"Тройные" препараты могут открыть новые возможности для психиатрии. Только не называйте их психоделиками.
Сегодняшний психоделический ренессанс процветает благодаря списку наркотиков, которые можно пересчитать по пальцам одной руки. МДМА, псилоцибин, ЛСД и ДМТ совершают революцию в психиатрии и наркологии, открывая новые горизонты в исследовании сознания. Если добавить к вышеупомянутым наркотикам кетамин и ибогаин, то загадок в этой небольшой группе веществ хватит, чтобы занять исследователей на десятилетия.
Но что, если их еще сотни или тысячи? Наркотики похожи на крошечные конструкторы LEGO, которые можно перестраивать самыми разными способами. Химики еще только начали открывать все бесконечные молекулярные формы, содержащиеся на психоделической арене. В 1960-х годах биохимик Александр Шульгин, который представил миру МДМА, изобрел около 200 психоделиков (в основном в своей лаборатории на заднем дворе, где он использовал металлический лист, чтобы не допустить проникновения белка). Когда в 1970 году президент Ричард Никсон объявил психоделики вне закона, открытие наркотиков застопорилось.
Спустя почти два десятилетия после возрождения психоделических исследований двери для открытия наркотиков снова широко открыты, и последние разработки всколыхнули психоделики, обнажив линии разлома, расколовшие эту область на две части.
Вопрос: можем ли мы изменить молекулярную структуру психоделических соединений настолько, чтобы сохранить их терапевтическую пользу, но при этом отказаться от наркотиков? И стоит ли нам это делать? Для многих поездка - это главное. Многие исследователи считают, что помимо потока необычных и глубоких переживаний, знания, которые люди получают во время поездок, необходимы для обеспечения долгосрочных преимуществ, которые могут варьироваться от личностно значимых переживаний до лечения таких заболеваний, как депрессия или зависимость.
Спустя почти два десятилетия после возрождения психоделических исследований двери для открытия наркотиков снова широко открыты, и последние разработки всколыхнули психоделики, обнажив линии разлома, расколовшие эту область на две части.
Вопрос: можем ли мы изменить молекулярную структуру психоделических соединений настолько, чтобы сохранить их терапевтическую пользу, но при этом отказаться от наркотиков? И стоит ли нам это делать? Для многих поездка - это главное. Многие исследователи считают, что помимо потока необычных и глубоких переживаний, знания, которые люди получают во время поездок, необходимы для обеспечения долгосрочных преимуществ, которые могут варьироваться от личностно значимых переживаний до лечения таких заболеваний, как депрессия или зависимость.
В 2020 году группа исследователей во главе с соучредителем и химиком компании Delix Дэвидом Олсоном опубликовала работу, в которой предположила, что тройные психоделики возможны. В этом случае модернизированная форма ибогаина - психоактивного вещества с диссоциативными свойствами, содержащегося в западноафриканском кустарнике, который традиционно использовался в религии бвити в Габоне, а сейчас изучается на предмет его потенциала в борьбе с зависимостью , - все еще демонстрировала терапевтический эффект без учета искажения сознания, по крайней мере у мышей.
С течением времени появилось больше статей, демонстрирующих, что модернизированные психоделики, такие как ЛСД, могут сохранять терапевтический эффект, теряя при этом трип - но опять же, все на мышах.
Теперь эти психоделические препараты тройного действия впервые тестируются на людях. В июне компания Delix Therapeutics объявила об успешном проведении первой фазы клинических испытаний DLX-001, "негаллюциногенной" версии MDMA. Если результаты будут повторены на людях, последствия могут быть значительными.
Если бы не поездка, эти препараты могли бы оказаться безопасными и терапевтически эффективными для приема дома, минуя необходимость (и расходы) многочисленных очных сессий и вербовки. Но даже если такие препараты окажутся эффективными для облегчения таких состояний, как депрессия, тревога или зависимость, по мнению специалистов, вы упустите то, что делает психоделики столь надежно меняющими жизнь.
Почему вам нужны психоделики, лишенные трип-эффекта?
Несмотря на все разговоры о психоделическом ренессансе, легко составить неверное представление о нем. Согласно недавнему опросу YouGov, 68 % американцев никогда не пробовали психоделики. Опрос пользователей психиатрических служб показал, что 20 % все еще считают психоделики небезопасными даже под наблюдением врача, ссылаясь на опасения по поводу побочных эффектов (наряду с другими страхами, такими как недостаток знаний и незаконность). Ведущие исследователи уже готовятся к "лопанию пузыря психоделической шумихи".
Тем не менее, подавляющее большинство клинических психоделических путешествий имеют положительный характер. Пользователи постоянно называют их одними из самых значимых событий в своей жизни, наравне с рождением первенца. И список перспективных терапевтических применений постоянно растет. Хотя плохие трипы и негативные побочные эффектыслучаются редко, и последствия могут сохраняться в течение нескольких недель или даже лет.
После приема мескалина (психоделика, похожего на ЛСД, который содержится в нескольких видах кактусов) французский философ-экзистенциалист Жан-Поль Сартр увидел галлюцинаторный набор ракообразных, который преследовал его в течение нескольких недель. "После того как я принял мескалин, я стал постоянно видеть вокруг себя крабов. Я имею в виду, они следовали за мной на улице, в классе", - вспоминает он. Сегодня мы бы назвали этот эпизод стойким расстройством восприятия галлюциногенов, крайне редким побочным эффектом и одной из причин, по которой в клинических испытаниях тестируются участники с предрасположенностью к психотическим расстройствам.
Несмотря на все разговоры о психоделическом ренессансе, легко составить неверное представление о нем. Согласно недавнему опросу YouGov, 68 % американцев никогда не пробовали психоделики. Опрос пользователей психиатрических служб показал, что 20 % все еще считают психоделики небезопасными даже под наблюдением врача, ссылаясь на опасения по поводу побочных эффектов (наряду с другими страхами, такими как недостаток знаний и незаконность). Ведущие исследователи уже готовятся к "лопанию пузыря психоделической шумихи".
Тем не менее, подавляющее большинство клинических психоделических путешествий имеют положительный характер. Пользователи постоянно называют их одними из самых значимых событий в своей жизни, наравне с рождением первенца. И список перспективных терапевтических применений постоянно растет. Хотя плохие трипы и негативные побочные эффектыслучаются редко, и последствия могут сохраняться в течение нескольких недель или даже лет.
После приема мескалина (психоделика, похожего на ЛСД, который содержится в нескольких видах кактусов) французский философ-экзистенциалист Жан-Поль Сартр увидел галлюцинаторный набор ракообразных, который преследовал его в течение нескольких недель. "После того как я принял мескалин, я стал постоянно видеть вокруг себя крабов. Я имею в виду, они следовали за мной на улице, в классе", - вспоминает он. Сегодня мы бы назвали этот эпизод стойким расстройством восприятия галлюциногенов, крайне редким побочным эффектом и одной из причин, по которой в клинических испытаниях тестируются участники с предрасположенностью к психотическим расстройствам.
Независимо от того, какую новую парадигму психического здоровья могут запустить психоделики, между теми, у кого есть заболевания, повышающие риск путешествия, и теми, кто просто предпочитает избегать его, будет много людей, которым могут помочь различные варианты лечения.
Если ученые смогут устранить психоделики, сохранив некоторые терапевтические преимущества, пациенты смогут принимать эти препараты дома по цене и времени, которые требуются для психоделической терапии, расширяя спектр вариантов лечения для более чем 50 миллионов американцев , которые сообщат о тех или иных психических заболеваниях в 2020 году.
Не называйте это психоделиками
Олсон ввел термин "психопластоген", определяющий класс препаратов, которые могут быстро повысить нейропластичность после однократного приема. Это отличает их от препаратов для лечения депрессии, таких как SSRI, например Prozac, которые повышают нейропластичность только при длительном приеме. Но и классические психоделики, и их более новые тройные родственники подходят под определение психопластогенов. Для обозначения тройной разновидности вы встретите неприятный термин "негаллюциногенный психопластоген", которому не грозит распространение за пределами научных кругов. Вместо этого некоторые стали называть их психоделиками второго поколения или "негаллюциногенными психоделиками", что противоречит самому значению слова "психоделик".
Этимологически слово "психоделик" происходит от древнегреческого слова, означающего "проявление разума", что напрямую относится к тому, что ученые сегодня называют "острыми субъективными переживаниями". Психиатр Хамфри Осмонд придумал это название в беседе с философом и писателем Олдосом Хаксли в 1950-х годах, написав: "Чтобы постичь ад или воспарить ангельски, / Просто примите щепотку психоделиков". Негаллюциногенный психоделик, субъективно не показывающий ничего необычного, - это оксюморон.
Если ученые смогут устранить психоделики, сохранив некоторые терапевтические преимущества, пациенты смогут принимать эти препараты дома по цене и времени, которые требуются для психоделической терапии, расширяя спектр вариантов лечения для более чем 50 миллионов американцев , которые сообщат о тех или иных психических заболеваниях в 2020 году.
Не называйте это психоделиками
Олсон ввел термин "психопластоген", определяющий класс препаратов, которые могут быстро повысить нейропластичность после однократного приема. Это отличает их от препаратов для лечения депрессии, таких как SSRI, например Prozac, которые повышают нейропластичность только при длительном приеме. Но и классические психоделики, и их более новые тройные родственники подходят под определение психопластогенов. Для обозначения тройной разновидности вы встретите неприятный термин "негаллюциногенный психопластоген", которому не грозит распространение за пределами научных кругов. Вместо этого некоторые стали называть их психоделиками второго поколения или "негаллюциногенными психоделиками", что противоречит самому значению слова "психоделик".
Этимологически слово "психоделик" происходит от древнегреческого слова, означающего "проявление разума", что напрямую относится к тому, что ученые сегодня называют "острыми субъективными переживаниями". Психиатр Хамфри Осмонд придумал это название в беседе с философом и писателем Олдосом Хаксли в 1950-х годах, написав: "Чтобы постичь ад или воспарить ангельски, / Просто примите щепотку психоделиков". Негаллюциногенный психоделик, субъективно не показывающий ничего необычного, - это оксюморон.
Для Расса и Олсона это нормально. Они занимаются психопластогенами, а не психоделиками. Главное - неиспользованный терапевтический потенциал быстрых всплесков нейропластичности, а не то, как их новые препараты сравниваются и контрастируют с традиционными психоделиками.
Что касается названия, то "нейропластоген" начинает использоваться как термин для описания тройной категории психопластогенов. Нам еще не помешало бы литературное вмешательство в духе Хаксли и Османда, чтобы придумать что-нибудь более гладкое, но пока это улучшение.
Что сделали исследователи?
Хотя мозг по-прежнему окутан множеством тайн, известно, что классические психоделики - псилоцибиновые грибы, ДМТ, ЛСД и мескалин - связываются с одним и тем же рецептором серотонина 2А, который считается одним из основных механизмов, лежащих в основе изменений активности ключевых цепей мозга, связанных с осознанным опытом.
Один из подходов к отделению трипа от терапии, опубликованный в прошлом году группой биохимиков из Шанхайского института биохимии и клеточной биологии, заключается в увеличении масштаба более глубокого слоя. Вместо того чтобы останавливаться на наблюдении за тем, с каким рецептором связываются лекарства, они посмотрели, как молекулы на самом деле вписываются в изгиб рецептора. Посадка не совсем плотная, поэтому с помощью техники, известной как рентгеновская кристаллография, они смогли увидеть, где находятся точки соприкосновения.
Пропуская рентгеновские лучи через кристаллизованную копию соединения, и по тому, как лучи искривляются и проходят через кристалл, можно определить, как расположены все атомы в нем, создавая своего рода атомную карту. Соавтор Шенг Ванг впервые применил этот метод в исследовании 2017 года, чтобы увидеть, как ЛСД встраивается в родственный рецептор серотонина 2B, и обнаружил, что он вставляется в полость, известную как карман ортостерического связывания (OBP).
В публикации 2022 года Ванг и его коллеги создали шесть новых кристаллических копий лекарств, на этот раз связанных с рецептором 2A. Они обнаружили, что в дополнение к OBP некоторые, но не все, соединения также находятся в соседней второй полости - расширенном кармане связывания (EBP).
Затем они ввели мышам каждый из препаратов. У мышей подергивание головой воспринимается как признак путешествия, в то время как увеличение количества времени, в течение которого они пытаются оставаться на плаву в цилиндре с водой, прежде чем просто дать себе утонуть, является признаком эффекта антидепрессанта (это известно как тест на принудительное плавание), и мы должны прекратить это делать. Ванг и др. выяснили, что препараты, входящие в EBP, оказывают галлюцинаторное действие, а препараты, входящие только в OBP, например серотонин, проявляют только антидепрессивный эффект.
Вооружившись этими знаниями, они создали новые варианты ЛСД, чтобы отойти от EBP и сосредоточиться на OBP. В результате, по крайней мере на мышах, два родственника ЛСД достигли ожидаемого результата: голова не дергалась, но больше времени проводилось на плаву в аквариуме депрессии; иными словами, как вариант МДМА Деликс - новый потенциальный нейропластоген.
Насколько сильно люди потеряют терапию без трипа?
Несмотря на последние достижения, переход от подергивания головой и хождения по воде у мышей к психоделическим переживаниям при лечении депрессии у людей - это большой скачок. "Мне кажется невероятным, что вы увидите полную и длительную пользу от психоделиков без острых субъективных эффектов (триппинга) ", - Дэвид Яден, доцент Университета Джона Хопкинса, работающий в Центре изучения психоделиков и сознания.
Затем они ввели мышам каждый из препаратов. У мышей подергивание головой воспринимается как признак путешествия, в то время как увеличение количества времени, в течение которого они пытаются оставаться на плаву в цилиндре с водой, прежде чем просто дать себе утонуть, является признаком эффекта антидепрессанта (это известно как тест на принудительное плавание), и мы должны прекратить это делать. Ванг и др. выяснили, что препараты, входящие в EBP, оказывают галлюцинаторное действие, а препараты, входящие только в OBP, например серотонин, проявляют только антидепрессивный эффект.
Вооружившись этими знаниями, они создали новые варианты ЛСД, чтобы отойти от EBP и сосредоточиться на OBP. В результате, по крайней мере на мышах, два родственника ЛСД достигли ожидаемого результата: голова не дергалась, но больше времени проводилось на плаву в аквариуме депрессии; иными словами, как вариант МДМА Деликс - новый потенциальный нейропластоген.
Насколько сильно люди потеряют терапию без трипа?
Несмотря на последние достижения, переход от подергивания головой и хождения по воде у мышей к психоделическим переживаниям при лечении депрессии у людей - это большой скачок. "Мне кажется невероятным, что вы увидите полную и длительную пользу от психоделиков без острых субъективных эффектов (триппинга) ", - Дэвид Яден, доцент Университета Джона Хопкинса, работающий в Центре изучения психоделиков и сознания.
В статье, опубликованной в 2021 году, Яден и его коллега Роланд Гриффитс утверждают, что путешествия необходимы для получения полного полезного эффекта от психоделиков. Даже Олсон, соучредитель компании Delix, который в тот же день опубликовал контраргумент, соглашается с ними. Путешествие может иметь "решающее значение для достижения максимальной терапевтической эффективности ", - пишет он. Тем не менее Олсон утверждает, что любая польза, оставшаяся после отказа от путешествия, все равно может быть ценной, особенно потому, что она может охватить более широкие слои пациентов.
То, сколько пользы останется, зависит от нерешенного вопроса в мире психоделической терапии: Является ли быстрое увеличение нейропластичности само по себе хорошим лечением? Олсон считает, что да, и некоторые доклинические исследования таких препаратов, как кетамин, МДМА и ибогаин, подтверждают это. Однако совсем недавно в препринте было опубликовано исследование, в котором кетамин давали испытуемым под наркозом ( исключая любые сопутствующие трипы) и не обнаружили никаких отличий от плацебо, что говорит о том, что что-то в опыте имеет значение.
В Университете Висконсин-Мэдисон профессор анестезиологии Мэтью Бэнкс размышляет о чем-то среднем между отказом от трипа и наркозом: что если позволить людям получить полный психоделический опыт, но затем полностью стереть их память о трипе?Нужно ли помнить о трипе, чтобы польза от него сохранилась?
В экспериментальном исследовании, проведенном в университетском Трансдисциплинарном центре исследований психоактивных веществ, участникам из восьми человек давали псилоцибин и мидазолам, препарат, вызывающий амнезию, который оставляет сознание нетронутым, но стирает воспоминания (его часто используют для помощи пациентам). "Вы словно один из тех философских зомби. Вы в сознании, разговариваете, но на следующий день ничего не помните ", - говорит Бэнкс.
То, сколько пользы останется, зависит от нерешенного вопроса в мире психоделической терапии: Является ли быстрое увеличение нейропластичности само по себе хорошим лечением? Олсон считает, что да, и некоторые доклинические исследования таких препаратов, как кетамин, МДМА и ибогаин, подтверждают это. Однако совсем недавно в препринте было опубликовано исследование, в котором кетамин давали испытуемым под наркозом ( исключая любые сопутствующие трипы) и не обнаружили никаких отличий от плацебо, что говорит о том, что что-то в опыте имеет значение.
В Университете Висконсин-Мэдисон профессор анестезиологии Мэтью Бэнкс размышляет о чем-то среднем между отказом от трипа и наркозом: что если позволить людям получить полный психоделический опыт, но затем полностью стереть их память о трипе?Нужно ли помнить о трипе, чтобы польза от него сохранилась?
В экспериментальном исследовании, проведенном в университетском Трансдисциплинарном центре исследований психоактивных веществ, участникам из восьми человек давали псилоцибин и мидазолам, препарат, вызывающий амнезию, который оставляет сознание нетронутым, но стирает воспоминания (его часто используют для помощи пациентам). "Вы словно один из тех философских зомби. Вы в сознании, разговариваете, но на следующий день ничего не помните ", - говорит Бэнкс.
Он объяснил, что найти правильную дозу сложно, потому что псилоцибин, как оказалось, формирует длительные воспоминания, что, по мнению Бэнкса, связано с повышенной нейропластичностью. Как только исследователи увеличили дозу настолько, чтобы стереть из памяти большую часть путешествия, польза, похоже, тоже исчезла. "Похоже, что-то происходит, когда мы устраняем некоторые долгосрочные поведенческие эффекты препарата ", - говорит Бэнкс.
Отчасти, возможно, это объясняется тем, что участниками исследования были здоровые добровольцы, а не пациенты, страдающие от таких заболеваний, как депрессия, не поддающаяся лечению. Поскольку нейропластогены считаются терапевтическими средствами, исследование амнезии мало что говорит нам об их роли в лечении психических заболеваний.
Хотя Бэнкс признал, что успешные доклинические исследования на мышах "открывают возможность того, что все галлюциногены в значительной степени не имеют отношения" к терапевтическим результатам, он считает, что "на самом деле важно то, что вы делаете со всей этой пластичностью".
Если нейропластогены станут таблетками, которые можно будет принимать дома, они устранят обе части психоделической терапии: психоделический опыт и саму терапию". Робин Кархарт-Харрис, профессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, в прошлом году в интервью New York Times отметила, что пластичность - это просто большая способность менять форму. В лучшую или худшую сторону - зависит от того, что происходит после приема препарата.
Сочетание путешествия с терапией помогает направить пластичность в благоприятное русло. Если бы не путешествие, сказала Кархарт-Харрис в интервью газете Times, результат мог бы быть ошеломляющим: препарат, который создает "небольшую пластичность, но на самом деле не трансформирует".
Отчасти, возможно, это объясняется тем, что участниками исследования были здоровые добровольцы, а не пациенты, страдающие от таких заболеваний, как депрессия, не поддающаяся лечению. Поскольку нейропластогены считаются терапевтическими средствами, исследование амнезии мало что говорит нам об их роли в лечении психических заболеваний.
Хотя Бэнкс признал, что успешные доклинические исследования на мышах "открывают возможность того, что все галлюциногены в значительной степени не имеют отношения" к терапевтическим результатам, он считает, что "на самом деле важно то, что вы делаете со всей этой пластичностью".
Если нейропластогены станут таблетками, которые можно будет принимать дома, они устранят обе части психоделической терапии: психоделический опыт и саму терапию". Робин Кархарт-Харрис, профессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, в прошлом году в интервью New York Times отметила, что пластичность - это просто большая способность менять форму. В лучшую или худшую сторону - зависит от того, что происходит после приема препарата.
Сочетание путешествия с терапией помогает направить пластичность в благоприятное русло. Если бы не путешествие, сказала Кархарт-Харрис в интервью газете Times, результат мог бы быть ошеломляющим: препарат, который создает "небольшую пластичность, но на самом деле не трансформирует".
Однако тот факт, что нейропластогены совершенно не похожи на психоделическую терапию, не означает, что они не могут предложить свои собственные преимущества. Вместо того чтобы использовать пластичность для перепрограммирования определенных привычек, не говоря уже об изменении метафизического взгляда на Вселенную, Роос описал, как они могут помочь восстановить износ нейронов, связанный со всем - от хронического стресса до нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Постоянный стресс может разрушить нейроны и повлиять на связность мозга, особенно в таких ключевых областях, как префронтальная кора. Простое повышение нейропластичности может помочь восстановить изношенные нейроны и вернуть ослабленные коммуникационные сети в рабочее состояние.
"Эти новые психопластогены действительно хороши в быстром восстановлении шипиков [которые соединяют нейроны] и восстановлении связей на уровне цепи. Степень, в которой восстановленная связь приводит к изменениям в поведении или ощущениям, которые ищет человек, в конечном итоге покажет время и данные ", - говорит Роос.
Никто не считает, что нынешнее поколение антидепрессантов - SSRI, такие как Prozac и Lexapro , - является вершиной лечения депрессии. Между "Прозаком" и психоделической терапией есть много места для посредственных методов лечения, которые улучшают то, что мы имеем сейчас, но не дотягивают до преображающих путешествий, которые можно совершить, принимая психоделики.
Испытания на людях покажут, смогут ли нейропластогены занять место в культурной аптечке. Но это лишь одна категория из сотен тысяч потенциальных новых психоделических препаратов, ожидающих открытия сейчас, когда исследования снова начались. Наш список психоактивных соединений, состоящий из одной цифры, уже меняет умы и отрасли. По мере расширения этого списка мы можем обнаружить, что знакомые нам психоделики были лишь скромным началом того, что нас ждет впереди.
Постоянный стресс может разрушить нейроны и повлиять на связность мозга, особенно в таких ключевых областях, как префронтальная кора. Простое повышение нейропластичности может помочь восстановить изношенные нейроны и вернуть ослабленные коммуникационные сети в рабочее состояние.
"Эти новые психопластогены действительно хороши в быстром восстановлении шипиков [которые соединяют нейроны] и восстановлении связей на уровне цепи. Степень, в которой восстановленная связь приводит к изменениям в поведении или ощущениям, которые ищет человек, в конечном итоге покажет время и данные ", - говорит Роос.
Никто не считает, что нынешнее поколение антидепрессантов - SSRI, такие как Prozac и Lexapro , - является вершиной лечения депрессии. Между "Прозаком" и психоделической терапией есть много места для посредственных методов лечения, которые улучшают то, что мы имеем сейчас, но не дотягивают до преображающих путешествий, которые можно совершить, принимая психоделики.
Испытания на людях покажут, смогут ли нейропластогены занять место в культурной аптечке. Но это лишь одна категория из сотен тысяч потенциальных новых психоделических препаратов, ожидающих открытия сейчас, когда исследования снова начались. Наш список психоактивных соединений, состоящий из одной цифры, уже меняет умы и отрасли. По мере расширения этого списка мы можем обнаружить, что знакомые нам психоделики были лишь скромным началом того, что нас ждет впереди.