НТ1А-рецепторами области DRN, он подавляет эффекты этой области, в то время как нижележащие клетки остаются нетронутыми и усиливают симпатическую активность, связанную с locus coeruleus. Другие локализации 5-НТ2А-рецепторов демонстрируют быстрое снижение активности этого рецептора и уменьшение их плотности при активации псилоцином. Таким образом, псилоцибин не обладает толерантностью к ингибирующему действию ДРН. Важно отметить, что селективные агонисты 5-НТ1а-рецепторов в своей основе не являются галлюциногенами, однако они играют роль во влиянии на ингибирующие эффекты, выявляемые в DRN.
Хотя дофаминовые рецепторы второго типа играют важную роль в формировании галлюцинаций при различных психических заболеваниях, предполагается, что они не имеют активного и косвенного отношения к действию псилоцина. Эта гипотеза была впервые доказана Vollenweider et al., когда они обнаружили, что прием галоперидола (агониста D2R) не ослабляет психоактивных эффектов псилоцина. Несмотря на то, что дофаминергические эффекты псилоцина считаются минимальными, он обладает относительно высокой способностью связываться с D3-рецептором, по сравнению с другими подтипами дофаминовых рецепторов. Несмотря на то, что эффекты, опосредованные через D3R, мало изучены, они, предположительно, обусловливают характерные психоактивные свойства псилоцибина и его способность вызывать зависимость. Химический предшественник псилоцина, 4-ацетокси-N,N-диметилтриптамин, имеет фосфорилоксигруппу, замененную на ацетоксигруппу. Она метаболизируется так же, как и фосфорилоксигруппа, и эта модификация позволяет обойти некоторые метаболические процессы первой фазы. Несмотря на то, что псилацетин является идентичной фармакологической заменой псилоцибина, многие пользователи отмечают, что между ними есть незначительные, но различимые различия. Псилацетин часто описывают как вещество с более быстрым началом действия, которое не сопровождается тревогой и тошнотой (которые ассоциируются с употреблением псилоцибина из-за отсутствия хитина, обычно содержащегося в грибах) и имеет более короткую продолжительность. Известно, что средняя летальная доза у крыс составляет около 293 мг/кг, что указывает на огромное терапевтическое окно псилоцина. Тахифилаксия, быстрая десенсибилизация к веществу, приводящая к снижению физиологического эффекта, - явление, связанное с употреблением многих галлюциногенов. Толерантность к псилоцибину начинает развиваться сразу после первого однократного приема. Механизм заключается в физиологической реакции на чрезмерную стимуляцию 5-НТ2А-рецепторов путем быстрого сокращения рецепторных участков и уменьшения плотности рецепторов на клетке. В целом считается, что количество рецепторных участков возвращается к пятидесяти процентам от исходного уровня через 3-7 дней после первого применения. Они возвращаются к исходному количеству через 4 недели, в зависимости от дозы и продолжительности повторного использования. Кроме того, существует перекрестная толерантность между индолалкиламиновыми и фенилалкиламиновыми классами галлюциногенов.
Attachments
Last edited by a moderator: