Некоторые соли амфетамина

[GhostChemist]

В литературе известны следующие фармацевтически приемлемые соли A:
2-гидроксиэтансульфонат, 2-нафталинсульфонат, 3-гидрокси-2-нафтоат, 3-фенилпропионат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензенсульфонат, бензоат, бензилат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бутират, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, каронат, цитрат, клавуланат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, эдетат, эстолат, эзилат, этансульфонат, финнарат, глюцепт, глюкогептанат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гликолиларсанилат, гемисульфат, гептаноат, гексафторфосфат, гексаноат, гексилрезорцинат, гидрамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, лаурилсульфонат, малат, малеат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, нафтилат, напсилат, никотинат, нитрат, N-метилглюкамин аммониевая соль, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат, пектинат, персульфат, фосфат, фосфатидилфосфат, пикрат, пивалат, полигалактуронат, пропионат, п-толуенсульфонат, сахарат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тиоцианат, тозилат, триэтил йодид, ундеканоат, валерат и так далее (Berge et al. (1977) "Фармацевтические соли", J Pharm. Sci. 66:1-19).

В данной практической работе был проведен синтез 16 солей амфетамина.

К ним относятся:
Сахаринат, Адипат, Фосфат, Аспартат моногидрат, Малат, Цитрат, Глутамат, Глутамат гидрохлорид, Бензоат, Ацетилсалицилат, Тартрат, Сукцинат, Пропионат, Хлорид, Бромид, Ацетат.

Для этих солей были определены физико-химические и органолептические показатели.

Приготовление спиртового раствора свободного основания амфетамина со стандартной концентрацией

Реактивы и материалы:

• 193 г амфетамина сульфата (хранится в течение 1 года)
• 140 г NaOH в 600 мл воды (раствор должен быть комнатной температуры, не горячий)
• 800+800 мл DCM
• 200 мл 20% серной кислоты
• 1000 мл дистиллированной воды
• 70-100 г безводного сульфата натрия
• 200 мл 88% этанола
• pH-индикаторная бумага
• Мензурки
• Колбы
• Мешалка с подогревом
• Разделительная воронка 2000 мл
• Воронка
• Фильтровальная бумага
• Установка для дистилляции
• Градуированный цилиндр объемом 250 мл

Схема процесса Схема 1.

Комнатная температура раствора щелочи, добавленного к сульфату амфетамина. Рис 1.

При необходимости можно добавить воды для разбавления раствора. Рис 2

Смесь переносят в делительную воронку объемом 2000 мл. Свободное основание экстрагируют минимум тремя порциями DCM (в идеале - до тех пор, пока в капле экстракта DCM не останется запаха амина). Рис. 3

Раствор амина в DCM переносят в стакан емкостью 2000 мл. Добавляют 150 мл воды и, помешивая, постепенно добавляют 50 мл 20%-ной серной кислоты до достижения кислого pH (не используйте концентрированную кислоту). Смесь энергично перемешивают в течение 30 минут. Рис. 4

Смесь переносят в делительную воронку объемом 2000 мл. Слой DCM сливают в стакан емкостью 2000 мл, добавляют 200 мл воды и 25 мл раствора кислоты до достижения кислотного pH. Смесь энергично перемешивают в течение 30 минут, а затем переносят обратно в делительную воронку объемом 2000 мл. Слой DCM снова сливают в стакан объемом 2000 мл, добавляют 200 мл воды и смесь энергично перемешивают. Если pH по-прежнему кислый, дополнительную кислоту не добавляют. Смесь перемешивают в течение 30 минут и затем переносят обратно в делительную воронку объемом 2000 мл. Слой DCM отделяют и выбрасывают. Водно-кислотный слой фильтруют через фильтровальную бумагу. Рис. 5

Готовят раствор щелочи. Отфильтрованный водный раствор смешивают с раствором щелочи комнатной температуры, смесь переносят в делительную воронку и экстрагируют минимум тремя порциями нового DCM. Рис 6

Полученный экстракт амфетамина в DCM сушат безводным сульфатом натрия. Рис 7

На следующем этапе экстракт подвергают дистилляции при атмосферном давлении при температуре 90-110℃ до прекращения отгонки DCM. Кроме того, сульфат натрия промывают несколькими порциями DCM для обеспечения полного извлечения амина. Выход амина в виде свободного основания составляет 90 г.
Для приготовления раствора нужной концентрации используется 70 г свободного основания амина. К свободному основанию амина несколькими порциями добавляют 88% этанол, чтобы полностью перенести амин из колбы в цилиндр. Рис. 8

В цилиндре доводят объем этанолом до 200 мл и тщательно перемешивают. Полученный раствор хранят в темном стеклянном сосуде с пришлифованным горлышком. Концентрация амина в растворе составляет 0,33-0,34 г/мл. Рис. 9

Получение сахарина в кислой Н+ форме

Реактивы и материалы:

• 100 г сахарината натрия
• 400-500 мл воды
• 100 мл серной кислоты 40-50%
• Вода для промывки

Технологическая схема получения сахарина в Н+ форме представлена на схеме 2.

Внешний вид сахарината натрия представляет собой белый кристаллический порошок. Рис 10

Натриевую соль сахарината полностью растворяют в воде, затем добавляют раствор серной кислоты до получения кислого рН. Рис 11

Осажденный сахарин в форме H+ отфильтровывают и сушат на воздухе. Рис 12

Получение солей амфетамина

Информация о составе некоторых солей амфетамина со ссылками на базы данных:

Амфетамина сахаринат

Амфетамина фосфат
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine фосфат
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Амфетамина фосфат C9H16NO4P
Молекулярная масса: 233,20 г/моль

Амфетамина адипат
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Молекулярная масса: 281,35
Растворимость в воде 32,2 мг/мл

Амфетамин аспартат
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Средняя масса: 403,523
Растворимость в воде1,74 мг/мл
CAS Number 25333-81-7

Соль с яблочной кислотой
(2S)-2-гидроксисукциновая кислота - (2R)-2-фенил-1-пропанамин (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Бензоат
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall выпускается в форме таблеток с быстрым высвобождением, а также в двух различных вариантах с пролонгированным высвобождением. Adderall XR - это препарат с продолжительностью действия 10-12 часов.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Активные ингредиенты: декстроамфетамина сульфат и амфетамина сульфат, декстроамфетамина сахарат и амфетамина аспартата моногидрат
Неактивные ингредиенты: твердые желатиновые капсулы, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты, метил акрилат, метил метакрилат, опадри бежевый, сахарные шары, тальк и триэтил цитрат. Желатиновые капсулы содержат желатин, диоксид титана, желтый оксид железа и пищевые чернила. Капсулы 12,5 мг и 25 мг также содержат FD&C Blue #2.
Капсулы 37,5 мг также содержат красный оксид железа. Капсула 50 мг также содержит D&C Red #28, D&C Red #33 и FD&C Blue #1.
Mydayis содержит те же активные ингредиенты, что и Adderall XR, но его действие рассчитано на 16 часов для лечения СДВГ. Действие Adderall XR длится до 12 часов и принимается один раз в день. Капсулы Adderall XR могут применяться у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, а капсулы Mydayis - у пациентов в возрасте от 13 лет и старше. Adderall XR теперь доступен в непатентованном варианте.

Общие схемы процессов получения солей амфетамина

Получение сахарината, адипата, монофосфата и моногидрата аспартата осуществляется по схеме 3.

Получение малата, цитрата, глутамата и гидрохлорида глутамата осуществляется по схеме 4.

Получение бензоата, ацетилсалицилата и тартрата осуществляется по схеме 5.

Получение сукцината, пропионата, гидрохлорида и гидробромида осуществляется по схеме 6.

Получение ацетата осуществляется по схеме 7.

Расчеты количества кислот и теоретического выхода солей приведены в таблице 1.

Таблица 1. Количество кислот (1-12) на 15 мл раствора амина в этаноле и (13-14) на 10 мл, содержащих примерно 5 и 3,4 г свободного основания, соответственно.

Соль амфетамина с соответствующей кислотой	Количество кислоты, г	Количество соли (теория), г	Растворитель
Сахаринат	6.8	11.7	EtOH
Адипат	5.4	10.4	EtOH
Монофосфат	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Моногидрат аспартата	2.5	7.7	EtOH
Малат	2.5	7.4	EtOH
Цитрат	2.6	7.3	EtOH
Глутамат и гидрохлорид глутамата	2,7 +1 мл 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Бензоат	4.6	9.5	Бнзол, EtOH, DCM
Ацетилсалицилат	6.7	11.6	EtOH
Тартрат	2.8	7.7	EtOH+T℃
Сукцинат	2.2	7.1	EtOH
Пропионат	2.7	7.7	-
Гидрохлорид	1	4.3	Н2О
Гидробромид	2.1	5.4	Н2О
Ацетат (11 мл)	1.6	5	-

Внешний вид кислот представлен на следующих фотографиях.

Адипиновая кислота. Рис. 13

Ортофосфорная кислота. Рис 14

Ацетилсалициловая кислота. Рис 15

Аспартовая кислота. Рис 16

Бензойная кислота. Рис 17

Лимонная кислота. Рис 18

Глутаминовая кислота. Рис 19

Гидробромовая кислота. Рис 20

Малиновая кислота (яблочная кислота). Рис 21

Пропионовая кислота. Рис 22

Янтарная кислота. Рис 23

Винная кислота. Рис 24

Соли 12-15 получают, добавляя соответствующую кислоту по каплям к раствору свободного основания в этаноле до слабокислой реакции (хлорид, бромид), а в случае пропионата и ацетата - до нейтрального pH. Рис. 25

Процесс получения солей (1-11) одинаков во всех случаях. Для этого часть кислоты помещают в колбу с мешалкой, затем добавляют 30 мл 88%-ного этанола. Рис 26

На следующем этапе добавляют 15 мл раствора амина и при перемешивании нагревают смесь до 100 °С под рефлюкс-конденсатором до получения однородного раствора. pH раствора должен быть нейтральным или слабокислым, без запаха свободного амина. Рис. 27

При необходимости раствор фильтруют, а затем выпаривают до кристаллизации при температуре не выше 100°C. Если раствор кристаллизуется плохо, можно добавить небольшой избыток соответствующей кислоты. Рис 28

Кристаллы промывают 30-40 мл одного из перечисленных растворителей (этилацетат, диэтиловый эфир, петролейный эфир, бензол, толуол) или их смесью с небольшим объемом (5-15 мл) ацетона. Рис. 29

Осажденную соль отфильтровывают или декантируют растворитель. Рис 30

Соли сушат на воздухе или в сушильном шкафу над щелочью не менее 24 часов. Выходы солей почти количественные, с отличием в 3-4% от теоретического выхода.
Внешний вид полученных солей показан на следующих фотографиях.

Ацетилсалицилат после сушки в сушильном шкафу в течение 48 часов. Рис. 31

Соль с адипиновой кислотой. Рис 32

Соль с аспаргиновой кислотой. Рис 33

Бензоат. Рис 34

Цитрат после сушки в сушильном шкафу в течение 6 дней. Рис 35

Гидрохлорид после сушки в дезикаторе в течение 24 часов. Рис 36

Гидробромид после высушивания в дезиккаторе в течение 24 часов. Рис 37

Глутамат после высушивания в дезиккаторе в течение 2 дней. Рис 38

Гидрохлорид глутамата. Рис 39

Малат после высушивания в течение 4 дней. Рис 40

Монофосфат. Рис 41

Пропионат после сушки в сушильном шкафу в течение 4 дней. Рис 42

Соль сахарината амфетаминапосле сушки в течение 7 дней. Рис 43

Сукцинат после высушивания в течение 24 часов. Рис 44

Тартрат. Рис 45

Ацетат после сушки в течение 4 дней. Рис 46

Внешний вид и органолептические свойства (вкус) полученных солей представлены в табл. 2.

Амфетаминовые соли соответствующих кислот	Физические свойства	Органолептическая оценка (Вкус)
1. Сахаринат	Сироп или высокогигроскопичные кристаллы, имеющие карамелеобразную консистенцию даже после высушивания в сушильном шкафу, с желтоватым оттенком	Сладкий
2. Адипат	Кристаллы, негигроскопичные, белого цвета, не должны окисляться при хранении	Горький
3. Монофосфат	Кристаллы с желтоватым оттенком, гигроскопичны и склонны к окислению на воздухе	Кислый, горький
4. Моногидрат аспартата	Кристаллический негигроскопичный порошок с кремовым оттенком	Кислый, горький
5. Малат (яблочная кислота)	Порошок после высушивания в сушильном шкафу имеет кремовый цвет и гигроскопичен	Приятно кислый
6. Цитрат	Гигроскопичный сироп даже после высушивания, желтого цвета	Кислый, со слабым сладковато-эфирным запахом
7. Глутамат (I) и гидрохлорид глутамата (II)	Сироп, после высушивания в дезикаторе превращается в порошок кремового цвета. (I) Кристаллы (II)	Приятно горький с легким онемением. Гидрохлорид - кислый с мясным вкусом.
8. Бензоат	Сироп или гигроскопичная масса янтарного цвета. После высыхания - липкие кристаллы.	Горький, резкий
9. Ацетилсалицилат	Сироп янтарного цвета	Возможно, соль представляет собой смесь салицилата и ацетата амфетамина. Вкус: кислый, горький, резкий, с легкими анестезирующими свойствами. Запах: этилацетат.
10. Тартрат	Кристаллы белого или кремового цвета	Кислый
11. Сукцинат	Кристаллический порошок кремового цвета	Кислый, горький
12. Пропионат	Сироп янтарного цвета	Очень легкая горечь, "освежающий
13. Гидрохлорид	Белый кристаллический порошок. После высушивания в сушильном шкафу	Горький
14. Гидробромид	Сироп, гигроскопичные кристаллы. После высушивания в дезикаторе превращается в гигроскопичную массу	Умеренно горький и не неприятный
15. Ацетат	Кристаллический, плохо поддается сушке	Слегка кислый

Таблица 3. Пересчет количества солей, соответствующих кислотам, на стандартную дозу 50-200 мг амфетамина сульфата, которая содержит 0,0367-0,1468 г свободного основания амфетамина.

Свободная кислота, соответствующая соли амфетамина	Пересчет на стандартную дозу амфетамина сульфата, соответствующую 50-200 мг.
Сахаринат	86-345.7
Адипат	76.4-305.5
Монофосфат	63.3-253.2
Аспартат моногидрат	57.2-228.8
Малат	54.9-219.6
Цитрат	54.1-216.3
Глутамат (I) и гидрохлорид глутамата (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Бензоат	69.9-279.4
Ацетилсалицилат	85.6-342.4
Тартрат	57.1-228.3
Сукцинат	52.7-210.9
Пропионат	56.8-227.2
Гидрохлорид	46.6-186.4
Гидробромид	58.7-234.7

Таблица 4. Дозировки свободных кислот или их солей для использования в пищевых продуктах

Свободная кислота или ее натриевая соль	Дозировка	Дополнительная информация
Сахаринат	1 кг вместо 200 кг сахара. Смесь цикламата и сахарина 10:1.	Допустимая суточная доза - 5 мг на 1 кг массы тела
Адипаты	До 10 г/кг продукта
Фосфаты	До 20 г/кг продукта
Аспартаты	3-6 г кислоты в день	Аспартат действует как транспортер ионов (таких как магний и калий в препарате Аспаркам) через клеточные мембраны.
Малат	До 20 г/кг продукта
Цитрат или лимонная кислота	До 20 г/кг продукта
Глутамат натрия или глутаминовая кислота	Для кислоты - 120 мг/кг массы тела в сутки. До 10 г/кг продукта.	Кислота используется в фармацевтике для лечения некоторых психических и нервных расстройств, а также для регуляции белкового обмена.
Бензоат	Для кислоты - 5 мг/кг массы тела в сутки. До 2 г/кг продукции	Консервант Обладает противомикробной активностью
Ацетилсалицилат	До 4 г в день	Анальгетик
Тартрат	30 мг/кг массы тела в сутки. До 5 г/кг продукта	подкислитель
Сукцинат	3-6 г/кг продукта	подкислитель В аптеке - антистрессовый препарат
Пропионовая кислота и пропионат натрия	До 3 г/кг продукта	Консервант

Выводы

• Лучшими кристаллическими солями, не высушенными в сушильном шкафу, являются адипат, аспартат, гидрохлорид глутамата, монофосфат и тартрат. Эти соли амфетамина после синтеза промывают растворителем и сушат на воздухе. Эти соли не обладают гигроскопичностью.
• Перспективными солями с хорошей структурой после высушивания в сушильном шкафу являются гидрохлорид, гидробромид, глутамат, малат, сукцинат, бензоат и ацетат. Малат имеет хорошие стабильные свойства для хранения в виде порошка, но обладает гигроскопичностью.
• Соль амфетамина с сахарином имеет интересную карамельную форму и сладкий вкус.
• Все соли хорошо растворимы в воде и спиртах. Нерастворимы в диэтиловом эфире, бензоле, толуоле, петролейном эфире, сухом холодном ацетоне.

 

[lemon]

Это очень редкая и ценная вещь, спасибо за старания!

 

[HIGGS BOSSON]

Очень хорошая работа

 

[hacke8]

Спасибо, что поделились очень обширными знаниями, надеюсь, что форум BB будет становиться все более и более замечательным.

 

[Mo0odi]

Спасибо за все эти усилия

 

[bigbadbear]

большое спасибо за все эти усилия и тяжелую работу

 

[Melv99]

Если добавить примерно половину моля L-малиновой кислоты к DL-амфетамину FB в NP, а затем добавить DH20. Не будет ли водный слой содержать в основном D-амфетамин малат, а L в основном останется в NP?

И последнее! Спасибо! Очень интересный пост. Наконец-то кто-то проделал работу и ответил на вопросы, которые у всех нас были. Отличная работа

 

[GhostChemist]

О яблочной кислоте и ее изомерах у нас пока нет экспериментальной информации
Может быть позже

 

[Pororo]

Вы проделали отличную работу, брат, большое спасибо.

Но вы забыли упомянуть важную соль - лактат. Это может быть полезно, если такие производные амф класса используются для vape жидкостей.

Лактаты класса амф являются формой ионных жидкостей (соль в жидкой форме).

 

[GhostChemist]

Интересно, что мы работаем и в области жидкостей для вейпа

 

[Pororo]

какой способ сушки лучше всего подходит для таких жидкостей с ионными солями?
Растворить ее в ацетоне, высушить магнием, затем выпарить ацетон?

 

[Papasandalus]

Отличная работа, не могли бы вы выложить фотографии этих солей под ультрафиолетовым светом?

 

[Mo0odi]

Почему не был упомянут фенетиллин? Это комбинация амфетамина и теофиллина.

 

[G.Patton]

Здравствуйте, здесь есть отдельная тема о фенетиллине (каптагоне).