Не очень умные? "Умные" лекарства повышают уровень, но снижают качество когнитивных усилий
Аннотация
Эффективность фармацевтических препаратов для улучшения когнитивных способностей при выполнении повседневных сложных задач еще предстоит выяснить. Используя задачу оптимизации ранца в качестве стилизованного представления сложности задач, встречающихся в повседневной жизни, мы обнаружили, что метилфенидат, декстроамфетамин и модафинил вызывают значительное уменьшение значения ранца, достигнутого в задаче, по сравнению с плацебо, даже если шанс найти оптимальное решение (~50%) существенно не уменьшается. Усилия (время принятия решения и количество шагов, предпринятых для поиска решения) значительно возрастают, но продуктивность (качество усилий) значительно снижается. В то же время различия в производительности между участниками уменьшаются и даже меняются на противоположные, вплоть до того, что результаты выше среднего оказываются ниже среднего, и наоборот. Последнее можно объяснить повышенной случайностью стратегий решения. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что "умные наркотики" повышают мотивацию, но снижение качества усилий, имеющих решающее значение для решения сложных задач, сводит на нет этот эффект.ВВЕДЕНИЕ
Стимулирующие препараты, отпускаемые только по рецепту, все чаще используются работниками и студентами в качестве "умных наркотиков" для повышения производительности труда на рабочем месте или в учебном заведении(1-4). Однако даже если существует субъективная уверенность в том, что эти препараты эффективны в качестве когнитивных стимуляторов у здоровых людей, доказательства, подтверждающие это предположение, в лучшем случае неоднозначны(5). Хотя было показано улучшение когнитивных способностей, таких как рабочая память, эти эффекты, по-видимому, более очевидны в клинических выборках, чем в общей популяции(6-9), что может быть объяснено эффектом потолка. Больше всего озадачивает тот факт, что даже в клинических популяциях ослабление когнитивного дефицита дает лишь слабый эффект для функционирования, например, в школе или на рабочем месте(4), что может быть связано с результатами клинических исследований, которые показали, что влияние на исполнительную функцию меньше и/или зависит от дозы(10, 11). Таким образом, значимое влияние таких препаратов на функции в реальном мире еще предстоит убедительно установить.Часто недооценивается, насколько сложны задачи, с которыми сталкивается человек в современной жизни. На абстрактном уровне многие повседневные задачи(рис. 1А) относятся к математическому классу задач, которые считаются "трудными", - уровень сложности, не отраженный в когнитивных задачах, использовавшихся в прошлых исследованиях стимуляторов [технически эти задачи относятся к классу сложности NP (недетерминированный полином) hard](12). Как правило, это комбинаторные задачи, требующие систематических подходов ("алгоритмов") для достижения оптимального результата. В худшем случае количество необходимых вычислений растет с увеличением размера экземпляра задачи (количество способов ремонта изделия, количество товаров, доступных для покупки, количество остановок, которые необходимо сделать при доставке, и т. д.) так, что быстро превосходит когнитивные возможности. Аппроксимация решений не является панацеей, поскольку это может быть так же трудно, как и найти само решение(13).
Рис. 1. Релевантность задачи, дизайн эксперимента и общая производительность участников.
(A) Вычислительно трудные задачи повсеместно встречаются в повседневной жизни.(B) Интерфейс задачи с примером (полутоновая версия; оригинал в цвете). Элементы выделяются по мере их выбора.(C) Временная шкала эксперимента и рандомизация по латинскому квадрату в четырех экспериментальных сессиях.(D) Доля правильных решений, стратифицированных по сложности задачи (индекс Sahni-k, от низкого 0 до высокого 4); круг - оценка доли; столбики - ±2 SE.
Мы сообщаем о результатах эксперимента, целью которого было определить, работают ли и как работают три популярных "умных" препарата, используя задачу, которая отражает сложность реальных повседневных задач: задачу оптимизации ранца 0-1 ("задача ранца"). Участников просили выбрать из набора N предметов разного веса и стоимости подмножество, которое поместится в рюкзак определенной вместимости (ограничение по весу), максимизируя при этом общую стоимость рюкзака. Мы представляли примеры задачи с ранцем с помощью пользовательского интерфейса, который меньше нагружает рабочую память и арифметику по сравнению с чисто числовыми интерфейсами или интерфейсами, которые не отслеживают значения и веса текущих вариантов(рис. 1B). Помимо плацебо (ПЛК), были назначены три препарата: метилфенидат (МПХ), модафинил (МОД) и декстроамфетамин (ДЭКС).
Вооружившись информацией о предполагаемых действиях этих препаратов, мы надеялись пролить свет на причины появления наших результатов. Препараты MPH и DEX являются в первую очередь непрямыми катехоламинергическими агонистами: Они усиливают дофаминергическую активность в коре и подкорковых областях, одновременно повышая активность норадреналина(14). MPH является ингибитором дофаминового транспортера; он также слабо ингибирует транспортер норадреналина. DEX имеет тот же механизм действия, но при этом усиливает высвобождение дофамина в синапсе благодаря взаимодействию с везикулярным моноаминовым транспортером(15). Эффекты МОД на кортикальные и подкорковые катехоламины оказалось гораздо сложнее раскрыть: Он оказывает ингибирующее действие на транспорт дофамина(16, 17) и влияет на транспорт норадреналина(18), но при этом повышает уровень глутамата в таламусе и гиппокампе и снижает уровень γ-аминомасляной кислоты в коре и гипоталамусе(19, 20). Мы ожидали, что из-за увеличения дофамина наркотики повысят мотивацию и, в сочетании с одновременным увеличением норадреналина, вызовут увеличение усилий, затрачиваемых на выполнение задания, что, в свою очередь, приведет к повышению результативности.
Сорок участников в возрасте от 18 до 35 лет приняли участие в рандомизированном двойном слепом исследовании с применением стандартных взрослых доз трех препаратов (30 мг MPH, 15 мг DEX и 200 мг MOD) и PLC, которые вводились перед решением восьми вариантов задачи с ранцем. Дозировки находятся на высоком уровне по сравнению с теми, которые применяются в клинической практике, что отражает типичные дозы в немедицинских условиях, где употребление, как правило, носит эпизодический, а не хронический характер. Этическое одобрение было получено в Мельбурнском университете (HREC 1749142; зарегистрировано как клиническое исследование PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Участники выполняли каждое задание дважды. Было установлено ограничение по времени в 4 мин, которое было соблюдено только в ~1% правильных ответов. Четыре экспериментальные сессии проходили с интервалом не менее 1 недели друг от друга. Участники были случайным образом распределены по условиям с помощью схемы латинского квадрата(рис. 1С). Чтобы оценить сопоставимость наших результатов с результатами предыдущих экспериментов, участников также попросили выполнить четыре задания из когнитивной батареи CANTAB (задание на время реакции с простым и пятью выборами, задание "Кембриджские чулки", задание на пространственную рабочую память и задание на стоп-сигнал)(21).
Учитывая хорошо задокументированный непостоянный характер влияния препаратов на исходные когнитивные функции(10, 11) и недостаточное понимание того, как исходные когнитивные функции влияют на успешность выполнения сложных комбинаторных задач, таких как задача с ранцем, мы воздержались от формулирования гипотез относительно ожидаемых результатов. Вместо этого мы строго придерживались протокола отбора статистических моделей, используя информационные критерии Акаике и Байеса для отбора наиболее подходящих моделей. Затем мы проводили статистические тесты только для этих моделей (см. Материалы и методы).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Производительность снижается с ростом сложности конкретных примеров
Участники решили правильно 50,3 % примеров (SEM = 0,9 %). Экземпляры различались по сложности. Для характеристики последней мы использовали метрику Sahni-k, которая успешно предсказывала производительность участников в задаче с ранцем в предыдущих экспериментах(22-24). Согласно этой метрике, задача является "легкой" (Sahni-k = 0), если она может быть решена с помощью жадного алгоритма, который заключается в заполнении ранца предметами в порядке убывания отношения стоимость/вес до тех пор, пока не будет достигнут предел вместимости. Если в ранце должно быть n предметов, прежде чем жадный алгоритм сможет вывести решение, то Sahni-k = n. Таким образом, сложность возрастает с увеличением Sahni-k. В нашем эксперименте Sahni-k варьировался в разных экземплярах от 0 до 4 (см. Материалы и методы). Подтверждая результаты предыдущих экспериментов(22-24), мы наблюдали значительное снижение производительности (доли правильных попыток) по мере увеличения Sahni-k (наклон = -0,56, P < 0,0001; рис. 1D и табл. S1).Мы использовали две дополнительные метрики сложности: (i) сложность DP - метрика сложности, полученная из алгоритма динамического программирования, используемого для решения ранцевых задач(25), и (ii) реквизит - количество переходов и, следовательно, время, которое занимает MiniZinc, широко используемый универсальный решатель сложных вычислительных задач(26). Результаты работы человека часто слабо коррелируют с этими метриками сложности (рис. S1 и S2), но они включены в анализ, поскольку объясняют часть дисперсии производительности, оставшейся необъясненной Sahni-k. Метрики сложности положительно, но несовершенно коррелируют между собой (см. Материалы и методы).
Препараты не влияли на вероятность нахождения правильного решения
Сначала мы изучили влияние лекарств на способность участника решить задачу. Для этого мы оценили логистическую модель, связывающую результативность с трудностью задания и состоянием препарата, с учетом возможных взаимодействий и специфических для участника случайных эффектов. Мы всегда рассматривали несколько различных спецификаций модели и сообщали о той, которая имела наилучшее соответствие (подробнее см. раздел "Материалы и методы"). Наилучшей оказалась модель, в которой были объединены условия применения активных препаратов, учитывались случайные эффекты на перехватывающий член на индивидуальном уровне, а в качестве объясняющих переменных для результативности были включены две метрики сложности: Sahni-k и сложность DP. Не было обнаружено значимого влияния препарата на производительность (наклон = -0,16, P = 0,11; см. таблицу S1).Препараты уменьшали достигнутое значение
Далее мы исследовали влияние препаратов на ценность, достигнутую в попытке. Мы обнаружили, что наркотики отрицательно влияют на ценность (наклон = -0,003, P = 0,02; таблица S2), то есть участники склонны достигать меньшей ценности в попытках в условиях приема наркотиков. График распределения достигнутых значений в условиях с наркотиками против распределения в условиях с PLC показывает, что негативный эффект распространяется на все распределение: Вероятность того, что успех окажется ниже любого заданного уровня, выше в условиях наркотиков, чем в условиях ПЛК (точечные 95 % доверительные интервалы в основном не пересекаются; рис. 2A).
Рис. 2. Производительность, усилия и скорость.
(А - В) Эмпирическая кумулятивная функция распределения при ПЛК (синий) и наркотиках (красный) и точечные 95% доверительные границы (CB; основано на формуле Гринвуда). (A) Достигнутое значение ранца как доля от максимального значения. ПЛК стохастически доминирует над наркотиками, что означает, что шанс того, что участники достигнут любого значения, равномерно ниже при наркотиках, чем при ПЛК. (B) Усилия равны времени, затраченному на поиск решения. Наркотики первого порядка стохастически доминируют над PLC, что означает, что шанс потратить любое количество времени равномерно выше при наркотиках, чем при PLC. (C) Усилия равны количеству перемещений предметов в/из ранца до момента представления решения; наркотики первого порядка стохастически доминируют над PLC, подразумевая, что шанс выполнить любое количество перемещений равномерно выше при наркотиках, чем при PLC.(D) Оценки плотности вероятности скорости при ПЛК (синий) и наркотиках (красный), где скорость равна количеству секунд на ход. Поскольку плотность вероятности при наркотиках смещена влево по сравнению с плотностью вероятности при ПЛК, скорость при наркотиках имеет тенденцию быть выше, чем при ПЛК.
ОТКРЫТЬ В ПРОСМОТРЕ
Наркотики увеличили затраченное время
Затем мы обратились к затраченным усилиям. Для этого мы изучили время, которое участники тратили на работу с экземпляром, прежде чем отправить предложенное решение. В условиях приема наркотиков участники тратили значительно больше времени на работу с экземпляром [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; оба P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; таблица S3]. Осмотр функции распределения затраченного времени выявил значительное и существенное смещение распределения в условиях приема препарата влево по сравнению с распределением в условиях ПЛК (точечные 95% доверительные интервалы не пересекаются, за исключением хвостов; рис. 2B). Увеличение времени, проведенного в условиях МПХ, эквивалентно увеличению сложности (Sahni-k) более чем на 4 балла. То есть участники тратили почти столько же времени на самые легкие примеры в MPH, сколько на самые трудные в PLC, без соответствующего улучшения производительности.Препараты, увеличивающие количество ходов
Другим показателем усилий является количество перемещений элементов в и из предложенного решения, предпринятых при попытке решить пример (указывается нажатием на иконку элемента в пользовательском интерфейсе; см. рис. 1B). Препараты увеличивают количество перемещений элементов: DEX - на 7,2 хода(P < 0,0001); MPH - на 6,1 хода(P < 0,0001); MOD - на 1,9 хода(P > 0,1; таблица S3). Распределение ходов смещается влево под действием наркотиков(рис. 2C), аналогично сдвигу, наблюдаемому в отношении затраченного времени(рис. 2B). Величина влияния DEX и MPH на ходы такая же, как и увеличение сложности (Sahni-k) более чем на 2 балла. Поскольку и затраченное время, и сделанные ходы увеличиваются в условиях приема препаратов, влияние на скорость остается неясным. На рисунке 2D показано, что распределение количества секунд на ход смещается влево, но регрессионный анализ (таблица S5) не дает значимых связей(P > 0,05). Таким образом, если оценивать мотивацию по затраченному времени или количеству перемещенных предметов, то наркотики явно усиливали мотивацию. Если же мотивация измеряется скоростью, то данные неоднозначны.Наркотики значительно снижают качество усилий
Поэтому мы перешли к изучению качества движений, совершаемых участниками. Мы определили продуктивность как средний выигрыш в стоимости за ход из попыток взять рюкзак (в долях от оптимальной стоимости). На рисунке 3A представлены скриптовые графики продуктивности для PLC и трех препаратов по отдельности. Продуктивность одинаково мала для всех препаратов (относительно PLC). Регрессионный анализ подтвердил значительное и существенное падение производительности при использовании наркотиков (все P < 0,001; см. таблицу S6) со средним снижением производительности, эквивалентным увеличению сложности задачи на 1,5 (Sahni-k) балла.
Рис. 3. Качество усилий.
(A) Графики производительности, измеряемой как среднее увеличение стоимости ранца на каждый предмет, перемещаемый в/из ранца. Звездочки указывают на значимость различий в средних значениях, полученных на основе обобщенной линейной модели, учитывающей сбивающие факторы и специфические для каждого участника случайные эффекты для средней производительности и воздействия лекарств (таблица S6); *P < 0,05 и ***P < 0,001.(B и C) Расчетные (случайные) отклонения производительности от средней производительности, характерные для конкретного участника. Производительность измеряется как среднее увеличение стоимости ранца за одно перемещение предмета; случайные эффекты оценивались с помощью обобщенной линейной модели, учитывающей сбивающие факторы и специфические для участников случайные эффекты для средней производительности и воздействия наркотиков (таблица S6). (B) MOD против DEX. Красная линия показывает соответствие OLS, со значительным положительным наклоном(P < 0,001). (C) MPH против PLC. Красной линией показана зависимость OLS со значительным отрицательным наклоном(P < 0,001). Стрелки указывают на диапазон отклонений производительности при PLC (по горизонтали) и MPH (по вертикали). Диапазон меньше при MPH, чем при PLC, что означает возврат к среднему значению.(D) Снижение качества первого полного рюкзака, выбранного с помощью наркотиков (справа) по сравнению с ПЛК (слева). Качество измеряется как совпадение количества предметов в выбранном ранце с оптимальным ранцем. Снижение среднего качества значимо при **P < 0,01 на основе обобщенной линейной модели, учитывающей влияние сложности экземпляра и перекрытия предметов в решении Greedy, а также случайных эффектов для среднего качества (таблица S7); перекрытие, как правило, ниже в случае наркотиков, чем в случае PLC, что означает более низкое качество поиска решения.
Развернуть для получения дополнительной информации
ОТКРЫТЬ В ПРОСМОТРЕТЕ
Наркотики вызывают обратный эффект качества усилий
Средний эффект наркотиков на производительность скрывает существенную неоднородность участников. Исследование отклонений индивидуальной производительности от среднего показателя в условиях ПЛК по сравнению с наркотиками показало значительное ужесточение: Диапазон предполагаемых отклонений сократился более чем наполовину. Для MPH диапазон сократился с [-0,038, 0,0046] до [-0,02, 0,0092] (см. рис. 3B). Ранговый тест с подписью Вилкоксона подтвердил, что индивидуальные отклонения продуктивности были стохастически меньше при MPH, чем при PLC(P < 0,0001). Этот результат не следует интерпретировать как регрессию к среднему(27), поскольку временное распределение участников на MPH и PLC было случайным. Аналогичное статистически значимое стохастическое снижение было отмечено для MOD по сравнению с PLC(P = 0,02; рис. S4) и для DEX по сравнению с PLC(P = 0,002; рис. S5).Возникла значительная отрицательная корреляция между продуктивностью при MPH и при PLC [наклон обыкновенных наименьших квадратов (OLS)] = -0,13, P < 0,001 на основе z-статистики, вычисленной из оценки максимального правдоподобия (MLE) корреляции оцененных случайных эффектов, как указано в таблице S6, корреляция равна -0,43; рис. 3B). Таким образом, мы наблюдали тревожный разворот результатов. Участники, которые были выше среднего уровня при PLC, как правило, падали ниже среднего уровня при MPH. Аналогичным образом, значительные изменения произошли при приеме MOD (корреляция -0,55, P < 0,001; рис. S4 и таблица S6) и при приеме DEX (корреляция -0,21, P = 0,01; рис. S5 и таблица S6).
Между препаратами выявлена сильная корреляция в отклонениях индивидуальной продуктивности отдельных участников от средних эффектов в разных условиях (таблица S6). Корреляция достигала 0,70 для MOD и DEX (наклон линии OLS, близкий к 45°, высоко значим: P < 0,001; рис. 3C). Хотя считается, что DEX и MPH влияют на нейротрансмиссию аналогичным образом, мы обнаружили сильную отрицательную корреляцию между индивидуальными эффектами этих двух препаратов [см. рис. S6 (наклон линии OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Качество усилий снижается, поскольку движения становятся более случайными
Наконец, мы рассмотрели попытки на более тонком уровне детализации. Предыдущие работы показали, что результативность попыток решить экземпляр в задаче с ранцем зависит от качества первого полного ранца, который составляет участник[23]. Здесь мы определяем качество как количество элементов, общих для первого полного рюкзака и оптимального рюкзака. Качество первого ранца было ниже в условиях наркотиков по сравнению с ПЛК (наклон = -0,176, P = 0,003; таблица S8). Среднее перекрытие значительно ниже в условиях наркотиков, чем в условиях ПЛК(рис. 3D).Первый полный ранец больше перекрывается с оптимальным, если между решением жадного алгоритма и оптимальным решением больше общности, и эта корреляция увеличивается с ростом сложности экземпляра (Sahni-k; таблица S7). Это согласуется с полученными ранее данными о том, что первый полный ранец, как правило, получается с помощью жадного алгоритма(23). Очевидно, что наркотики делают первый полный ранец более случайным. Это, а также тот факт, что разведка (количество ходов) увеличивается, позволяет предположить, что под наркотиками подход участников к решению такой трудной задачи, как задача о ранце, становится менее систематичным; другими словами, хотя наркотики и увеличивают настойчивость, они, по-видимому, снижают качество усилий.
Баллы по заданиям CANTAB не предсказывают эффект наркотиков
Мы обнаружили значительную корреляцию между баллами только по двум заданиям CANTAB (задача на рабочую память: P < 0,001; задача на время простой реакции: P < 0,01) и результатами выполнения задачи с ранцем (результаты оценивались по тому, насколько правильным было представленное решение; см. рис. S7 и S8). Однако значимого взаимодействия с препаратами не было, так как оценки по заданиям CANTAB не предсказывали эффект препаратов в задаче с ранцем(P > 0,10; примеры: рис. S9 - S12). Аналогичным образом, мы не смогли предсказать индивидуальные эффекты наркотиков в задаче с ранцем по влиянию наркотиков на отдельные баллы в задачах CANTAB(P > 0,10; примеры: рис. S13 - S16).ОБСУЖДЕНИЕ
Хотя лечение наркотиками не привело к значительному снижению среднего шанса найти решение задачи с ранцем, оно привело к значительному общему снижению достигнутого значения. Независимо от того, что определялось как затраченное время или количество движений (предметов в ранце/из ранца), усилия в среднем значительно возрастали. Поскольку оба аспекта усилий увеличились, влияние на скорость (количество секунд на ход) стало неоднозначным.Однако наиболее заметный аспект наших результатов касается неоднородности качества усилий. Качество усилий определялось как среднее увеличение стоимости ранца за ход. Мы обнаружили значительное стохастическое снижение величины индивидуальных отклонений от среднего качества усилий при каждом препарате по сравнению с PLC. То есть неоднородность качества усилий при наркотиках стохастически доминировала над таковой при ПЛК.
Кроме того, выявилась значительная отрицательная корреляция между индивидуальными отклонениями от среднего качества усилий между каждым препаратом и ПЛК. Это означает, что если индивид демонстрировал увеличение стоимости ранца за ход выше среднего при PLC, то при MPH, DEX и MOD он, как правило, был ниже среднего. И наоборот, если индивид показывал результаты ниже среднего в условиях PLC, качество его усилий было выше среднего в условиях MPH, DEX и MOD.
Мы обнаружили, что такое изменение качества усилий возникло потому, что участники стали более неустойчивыми в своем выборе под воздействием наркотиков: Первый полный рюкзак, который они рассматривали, был более случайным, чем при ПЛК. Это непропорционально повлияло на участников с уровнем знаний выше среднего; те, кто показал результаты ниже среднего при PLC, повысили качество своих усилий только потому, что потратили больше усилий (потратили больше времени).
Наша задача была сложной с вычислительной точки зрения, а значит, оптимальный выбор требует систематического обдумывания. Случайный поиск в этой задаче неэффективен, в отличие от вероятностных задач, где оптимальными могут быть такие стратегии, как epsilon-greedy или softmax(28). Поскольку в вероятностных задачах качество выбора имеет второстепенное значение, ожидается, что такие препараты, как MPH или MOD, улучшают показатели, хотя и незначительно(29-34).
Правильное распределение усилий имеет первостепенное значение для задачи с ранцем. Утверждается, что дофамин и норадреналин, два нейромодулятора, на которые направлено действие препаратов, применяемых в данном исследовании, регулируют компромисс между вознаграждением и затратами усилий(35) и что этот компромисс регулируется общей целью максимизации ожидаемой ценности контроля; последняя определяет не только количество усилий, но и тип выбранных усилий (называемый эффективностью). Очевидно, эта теория проясняет работу препаратов, которые мы вводили: Они повышают субъективное вознаграждение, снижая воспринимаемые усилия, но оказывают пагубное влияние на эффективность.
Известно, что препараты, которые мы вводили, снижают производительность здоровых участников в некоторых заданиях CANTAB, которые мы включили в наш эксперимент(6-9). Мы подтвердили эти эффекты и распространили их на задачу с ранцем. Однако нам не удалось предсказать индивидуальные эффекты препаратов в задаче с ранцем на основе баллов, полученных в заданиях CANTAB, или эффектов препаратов в заданиях CANTAB.
При сравнении с зарегистрированными эффектами на базовое познание (задачи CANTAB) у пациентов с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)(8, 10, 11), кажется, что они совпадают: Доказательства эффектов разрозненны, а если они и появляются, то эффекты характеризуются значительной неоднородностью. Таким образом, данные, полученные от здоровых участников, являются продолжением данных, полученных в клинической популяции, поэтому СДВГ может быть не категориальным расстройством, а более точным расстройством(36, 37).
Поскольку в задаче с ранцем отражены трудности, возникающие при решении повседневных проблем, наша парадигма может помочь пролить свет на то, как такие препараты, как MPH, улучшают повседневное функционирование пациентов, страдающих, например, СДВГ. Кроме того, задача с ранцем облегчает столь необходимое сравнение клинических и субклинических популяций(36). Наконец, для субклинических популяций наша парадигма обеспечивает удобную структуру, с помощью которой можно в конечном итоге обнаружить действительно умные лекарства, то есть лекарства, которые не только увеличивают усилия, но и повышают их качество.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Экспериментальный протокол
Сорок здоровых мужчин(n = 17) и женщин(n = 23) в возрасте от 18 до 35 лет (в среднем 24,5 года) были набраны по объявлениям в университетском городке. Перед включением в исследование все добровольцы прошли полуструктурированное интервью и осмотр у врача. Критериями исключения из исследования были психиатрические или неврологические заболевания, включая эпилепсию или черепно-мозговую травму, предыдущее использование психотропных препаратов, история значительного употребления наркотиков, сердечно-сосудистые заболевания (включая высокое кровяное давление, определяемое как систолическое давление выше 140 мм/рт. ст. и/или диастолическое давление выше 90 мм/рт. ст. при первичном обследовании), беременность или глаукома. Проводилось краткое кардиологическое обследование, а также исключалась любая семейная история внезапной смерти родственника первой степени родства от сердечных или неизвестных причин в возрасте до 50 лет. Участников попросили воздержаться от употребления алкоголя и кофеина с полуночи накануне каждого сеанса тестирования.Участники должны были посетить четыре сеанса тестирования, каждый из которых проходил не менее чем через 7 дней после предыдущего. На каждом сеансе участники получали либо 200 мг MOD, либо 30 мг MPH, либо 15 мг DEX, либо микрокристаллическую целлюлозу (Avicel) PLC. Все препараты выдавались в виде одинаковых белых капсул в упаковке с двойным контролем. Участники были случайным образом распределены на четыре группы, каждая из которых получала различную последовательность препаратов и ПЛК в течение сессии в соответствии с уравновешенным дизайном латинского квадрата (см. рис. 1B). Последовательности рандомизации были сгенерированы Мельбурнским центром клинических испытаний (Melbourne Children's Campus).
Участники прибывали на место проведения исследования утром и измеряли артериальное давление после не менее 5 минут спокойного сидения. Капсулу для сеанса выдавали со стаканом воды, после чего начинался 90-минутный период ожидания. Участникам было рекомендовано взять с собой на это время занятия или спокойное чтение. Через 90 минут измерялось артериальное давление, после чего участники выполняли сложные оптимизационные и когнитивные задания. По завершении всех заданий артериальное давление измерялось в последний раз, после чего участники были свободны. Эксперимент был зарегистрирован как клиническое исследование (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Этическое одобрение было получено в Мельбурнском университете (HREC1749142).
Задача о ранце
Задача оптимизации ранца ("задача ранца") - это комбинаторная оптимизационная задача, в которой участнику предъявляется ряд предметов, каждый из которых имеет соответствующий вес и ценность. Цель - найти такую комбинацию предметов, которая максимизирует суммарную ценность выбранных предметов, а их суммарный вес остается ниже заданного предела. Задача о ранце относится к классу NP-трудных задач.Участникам было представлено восемь уникальных экземпляров задачи о ранце, каждый из которых содержал 10 или 12 различных предметов и разные ограничения по весу. Задача была представлена через ноутбук, и участники нажимали на предметы, чтобы выбрать или исключить их из своего решения. В верхней части экрана отображался предельный вес задачи, а также суммарный вес и стоимость выбранных предметов. Участникам не разрешалось выбирать предметы, вес которых превышал бы установленный предел. На каждую презентацию задачи отводилось 4 минуты, и участники могли представить свое решение в любое время в течение этих 4 минут, нажав пробел. Участникам не сообщалось, является ли их решение оптимальным или нет, и каждый пример предъявлялся дважды. Каждый выбор или отказ от выбора элемента перед отправкой, а также время каждого выбора фиксировались для последующего анализа.
Использовались те же восемь примеров, что и в(23). Подробные сведения о них, включая решения, можно найти там же. В таблице 1 перечислены примеры, а также метрики сложности, используемые здесь. Экземпляры пронумерованы так же, как в статье.
Задачи CANTAB
Простые задания и задания на время реакции с пятью вариантами ответов
Задания на время реакции оценивают скорость реакции участников на визуальную подсказку, расположенную либо в предсказуемом месте (простой вариант), либо в одном из пяти мест (вариант с пятью вариантами ответа). Основным результатом является средняя продолжительность времени между отпусканием кнопки ответа и касанием целевой кнопки, рассчитанная по всем правильным испытаниям.Кембриджские чулки
Задача "Кембриджские чулки" проверяет пространственное планирование и, в меньшей степени, пространственную рабочую память. Участнику необходимо найти последовательный шарик, соблюдая при этом правила, касающиеся допустимого перемещения шариков в пространстве. Сложность задания варьируется в зависимости от минимального количества ходов, необходимых для соответствия заданному образцу, и составляет от двух до пяти ходов. Основным результатом, представляющим интерес, является количество паттернов, совпавших за минимальное количество ходов, подсчитанное по всем правильным испытаниям. Также можно проследить изменение количества правильных попыток с увеличением сложности. Обратите внимание, что в одном случае задание на основе приложения не было выполнено, что привело к отсутствию данных по этому заданию за сессию.Пространственная рабочая память
Задание на пространственную рабочую память - это тест на способность участника удерживать пространственную информацию в рабочей памяти. Участнику необходимо собрать жетоны, спрятанные в случайно расположенном массиве коробок, где найденный жетон никогда не появится снова в той же самой коробке. Сложность задания повышается за счет увеличения количества жетонов и коробок, начиная с 4 и заканчивая массивами из 6, 8 и 12 коробок. Производительность чаще всего вычисляется как "показатель стратегии", то есть количество раз, когда поиск жетона начинался из одного и того же ящика, что подразумевает использование определенной пространственной стратегии. Также часто исследуется количество ошибок между ошибками и ошибок внутри ошибок: количество обращений к ящику, в котором ранее был найден маркер, и количество обращений к ящику, который уже был пуст.Задание на стоп-сигнал
Задача на стоп-сигнал - это тест на торможение реакции, позволяющий оценить время реакции на стоп-сигнал с помощью лестничных функций. Участник нажимает левую кнопку, когда стрелка подсказки указывает налево, и правую кнопку, когда подсказка указывает направо, за исключением случаев, когда звучит сигнал. Если раздается сигнал, участник должен воздержаться от нажатия кнопки. Время звучания сигнала по отношению к подсказке регулируется в течение всего испытания, в зависимости от результатов, пока участник не сможет остановиться только примерно в 50% испытаний. Эта продолжительность между сигналом и тоном является основной мерой, представляющей интерес.Статистический анализ
Формальные статистические тесты эффектов лекарств, как на популяционном уровне, так и, если считалось целесообразным, на индивидуальном уровне, основаны на обобщенном линейном моделировании со случайными эффектами с использованием функции MATLAB glmfit в версии 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). При отсутствии конкретных гипотез спецификация модели, включая вопрос о том, должны ли быть включены (индивидуальные) случайные эффекты и на каком уровне (для каждого препарата) или для всех препаратов вместе, основывалась на строгом соблюдении отбора моделей с использованием информационных критериев Акаике и Байеса.Код MATLAB, генерирующий статистику и рисунки, а также исходные данные можно найти в блокноте "figures.mlx" и "SOM.mlx" репозитория bmmlab/PECO на GitHub(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Код MATLAB позволяет читателю точно понять природу оцениваемой модели. Код также облегчает репликацию. Сочетание кода и данных позволяет читателю воспроизвести все статистические результаты, представленные в статье и Дополнительных материалах к ней, а также сгенерировать все таблицы и рисунки. Тесты на стохастическое доминирование отдельных случайных эффектов при лечении препаратами и при лечении ПЛК были основаны на ранговом тесте Вилкоксона (Wilcoxon signed rank test) для нуля, согласно которому размеры (квадраты) отдельных случайных эффектов являются взаимозаменяемыми при лечении.
Благодарности
Финансирование: Эта работа была поддержана кафедрой R@MAP Мельбурнского университета (для P.B.).Авторский вклад: Концептуализация: E.B., D.C., C.M. и P.B. Методология: Е.Б., Д.К., К.М. и П.Б. Сбор данных: Е.Б. Статистический анализ: П.Б., К.М. и ЭБ. Написание (первоначальный проект): П.Б. Написание (рецензирование и редактирование): П.Б., Э.Б., К.М. и Д.К.
Конкурирующие интересы: За последние 3 года Д.К. был консультантом/членом консультативного совета и/или докладчиком компаний Takeda/Shire, Medice, Novartis и Servier и получал гонорары от издательств Oxford University Press и Cambridge University Press. Все остальные авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов, сделанных в статье, представлены в статье и/или в Дополнительных материалах. Данные и программы для воспроизведения всех результатов можно найти на сайте https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
