LSZ - один из дизайнерских препаратов лизергамида с замещенной амидной группой. Стереоизомерные свойства диметилацетидина влияют на потенцию ЛСЗ, так как транс-(S,S)-изомер является наиболее мощным.
Стереоселективный синтез диметилацетидина требует наличия хиральных молекул-посредников реакции и катализатора из благородных металлов. Поэтому я просто изображу синтез транс- (R+S) формы диметилацетидина.
Синтез транс-диметилазетидина.
Часть 1, 4-аминопентан-2-ол (цис-транс смесь)
1, Перегреть раствор 10 г 3,5-диметилизоксазола в 250 мл 1-пентанола. Добавьте 24 г металлического натрия в течение 6 ч.
2, Добавляют 150 мл воды и отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют 4*15 мл хлороформа, чтобы удалить оставшийся спирт и продукты.
3, Объединенный хлороформный слой отгоняют, а остаток добавляют к отделенному спиртовому слою. Продукт экстрагируют из спирта 75 мл 6 N соляной кислоты и дважды промывают 10 мл эфира.
4, Кислотный раствор сильно подщелачивают гранулами KOH и экстрагируют 10*10 мл хлороформа.
5, Объединенный хлороформ перегоняют и собирают фракцию при 72-75'C при 20~25 мм рт.ст. с выходом 40%.
Часть 2, 4-(п-толуиленсульфонамидо)-2-пентил п-толуиленсульфонат. и его полурастворение.
1, 18,5 г п-толуолсульфонилхлорида добавляют к холодному раствору 4-аминопентан-2-ола в 100 мл сухого пиридина и выдерживают при -15'C в течение 4 дней.
2, Смесь выливают на 400 г льда и отделившееся красное масло промывают разбавленной соляной кислотой. Масло растворяют в хлороформе и сушат NaSO4 с обработкой активированным углем.
3, После фильтрации, добавление петролейного эфира дает загорелое масло продукта дитозилата, которое медленно застывает. Выход около 63%.
Разрешение
1, 140 г вышеуказанного продукта растворяют в 300 мл теплого метанола и охлаждают при -20'C в течение 20 часов. Осажденный кристалл представляет собой цис-форму продукта.
2, транс-форма продукта получается не в чистом виде, а в виде обогащенного материала из маточного раствора. Вы можете повторить процедуру кристаллизации и получить более обогащенный транс-изомер.
Часть 3, транс-2,4-диметил-п-толуиленсульфоназетид.
1, К рефлюксирующему раствору 2,5 г этоксида натрия в 500 мл этанола добавляют раствор 11,5 г транс-4-(п-толуенсульфонамидо)-2-пентил п-толуенсульфоната в 300 мл этанола в течение 40 часов.
2, Раствор нагревают еще 10 ч и концентрируют до объема 200 мл. Горячий раствор выливают на 600 г льда для осаждения продукта. Выход 75%
Часть 4, транс-2,4-диметилацетид.
1, К кипящему раствору 10,4 г транс-2,4-диметил-п-толуиленсульфоназетида в 300 мл 1-пентанола добавляют 23 г металлического натрия в течение 6 часов.
2, к охлажденному раствору добавляют 150 мл воды и водный слой фракционно отгоняют. Дистиллят при температуре 100'C собирают и добавляют к спиртовой фазе.
3, Амин экстрагируют соляной кислотой, промывают эфиром, делают сильноосновным и фракционно отгоняют. Гранулы KOH добавляют к первым 20 мл дистиллята и полученное масло перегоняют, получая продукт (bp 84~86). Выход около 89%.
Полученный амин нестабилен и гигроскопичен. Рекомендуется хранить его в виде соляной или уксуснокислой соли.
Синтез LSZ - из оригинальной статьи.
Все операции следует проводить при красном свете или в темном помещении.
1, 220 мг моногидрата лизергиновой кислоты, 426 мг PyBOP и 109 мг 2,4-диметилацетида суспендируют в 20 мл DCM. Добавляют 193 мг диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 3 ч.
2, Смесь гасят добавлением 20 мл 7,5 М раствора гидроксида аммония. Слой DCM отделяют и водный слой экстрагируют 10 мл DCM.
3, Объединенный органический слой промывают 2*30 мл воды, 15 мл рассола и сушат MgSO4.
4, Отфильтрованный раствор сушат в вакууме с получением продукта. Он может быть дополнительно очищен колоночной хроматографией в атмосфере N2.
Лизергамиды в свободной форме нестабильны и очень чувствительны к свету. Рекомендуется хранить его в соли тартрата или малеата/фумарата.
Стереоселективный синтез диметилацетидина требует наличия хиральных молекул-посредников реакции и катализатора из благородных металлов. Поэтому я просто изображу синтез транс- (R+S) формы диметилацетидина.
Синтез транс-диметилазетидина.
Часть 1, 4-аминопентан-2-ол (цис-транс смесь)
1, Перегреть раствор 10 г 3,5-диметилизоксазола в 250 мл 1-пентанола. Добавьте 24 г металлического натрия в течение 6 ч.
2, Добавляют 150 мл воды и отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют 4*15 мл хлороформа, чтобы удалить оставшийся спирт и продукты.
3, Объединенный хлороформный слой отгоняют, а остаток добавляют к отделенному спиртовому слою. Продукт экстрагируют из спирта 75 мл 6 N соляной кислоты и дважды промывают 10 мл эфира.
4, Кислотный раствор сильно подщелачивают гранулами KOH и экстрагируют 10*10 мл хлороформа.
5, Объединенный хлороформ перегоняют и собирают фракцию при 72-75'C при 20~25 мм рт.ст. с выходом 40%.
Часть 2, 4-(п-толуиленсульфонамидо)-2-пентил п-толуиленсульфонат. и его полурастворение.
1, 18,5 г п-толуолсульфонилхлорида добавляют к холодному раствору 4-аминопентан-2-ола в 100 мл сухого пиридина и выдерживают при -15'C в течение 4 дней.
2, Смесь выливают на 400 г льда и отделившееся красное масло промывают разбавленной соляной кислотой. Масло растворяют в хлороформе и сушат NaSO4 с обработкой активированным углем.
3, После фильтрации, добавление петролейного эфира дает загорелое масло продукта дитозилата, которое медленно застывает. Выход около 63%.
Разрешение
1, 140 г вышеуказанного продукта растворяют в 300 мл теплого метанола и охлаждают при -20'C в течение 20 часов. Осажденный кристалл представляет собой цис-форму продукта.
2, транс-форма продукта получается не в чистом виде, а в виде обогащенного материала из маточного раствора. Вы можете повторить процедуру кристаллизации и получить более обогащенный транс-изомер.
Часть 3, транс-2,4-диметил-п-толуиленсульфоназетид.
1, К рефлюксирующему раствору 2,5 г этоксида натрия в 500 мл этанола добавляют раствор 11,5 г транс-4-(п-толуенсульфонамидо)-2-пентил п-толуенсульфоната в 300 мл этанола в течение 40 часов.
2, Раствор нагревают еще 10 ч и концентрируют до объема 200 мл. Горячий раствор выливают на 600 г льда для осаждения продукта. Выход 75%
Часть 4, транс-2,4-диметилацетид.
1, К кипящему раствору 10,4 г транс-2,4-диметил-п-толуиленсульфоназетида в 300 мл 1-пентанола добавляют 23 г металлического натрия в течение 6 часов.
2, к охлажденному раствору добавляют 150 мл воды и водный слой фракционно отгоняют. Дистиллят при температуре 100'C собирают и добавляют к спиртовой фазе.
3, Амин экстрагируют соляной кислотой, промывают эфиром, делают сильноосновным и фракционно отгоняют. Гранулы KOH добавляют к первым 20 мл дистиллята и полученное масло перегоняют, получая продукт (bp 84~86). Выход около 89%.
Полученный амин нестабилен и гигроскопичен. Рекомендуется хранить его в виде соляной или уксуснокислой соли.
Синтез LSZ - из оригинальной статьи.
Все операции следует проводить при красном свете или в темном помещении.
1, 220 мг моногидрата лизергиновой кислоты, 426 мг PyBOP и 109 мг 2,4-диметилацетида суспендируют в 20 мл DCM. Добавляют 193 мг диизопропилэтиламина и перемешивают в течение 3 ч.
2, Смесь гасят добавлением 20 мл 7,5 М раствора гидроксида аммония. Слой DCM отделяют и водный слой экстрагируют 10 мл DCM.
3, Объединенный органический слой промывают 2*30 мл воды, 15 мл рассола и сушат MgSO4.
4, Отфильтрованный раствор сушат в вакууме с получением продукта. Он может быть дополнительно очищен колоночной хроматографией в атмосфере N2.
Лизергамиды в свободной форме нестабильны и очень чувствительны к свету. Рекомендуется хранить его в соли тартрата или малеата/фумарата.