Есть ли у ибогаина потенциал против наркомании?
Ибогаин - основной алкалоид кустарника Tabernanthe iboga. Низкие дозы используются некоторыми экваториальными африканскими племенами в качестве стимулятора для предотвращения усталости, голода и жажды на охоте, а высокие дозы - в религиозных ритуалах (рис. 7).
Однако у ибогаина есть и негативные побочные эффекты, такие как тахикардия, гипотония, тошнота, рвота и даже смерть. Некоторые авторы предполагают, что основной метаболит - норибогаин - может быть причиной летальных исходов у людей, поскольку период полураспада ибогаина составляет 4-7 часов, а смерть наступает через ≥8 часов и 24-48 часов после приема.
Ибогаин - основной алкалоид кустарника Tabernanthe iboga. Низкие дозы используются некоторыми экваториальными африканскими племенами в качестве стимулятора для предотвращения усталости, голода и жажды на охоте, а высокие дозы - в религиозных ритуалах (рис. 7).
Однако у ибогаина есть и негативные побочные эффекты, такие как тахикардия, гипотония, тошнота, рвота и даже смерть. Некоторые авторы предполагают, что основной метаболит - норибогаин - может быть причиной летальных исходов у людей, поскольку период полураспада ибогаина составляет 4-7 часов, а смерть наступает через ≥8 часов и 24-48 часов после приема.
Tabernanthe iboga была завезена во Францию в середине XIX века, а ее психоактивный компонент был выделен в 1901 году из коры корня. С 1939 по 1970 год ибогаин продавался как нервно-мышечный стимулятор под торговым названием Lambarene и рекомендовался для лечения усталости, депрессии и восстановления после инфекционных заболеваний. Однако большая часть популярности ибогаина связана с антиаддиктивным эффектом растения, который был известен и раньше, но особую популярность приобрел благодаря Говарду Лотсоффу.
Молодой человек с компанией друзей в 1960-х годах изучал влияние ибогаина на психику - можно предположить, что в то время подобные посиделки с друзьями не были чем-то удивительным. Кроме того, эти события произошли за несколько лет до того, как ибогаин перестал быть легальным и продажа ламбарена была прекращена.
Среди неожиданных эффектов - отсутствие желания употреблять героин, хотя до этого у Г. Лотсофа была опиоидная зависимость. Во время поездки, которая длилась около суток, его посещали видения, а в конце наступило озарение: "Если раньше я воспринимал героин как наркотик, который давал мне ощущение комфорта, то теперь этот взгляд изменился - героин стал чем-то, что приносит смерть. Следующее, что я понял: я предпочел жизнь смерти".
Через двадцать лет после психоделического опыта и интенсивной работы Г. Лотсоф основал Фонд Доры Вайнер, некоммерческую организацию, целью которой было продвижение ибогаиновой терапии.
В тот же период Г. Лотсоф получил патент на использование ибогаина в качестве средства для снятия ломки. Позже были получены патенты на лечение кокаиновой, алкогольной, никотиновой и полизависимости, а психиатром Клаудио Наранхо был получен французский патент на психотерапевтическое использование ибогаина. В 1991 году Национальный институт по борьбе со злоупотреблениями (NIDA) начал проект по токсикологической оценке ибогаина и созданию протокола исследования на добровольцах. Несмотря на то, что проводились встречи по разработке клинических испытаний фазы 1 и фазы 2, NIDA закрыл проект из-за критики со стороны представителей фармакологической индустрии.
18-метоксикоронаридин
Как и любой психоделик, известный сегодня, ибогаин в конечном итоге был внесен в список наркотиков категории 1 в США и ряде других стран. Однако Лотсоф не оставлял попыток использовать ибогаин для лечения наркомании и убедил фармаколога Стэнли Глика протестировать вещество на морфинозависимых крысах. Пилотное исследование показало, что ибогаин снижает самопринятие морфина (по крайней мере, на следующий день). В ходе дальнейшего сотрудничества С. Глик, М. Кюне и Дж. Бандарадж синтезировали соединение 18-метоксикоронаридин (рис. 9), которое оказалось эффективным в лечении морфиновой и кокаиновой зависимости у крыс, будучи одновременно менее нейротоксичным и не вызывающим тремор по сравнению с ибогаином.
18-MC в настоящее время тестируется на здоровых добровольцах для оценки безопасности и, в перспективе, для лечения опиоидной зависимости. Большинство синтезированных аналогов 18-MC ингибировали никтоновый ацетилхолиновый рецептор α3β4 (расположенный в основном в медуллярно-медуллярном пути), действующий как вторая система вознаграждения - отдельная от мезолимбической. Предполагается, что они взаимно связаны и могут подавлять активность друг друга. Глик и др. предположили, что 18-МК, находясь в медуллярно-мозжечковом пути, может ослаблять мезолимбическую активность, тем самым снижая эйфорию от употребления наркотиков.
Молекулярные извращения
На данный момент нет четкого понимания, есть ли у ибогаина "любимый рецептор", поскольку он связывается со многими с разной степенью сродства. Ибогаин, норибогаин и 18-MC связываются с μ-опиоидными рецепторами (MOR) в микромолярном диапазоне. Сам по себе ибогаин не проявляет классического MOR-опосредованного эффекта анальгезии, но усиливает его в присутствии морфина. Норибогаин больше связывается с κ-рецепторами, чем с MOP.
Ибогаин ингибирует связывание меченного радиолигандом дизоцилпина (MK-801) у крыс, который является неконкурентным антагонистом NMDA. Антагонисты NMDA блокируют эффекты "вознаграждения" (когда стимулы окружающей среды вызывают желание употребить наркотик) и подкрепления (когда определенные стимулы усиливают это желание) от таких наркотиков, как морфин и кокаин. Можно предположить, что ингибирование рецепторов NMDA играет определенную роль в лечении зависимости.
Неконкурентные антагонисты - это молекулы, которые необратимо связываются с рецептором при любом количестве агониста (вещества, вызывающего физиологический ответ при связывании с рецептором).
Молодой человек с компанией друзей в 1960-х годах изучал влияние ибогаина на психику - можно предположить, что в то время подобные посиделки с друзьями не были чем-то удивительным. Кроме того, эти события произошли за несколько лет до того, как ибогаин перестал быть легальным и продажа ламбарена была прекращена.
Среди неожиданных эффектов - отсутствие желания употреблять героин, хотя до этого у Г. Лотсофа была опиоидная зависимость. Во время поездки, которая длилась около суток, его посещали видения, а в конце наступило озарение: "Если раньше я воспринимал героин как наркотик, который давал мне ощущение комфорта, то теперь этот взгляд изменился - героин стал чем-то, что приносит смерть. Следующее, что я понял: я предпочел жизнь смерти".
Через двадцать лет после психоделического опыта и интенсивной работы Г. Лотсоф основал Фонд Доры Вайнер, некоммерческую организацию, целью которой было продвижение ибогаиновой терапии.
В тот же период Г. Лотсоф получил патент на использование ибогаина в качестве средства для снятия ломки. Позже были получены патенты на лечение кокаиновой, алкогольной, никотиновой и полизависимости, а психиатром Клаудио Наранхо был получен французский патент на психотерапевтическое использование ибогаина. В 1991 году Национальный институт по борьбе со злоупотреблениями (NIDA) начал проект по токсикологической оценке ибогаина и созданию протокола исследования на добровольцах. Несмотря на то, что проводились встречи по разработке клинических испытаний фазы 1 и фазы 2, NIDA закрыл проект из-за критики со стороны представителей фармакологической индустрии.
18-метоксикоронаридин
Как и любой психоделик, известный сегодня, ибогаин в конечном итоге был внесен в список наркотиков категории 1 в США и ряде других стран. Однако Лотсоф не оставлял попыток использовать ибогаин для лечения наркомании и убедил фармаколога Стэнли Глика протестировать вещество на морфинозависимых крысах. Пилотное исследование показало, что ибогаин снижает самопринятие морфина (по крайней мере, на следующий день). В ходе дальнейшего сотрудничества С. Глик, М. Кюне и Дж. Бандарадж синтезировали соединение 18-метоксикоронаридин (рис. 9), которое оказалось эффективным в лечении морфиновой и кокаиновой зависимости у крыс, будучи одновременно менее нейротоксичным и не вызывающим тремор по сравнению с ибогаином.
18-MC в настоящее время тестируется на здоровых добровольцах для оценки безопасности и, в перспективе, для лечения опиоидной зависимости. Большинство синтезированных аналогов 18-MC ингибировали никтоновый ацетилхолиновый рецептор α3β4 (расположенный в основном в медуллярно-медуллярном пути), действующий как вторая система вознаграждения - отдельная от мезолимбической. Предполагается, что они взаимно связаны и могут подавлять активность друг друга. Глик и др. предположили, что 18-МК, находясь в медуллярно-мозжечковом пути, может ослаблять мезолимбическую активность, тем самым снижая эйфорию от употребления наркотиков.
Молекулярные извращения
На данный момент нет четкого понимания, есть ли у ибогаина "любимый рецептор", поскольку он связывается со многими с разной степенью сродства. Ибогаин, норибогаин и 18-MC связываются с μ-опиоидными рецепторами (MOR) в микромолярном диапазоне. Сам по себе ибогаин не проявляет классического MOR-опосредованного эффекта анальгезии, но усиливает его в присутствии морфина. Норибогаин больше связывается с κ-рецепторами, чем с MOP.
Ибогаин ингибирует связывание меченного радиолигандом дизоцилпина (MK-801) у крыс, который является неконкурентным антагонистом NMDA. Антагонисты NMDA блокируют эффекты "вознаграждения" (когда стимулы окружающей среды вызывают желание употребить наркотик) и подкрепления (когда определенные стимулы усиливают это желание) от таких наркотиков, как морфин и кокаин. Можно предположить, что ингибирование рецепторов NMDA играет определенную роль в лечении зависимости.
Неконкурентные антагонисты - это молекулы, которые необратимо связываются с рецептором при любом количестве агониста (вещества, вызывающего физиологический ответ при связывании с рецептором).
Ибогаин стабилизирует внутреннюю открытую конформацию транспортеров дофамина (DAT) и серотонина (SERT) in vitro, действуя противоположно амфетаминам. Последние, связываясь с DAT, вызывают отток дофамина из клетки в синаптическую щель, тогда как ибогаин, напротив, снижает высвобождение дофамина.
Блокада обратного захвата серотонина приводит к увеличению его количества в синаптической щели; с этим может быть связано его антидепрессивное действие, а также действие многих стимуляторов. На крысах было показано, что ибогаин блокирует повышение внеклеточной концентрации дофамина, вызванное кокаином, морфином и никотином, что может быть механизмом, препятствующим употреблению.
Ибогаин и его аналоги также демонстрируют необычное свойство служить "фармакошаперонами" DAT: при добавлении к мутантным транспортерам ибогаин превращал незрелые белки в зрелые, а мутантные - в рабочие. Французский химик Робер Гутарель выдвинул гипотезу, что терапия ибогаином вызывает состояние, функционально сходное с REM-фазой сна. Во время этой фазы происходит реконсолидация усвоенной информации: все, что произошло за день, перекомпонуется в мозге, и возникают новые ассоциации. Гутарел предположил, что это соответствует периоду повышенной пластичности, во время которого могут ослабевать патологические связи между ключевыми стимулами, связанными, в частности, с употреблением наркотиков.
Говард Лотсоф о табернанталоге
Однако в чем же загадка фармакологических свойств ибогаина?
Исследователи из лабораторииДэвида Олсона хотели понять, какой фармакофор необходим для проявления психопластических свойств (рис. 12). Промежуточный аналог, в котором отсутствовал изохинуклидин, был назван ибогайналогом (далее IBG). Он действовал подобно ибогаину, но имел упрощенную химическую структуру. Выбранная молекула также обладала меньшей липофильностью, что означает (и было показано в тестах in vitro) меньшую кардиотоксичность. Последним вариантом стала молекула под названием табернанталог (TBG). Она была синтезирована по подобию 6-MeO-DMT, аналога сильного галлюциногена диметилтриптамина, молекулы, предположительно лишенной галлюциногенных эффектов (согласно тестам на животных, она не вызывала подергивания головы у крыс).
Реакция подергивания головы (HTR) - это поведенческая модель действия галлюциногена, проявляющаяся быстрыми движениями головы из стороны в сторону у мышей и крыс после активации серотониновых 5-HT2A-рецепторов. Однако некоторые соединения (например, лизурид) не вызывают HTR, хотя, скорее всего, они связываются с теми же рецепторами.
Блокада обратного захвата серотонина приводит к увеличению его количества в синаптической щели; с этим может быть связано его антидепрессивное действие, а также действие многих стимуляторов. На крысах было показано, что ибогаин блокирует повышение внеклеточной концентрации дофамина, вызванное кокаином, морфином и никотином, что может быть механизмом, препятствующим употреблению.
Ибогаин и его аналоги также демонстрируют необычное свойство служить "фармакошаперонами" DAT: при добавлении к мутантным транспортерам ибогаин превращал незрелые белки в зрелые, а мутантные - в рабочие. Французский химик Робер Гутарель выдвинул гипотезу, что терапия ибогаином вызывает состояние, функционально сходное с REM-фазой сна. Во время этой фазы происходит реконсолидация усвоенной информации: все, что произошло за день, перекомпонуется в мозге, и возникают новые ассоциации. Гутарел предположил, что это соответствует периоду повышенной пластичности, во время которого могут ослабевать патологические связи между ключевыми стимулами, связанными, в частности, с употреблением наркотиков.
Говард Лотсоф о табернанталоге
Однако в чем же загадка фармакологических свойств ибогаина?
Исследователи из лабораторииДэвида Олсона хотели понять, какой фармакофор необходим для проявления психопластических свойств (рис. 12). Промежуточный аналог, в котором отсутствовал изохинуклидин, был назван ибогайналогом (далее IBG). Он действовал подобно ибогаину, но имел упрощенную химическую структуру. Выбранная молекула также обладала меньшей липофильностью, что означает (и было показано в тестах in vitro) меньшую кардиотоксичность. Последним вариантом стала молекула под названием табернанталог (TBG). Она была синтезирована по подобию 6-MeO-DMT, аналога сильного галлюциногена диметилтриптамина, молекулы, предположительно лишенной галлюциногенных эффектов (согласно тестам на животных, она не вызывала подергивания головы у крыс).
Реакция подергивания головы (HTR) - это поведенческая модель действия галлюциногена, проявляющаяся быстрыми движениями головы из стороны в сторону у мышей и крыс после активации серотониновых 5-HT2A-рецепторов. Однако некоторые соединения (например, лизурид) не вызывают HTR, хотя, скорее всего, они связываются с теми же рецепторами.
Надежда на будущее
Дэвид Олсон, один из соавторов обсуждаемой здесь статьи, также является соучредителем компании Delix Therapeutics с вдохновляющим лозунгом - Rewiring the brain to heal the mind. Они хотят создать компанию мирового класса, основанную на терапевтическом потенциале психопластогенов. Свою миссию они видят в том, чтобы расширить доступ пациентов к безопасным, быстродействующим и долгоиграющим препаратам. Возможно, им это удастся, ведь у них много инвесторов, готовых дать деньги на перспективные и прорывные исследования.
Последние работы Delix Therapeutics посвящены разработке биосенсора для определения галлюцинаторного эффекта соединений. PsychLight, биосенсор на основе химерного серотонинового рецептора, позволяет регистрировать конформационные изменения при связывании с ним серотонинергических галлюциногенов. Эта технология позволит разрабатывать терапевтические средства, нацеленные на 5-HT2A-рецепторы, но не вызывающие галлюцинаций.
А работа, о которой идет речь в этой главе, была опубликована в 2020 году при поддержке Национального института здоровья США (NIH) и Национального института США по злоупотреблению наркотиками (NIDA), а также других многочисленных фондов. А в декабре 2021 года компания Delix Therapeutics объявила о партнерстве с этими институтами для тестирования одной из ведущих разработок: негаллюциногенного и нетоксичного аналога ибогаина - табернанталола.
В ходе доклинических исследований потенциального препарата необходимо определить, насколько он безопасен, насколько он канцерогенен, как влияет на фертильность и множество других факторов, связанных со здоровьем. Эта работа не похожа на полноценное доклиническое исследование (которое, возможно, уже не за горами, учитывая партнерство с Национальными институтами), но она заимствует некоторые элементы из него.
Рецепторный механизм
Как мы уже видели, ибогаин и норибогаин связываются с множеством различных рецепторов. Мы изучали связывание их аналогов IBG и TBG только с серотониновыми и опиоидными рецепторами, и хотя активность последних практически отсутствовала, эти молекулы прекрасно действовали на человеческие и мышиные серотониновые 5-HT2A-рецепторы. В отношении 5-HT2B-рецепторов TBG и IBG ведут себя как антагонисты, что снижает вероятность развития сердечной недостаточности.
Несмотря на многообещающие результаты, остается еще один важный вопрос: не вызывает ли TBG привыкания? Хотя известно, что психоделические вещества (вроде бы) не вызывают привыкания, авторы провели условно-рефлекторный тест на выбор места. Этот тест позволяет определить, проводит ли животное больше или меньше времени в том отсеке клетки, в котором проводилась экспериментальная манипуляция (в данном случае введение ТБГ), по сравнению с другим отсеком. Другими словами, насколько это было приятно или неприятно, и вызывало ли это привыкание. Оказалось, что в малых дозах ТБГ не вызывал у животных предпочтения, а в больших - даже приводил к избеганию этого отсека. В данном случае это помогло ответить на вопрос: вызывает ли табернаталин привыкание?
Ответ: не вызывает.
Дэвид Олсон, один из соавторов обсуждаемой здесь статьи, также является соучредителем компании Delix Therapeutics с вдохновляющим лозунгом - Rewiring the brain to heal the mind. Они хотят создать компанию мирового класса, основанную на терапевтическом потенциале психопластогенов. Свою миссию они видят в том, чтобы расширить доступ пациентов к безопасным, быстродействующим и долгоиграющим препаратам. Возможно, им это удастся, ведь у них много инвесторов, готовых дать деньги на перспективные и прорывные исследования.
Последние работы Delix Therapeutics посвящены разработке биосенсора для определения галлюцинаторного эффекта соединений. PsychLight, биосенсор на основе химерного серотонинового рецептора, позволяет регистрировать конформационные изменения при связывании с ним серотонинергических галлюциногенов. Эта технология позволит разрабатывать терапевтические средства, нацеленные на 5-HT2A-рецепторы, но не вызывающие галлюцинаций.
А работа, о которой идет речь в этой главе, была опубликована в 2020 году при поддержке Национального института здоровья США (NIH) и Национального института США по злоупотреблению наркотиками (NIDA), а также других многочисленных фондов. А в декабре 2021 года компания Delix Therapeutics объявила о партнерстве с этими институтами для тестирования одной из ведущих разработок: негаллюциногенного и нетоксичного аналога ибогаина - табернанталола.
В ходе доклинических исследований потенциального препарата необходимо определить, насколько он безопасен, насколько он канцерогенен, как влияет на фертильность и множество других факторов, связанных со здоровьем. Эта работа не похожа на полноценное доклиническое исследование (которое, возможно, уже не за горами, учитывая партнерство с Национальными институтами), но она заимствует некоторые элементы из него.
Рецепторный механизм
Как мы уже видели, ибогаин и норибогаин связываются с множеством различных рецепторов. Мы изучали связывание их аналогов IBG и TBG только с серотониновыми и опиоидными рецепторами, и хотя активность последних практически отсутствовала, эти молекулы прекрасно действовали на человеческие и мышиные серотониновые 5-HT2A-рецепторы. В отношении 5-HT2B-рецепторов TBG и IBG ведут себя как антагонисты, что снижает вероятность развития сердечной недостаточности.
Несмотря на многообещающие результаты, остается еще один важный вопрос: не вызывает ли TBG привыкания? Хотя известно, что психоделические вещества (вроде бы) не вызывают привыкания, авторы провели условно-рефлекторный тест на выбор места. Этот тест позволяет определить, проводит ли животное больше или меньше времени в том отсеке клетки, в котором проводилась экспериментальная манипуляция (в данном случае введение ТБГ), по сравнению с другим отсеком. Другими словами, насколько это было приятно или неприятно, и вызывало ли это привыкание. Оказалось, что в малых дозах ТБГ не вызывал у животных предпочтения, а в больших - даже приводил к избеганию этого отсека. В данном случае это помогло ответить на вопрос: вызывает ли табернаталин привыкание?
Ответ: не вызывает.
Оценка пластичности нейронов
Как уже говорилось выше, одним из признаков нейропластичности является изменение структуры дендритных отростков. Инъекция ТБГ в кортикальные нейроны эмбрионов крысы увеличивала сложность дендритных ветвей (рис. 14), но этот эффект блокировался агонистом серотониновых рецепторов кетансирином, что указывает на участие в этом процессе рецепторов 5-HT2A. Помимо сложности ветвления, мы посмотрели на плотность дендритных отростков в культурах коры головного мозга - и она увеличилась в той же степени, что и при лечении нейронов ибогаином. Такие изменения потенциально могут быть полезны в лечении психиатрических заболеваний, поскольку стимулируют пластичность, которая может по-новому соединить нейронные цепи, приводящие к болезни.
Как уже говорилось выше, одним из признаков нейропластичности является изменение структуры дендритных отростков. Инъекция ТБГ в кортикальные нейроны эмбрионов крысы увеличивала сложность дендритных ветвей (рис. 14), но этот эффект блокировался агонистом серотониновых рецепторов кетансирином, что указывает на участие в этом процессе рецепторов 5-HT2A. Помимо сложности ветвления, мы посмотрели на плотность дендритных отростков в культурах коры головного мозга - и она увеличилась в той же степени, что и при лечении нейронов ибогаином. Такие изменения потенциально могут быть полезны в лечении психиатрических заболеваний, поскольку стимулируют пластичность, которая может по-новому соединить нейронные цепи, приводящие к болезни.
Как читатели могут помнить, особенность психопластогенов заключается в том, что произошедшие изменения сохраняются, а не являются временным эффектом. Это было подтверждено транскраниальной двухфотонной визуализацией, которая показала, что сформировавшиеся спикулы не исчезали в течение как минимум 24 часов после введения IBG и DOI (рис. 15).
Тест принудительного плавания по Порсолту
Предполагается, что повышение структурной пластичности в передних отделах мозга (например, в префронтальной коре) опосредует устойчивый (>24 ч) антидепрессантоподобный эффект кетамина у грызунов, а кетамин является психопластикогеном. Из предыдущих тестов видно, что ТБГ также влияет на изменения пластичности, но проявляется ли это на поведенческом уровне? Может ли быть, что ТБГ также обладает антидепрессивным эффектом?
Депрессивность мышей оценивается по количеству времени, которое они тратят на попытки выбраться из цилиндра, наполненного водой. Влияние ТБГ на поведение оценивалось путем принудительного погружения в воду после недельного стресса, в течение которого мыши не могли предсказать, какому стрессовому фактору они подвергнутся сегодня (рис. 16).
Предполагается, что повышение структурной пластичности в передних отделах мозга (например, в префронтальной коре) опосредует устойчивый (>24 ч) антидепрессантоподобный эффект кетамина у грызунов, а кетамин является психопластикогеном. Из предыдущих тестов видно, что ТБГ также влияет на изменения пластичности, но проявляется ли это на поведенческом уровне? Может ли быть, что ТБГ также обладает антидепрессивным эффектом?
Депрессивность мышей оценивается по количеству времени, которое они тратят на попытки выбраться из цилиндра, наполненного водой. Влияние ТБГ на поведение оценивалось путем принудительного погружения в воду после недельного стресса, в течение которого мыши не могли предсказать, какому стрессовому фактору они подвергнутся сегодня (рис. 16).
В результате такого воздействия (довольно негуманного) время, в течение которого мыши оставались неподвижными после того, как прекращали попытки выбраться, значительно увеличивалось. А после дозы ТБГ оно снова уменьшилось, то есть мыши приложили больше усилий, чтобы остаться на плаву! Возможно, это также говорит об антидепрессивном потенциале ТБГ.
Влияние ТБГ на потребление алкоголя и героина
Эксперимент, имитирующий опьянение у человека, проводился с использованием "теста двух бутылок": когда мыши имеют доступ к поилкам с алкоголем или водой (рис. 17). В течение 7 недель мышей подвергали повторяющимся циклам пьянства и абстиненции, что приводило к высокому потреблению этанола и уровню его содержания в крови, эквивалентному таковому у людей, регулярно употребляющих алкоголь.
Влияние ТБГ на потребление алкоголя и героина
Эксперимент, имитирующий опьянение у человека, проводился с использованием "теста двух бутылок": когда мыши имеют доступ к поилкам с алкоголем или водой (рис. 17). В течение 7 недель мышей подвергали повторяющимся циклам пьянства и абстиненции, что приводило к высокому потреблению этанола и уровню его содержания в крови, эквивалентному таковому у людей, регулярно употребляющих алкоголь.
Уменьшится ли количество потребляемого нами алкоголя, если мы предварительно сделаем мышам инъекции ТБГ? Да, это так! Инъекция ТБГ за три часа до приема алкоголя снижала потребление алкоголя в течение первых четырех часов, не влияя на потребление воды. Снова возникает вопрос, а что если ТБГ в принципе снижает потребление другого вещества?
Оказалось, что нет - ни сахароза, ни предпочтения в воде не изменились, что говорит об избирательном снижении потребления алкоголя.
Всю свою жизнь Лотсоф добивался признания ибогаиновой терапии как метода лечения зависимости от психоактивных веществ, и, конечно же, героина. Благодаря его упорству и желанию научного сообщества помочь людям с зависимостью, эксперименты продолжаются: крыс научили ассоциировать свет и звук с дозой героина (рис. 18), чтобы посмотреть: Поможет ли ТБГ и на этот раз?
Оказалось, что нет - ни сахароза, ни предпочтения в воде не изменились, что говорит об избирательном снижении потребления алкоголя.
Всю свою жизнь Лотсоф добивался признания ибогаиновой терапии как метода лечения зависимости от психоактивных веществ, и, конечно же, героина. Благодаря его упорству и желанию научного сообщества помочь людям с зависимостью, эксперименты продолжаются: крыс научили ассоциировать свет и звук с дозой героина (рис. 18), чтобы посмотреть: Поможет ли ТБГ и на этот раз?
При всех трех условиях введение ТБГ по сравнению с контролем резко снижало поведение, связанное с поиском героина. Однако в аналогичном эксперименте введение ТБГ также сильно снижало самоупотребление сахарозы, что позволяет предположить, что оперантная реакция в ответ на дозу ТБГ может быть неселективно нарушена.
Также было показано, что реакция на условный стимул при предъявлении после угасания была меньше в группах, которые предварительно получали ТБГ. Однако ТБГ не влиял на поведение, связанное с поиском сахарозы. Таким образом, однократное введение ТБГ вызывало антиаддиктивный эффект, продолжавшийся до 12-14 дней.
Также было показано, что реакция на условный стимул при предъявлении после угасания была меньше в группах, которые предварительно получали ТБГ. Однако ТБГ не влиял на поведение, связанное с поиском сахарозы. Таким образом, однократное введение ТБГ вызывало антиаддиктивный эффект, продолжавшийся до 12-14 дней.
Заключение
Примеры из клинической практики, исследования на людях и животных свидетельствуют о потенциале психопластических соединений как в лечении проблемного употребления психоактивных веществ, так и при психических заболеваниях. Их основное преимущество заключается в обеспечении устойчивого терапевтического эффекта за счет нейропластичности в течение суток и после однократного приема по сравнению с долгосрочными эффектами фармакотерапии и психотерапии.
Упрощение структуры ибогаина для получения TBG сделало это соединение не только более безопасным, но и синтезируемым в один этап, в отличие от 18-MC, синтез которого требует 13 этапов. Кроме того, неизвестно, обладает ли 18-МК психопластическим эффектом по сравнению с продемонстрированным эффектом на нейропластичность ТБГ.
Мы проследили удивительную историю, начиная с использования африканского растения Tabernanthe iboga религиозным движением бвити, его продажи во Франции как лекарства от различных недугов, получения патентов, запрета и начала многолетних исследований ибогаина благодаря невероятному упорству страстного Лотсофа и других ученых, и пришли к тому, что эти исследования вышли на новый уровень - ученых больше не интересует только феноменологический опыт, а интересует, как этот опыт можно разобрать и посмотреть, будет ли он работать.
Мы проследили удивительную историю, начиная с использования африканского растения Tabernanthe iboga религиозным движением бвити, его продажи во Франции как лекарства от различных недугов, получения патентов, запрета и начала многолетних исследований ибогаина благодаря невероятному упорству страстного Лотсофа и других ученых, и пришли к тому, что эти исследования вышли на новый уровень - ученых больше не интересует только феноменологический опыт, а интересует, как этот опыт можно разобрать и посмотреть, будет ли он работать.
И возвращаясь к вопросам, поставленным в начале статьи, можно предварительно ответить на них положительно: да, структуру психоделиков можно изменить так, чтобы сохранить их терапевтический эффект, но убрать галлюцинаторный; да, также возможно, что терапевтический эффект психоделиков обусловлен их влиянием на нейропластичность, а не глубоким мистическим опытом.
Работа, связанная с идентификацией фармакофоров в соединениях мистического опыта, безусловно, дополняет, если не пересматривает, наше понимание их влияния на функции мозга. Нет сомнений в том, что за ними последуют другие соединения, способные лечить широкий спектр психических расстройств, и они будут более эффективными, чем существующие в настоящее время методы лечения.
Работа, связанная с идентификацией фармакофоров в соединениях мистического опыта, безусловно, дополняет, если не пересматривает, наше понимание их влияния на функции мозга. Нет сомнений в том, что за ними последуют другие соединения, способные лечить широкий спектр психических расстройств, и они будут более эффективными, чем существующие в настоящее время методы лечения.
Last edited:
