Современные анальгетики способны устранить практически любую боль - от банальной зубной до мучительных ощущений, сопровождающих рак. Сегодня вопрос заключается не столько в том, как избавиться от боли, сколько в том, сколько пациент и врач готовы за это заплатить. Чем мощнее препарат, тем опаснее побочные эффекты.
Я расскажу вам, как фармакологи планируют покончить с опиоидным кризисом, "приручив" опасные анальгетики, и можно ли избавиться от боли вообще без использования наркотиков.
Почему нам нужны новые обезболивающие?
Для большинства людей непосредственное знакомство с анальгетиками ограничивается безрецептурными препаратами, например, таблетками от головной боли. Не все выбирают такие препараты тщательно: иногда мы одалживаем обезболивающее у знакомых или просим в аптеке "что-нибудь от головы", а средства все равно работают. Так зачем же вкладывать огромные суммы в разработку все новых и новых обезболивающих?
Одна из причин, по которой весь мир говорит о необходимости новых анальгетиков, - американский опиоидный кризис. Он начал набирать обороты в 1990-х годах, а сейчас достиг масштабов "чрезвычайной ситуации, с которой страна еще никогда не сталкивалась" (как описал ситуацию Дональд Трамп в 2017 году).
Я расскажу вам, как фармакологи планируют покончить с опиоидным кризисом, "приручив" опасные анальгетики, и можно ли избавиться от боли вообще без использования наркотиков.
Почему нам нужны новые обезболивающие?
Для большинства людей непосредственное знакомство с анальгетиками ограничивается безрецептурными препаратами, например, таблетками от головной боли. Не все выбирают такие препараты тщательно: иногда мы одалживаем обезболивающее у знакомых или просим в аптеке "что-нибудь от головы", а средства все равно работают. Так зачем же вкладывать огромные суммы в разработку все новых и новых обезболивающих?
Одна из причин, по которой весь мир говорит о необходимости новых анальгетиков, - американский опиоидный кризис. Он начал набирать обороты в 1990-х годах, а сейчас достиг масштабов "чрезвычайной ситуации, с которой страна еще никогда не сталкивалась" (как описал ситуацию Дональд Трамп в 2017 году).
Ежегодно от передозировок умирают десятки тысяч американцев: по оценкам Национального центра медицинской статистики, в 2016 году наркотики стали причиной смерти почти 64 000 граждан США, в 2017 году их жертвами стали не менее 70 000 жителей, а в 2021 году эта цифра резко возрастет до 106 000 граждан США. На данный момент, согласно последней статистике за несколько месяцев 2023 года, число смертей от передозировки уже составляет около 60 000 (осталось еще 6 месяцев), и эта цифра имеет стремительную тенденцию к росту).
Ученые из Питтсбургского университета недавно обнаружили, что число смертей от передозировки в США растет в геометрической прогрессии: количество смертей удваивается примерно каждые девять лет. Как и ожидали ученые, самыми опасными веществами оказались различные опиоиды.
Синтетические опиоиды, за исключением метадона, возглавили список наркотиков-убийц. На втором месте по количеству смертей оказался героин.Третья позиция досталась рецептурным опиоидам - то есть обезболивающим, используемым в медицине.
У этих препаратов много побочных эффектов, самый опасный из которых - проблемы с дыханием, которые чаще всего становятся причиной смерти.
Многие эксперты считают, что в США такие препараты часто назначают в тех случаях, когда можно было бы обойтись без рецептурного лекарства. Однако врачей, принимающих такие решения, нельзя обвинить в непрофессионализме - иногда у них просто нет другого выбора.
Многие распространенные страховые планы позволяют лечить определенные виды боли только таблетками, даже если для конкретного пациента более эффективными были бы другие методы, например физиотерапия. Если пациент не может позволить себе оплатить процедуры или долго ждать одобрения страховой компании, врач вынужден выбирать меньшее зло - рецепт на анальгетики.
Ученые из Питтсбургского университета недавно обнаружили, что число смертей от передозировки в США растет в геометрической прогрессии: количество смертей удваивается примерно каждые девять лет. Как и ожидали ученые, самыми опасными веществами оказались различные опиоиды.
Синтетические опиоиды, за исключением метадона, возглавили список наркотиков-убийц. На втором месте по количеству смертей оказался героин.Третья позиция досталась рецептурным опиоидам - то есть обезболивающим, используемым в медицине.
У этих препаратов много побочных эффектов, самый опасный из которых - проблемы с дыханием, которые чаще всего становятся причиной смерти.
Многие эксперты считают, что в США такие препараты часто назначают в тех случаях, когда можно было бы обойтись без рецептурного лекарства. Однако врачей, принимающих такие решения, нельзя обвинить в непрофессионализме - иногда у них просто нет другого выбора.
Многие распространенные страховые планы позволяют лечить определенные виды боли только таблетками, даже если для конкретного пациента более эффективными были бы другие методы, например физиотерапия. Если пациент не может позволить себе оплатить процедуры или долго ждать одобрения страховой компании, врач вынужден выбирать меньшее зло - рецепт на анальгетики.
Другая причина - реклама "серьезных" препаратов на телевидении: США остаются одной из немногих стран в мире, где это разрешено. Так или иначе, опиоидный кризис - это реальность, и новые решения проблемы нужны "уже вчера".
В других странах мира существуют противоположные проблемы с обезболивающими. И получить, и выписать нужный препарат очень сложно: процедура требует много бумажной волокиты, а врачи часто боятся уголовной ответственности даже за незначительные ошибки в обращении с опиоидными анальгетиками - например, за случайную потерю ампулы с препаратом.
Тело против боли: опиоидные рецепторы
Как действуют опиоидные анальгетики? Для начала давайте вспомним, что у нашего организма есть собственные отлаженные механизмы борьбы с болью - они называются антиноцицептивной системой.
Чтобы защититься от возможного болевого шока, организм выделяет различные соединения, в том числе эндогенные опиоидные пептиды: знаменитые эндорфины и менее известные энкефалины. Эти вещества связываются с опиоидными рецепторами и запускают процессы пре- и постсинаптического торможения, "успокаивая" нервные волокна, по которым передаются болевые сигналы.
Этими же рецепторами манипулируют растительные или синтетические опиоиды. Обезболивающие свойства производных опийного мака были известны задолго до открытия эндорфинов и энкефалинов: собственно, именно поэтому рецепторы, участвующие в регуляции боли, и получили свое название.
В других странах мира существуют противоположные проблемы с обезболивающими. И получить, и выписать нужный препарат очень сложно: процедура требует много бумажной волокиты, а врачи часто боятся уголовной ответственности даже за незначительные ошибки в обращении с опиоидными анальгетиками - например, за случайную потерю ампулы с препаратом.
Тело против боли: опиоидные рецепторы
Как действуют опиоидные анальгетики? Для начала давайте вспомним, что у нашего организма есть собственные отлаженные механизмы борьбы с болью - они называются антиноцицептивной системой.
Чтобы защититься от возможного болевого шока, организм выделяет различные соединения, в том числе эндогенные опиоидные пептиды: знаменитые эндорфины и менее известные энкефалины. Эти вещества связываются с опиоидными рецепторами и запускают процессы пре- и постсинаптического торможения, "успокаивая" нервные волокна, по которым передаются болевые сигналы.
Этими же рецепторами манипулируют растительные или синтетические опиоиды. Обезболивающие свойства производных опийного мака были известны задолго до открытия эндорфинов и энкефалинов: собственно, именно поэтому рецепторы, участвующие в регуляции боли, и получили свое название.
Сегодня выделяют как минимум четыре типа опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые рецепторы. Первые три типа включены в подавление боли. Различные опиоиды могут связываться со всеми типами, но именно μ-опиоидные рецепторы чаще всего оказываются в центре внимания фармакологов: именно на них, например, "наезжает" морфин.
Увы, рецепторы этой системы не только избавляют организм от неприятных ощущений - они участвуют в процессах, вызывающих эйфорию и физическую зависимость от вещества.
Препараты на основе опиоидов очень эффективны и способны укротить самую сильную боль, но за них приходится платить высокую цену, учитывая риск привыкания, удушья и других побочных эффектов.
Увы, рецепторы этой системы не только избавляют организм от неприятных ощущений - они участвуют в процессах, вызывающих эйфорию и физическую зависимость от вещества.
Препараты на основе опиоидов очень эффективны и способны укротить самую сильную боль, но за них приходится платить высокую цену, учитывая риск привыкания, удушья и других побочных эффектов.
Как "приручить" наркотик: Опиоиды без привыкания
Большинство ученых согласны с тем, что опиоиды могут быть чрезвычайно опасны, но обойтись без них невозможно, по крайней мере, в ближайшие несколько лет. Для некоторых пациентов боль настолько невыносима, что другие средства просто не помогают.
Именно поэтому исследователи, работающие над созданием новых анальгетиков, чаще всего пытаются "приручить" опиоиды различными способами. Их цель - убрать компоненты веществ, которые могут вызвать привыкание и другие побочные эффекты, оставив только обезболивающие компоненты.
Такие препараты, как и современные наркотические анальгетики, нацелены на опиоидные рецепторы наших клеток, чаще всего относящиеся к группе μ. Она включает три подтипа рецепторов: один из них обеспечивает обезболивание, второй угнетает дыхание, влияет на сокращения стенок желудочно-кишечного тракта и вызывает эйфорию, а в перспективе и зависимость; функция третьего пока не ясна.
Большинство ученых согласны с тем, что опиоиды могут быть чрезвычайно опасны, но обойтись без них невозможно, по крайней мере, в ближайшие несколько лет. Для некоторых пациентов боль настолько невыносима, что другие средства просто не помогают.
Именно поэтому исследователи, работающие над созданием новых анальгетиков, чаще всего пытаются "приручить" опиоиды различными способами. Их цель - убрать компоненты веществ, которые могут вызвать привыкание и другие побочные эффекты, оставив только обезболивающие компоненты.
Такие препараты, как и современные наркотические анальгетики, нацелены на опиоидные рецепторы наших клеток, чаще всего относящиеся к группе μ. Она включает три подтипа рецепторов: один из них обеспечивает обезболивание, второй угнетает дыхание, влияет на сокращения стенок желудочно-кишечного тракта и вызывает эйфорию, а в перспективе и зависимость; функция третьего пока не ясна.
μ-опиоидные рецепторы, как и другие, выполняют свою работу, взаимодействуя с G-белками. Эти белки участвуют в передаче сигналов, влияющих на скорость и активность различных процессов в клетке, выступая в качестве посредника между рецепторами клеточной мембраны и белками, вызывающими конечный клеточный ответ.
В 2016 году в журнале Nature было опубликовано описание нового низкомолекулярного опиоида, который практически не вызывает серьезных побочных эффектов. Создатели препарата воспользовались одной из особенностей работы G-белков: их активность регулируется белками, принадлежащими к небольшому семейству арестинов, в частности β-аррестинами.
Предыдущие исследования показали, что именно они определяют, проявятся ли побочные эффекты μ-рецепторов, в том числе угнетение дыхания - самая распространенная причина смерти от передозировки.
Поэтому ученые искали вещество, которое могло бы активировать сигнальный путь G-белка, не "разбудив" бдительные β-аррестины. Проще было бы найти Золушку в хрустальной туфельке: на роль нового обезболивающего было опробовано более трех миллионов молекул - нужна была та, которая наиболее эффективно взаимодействовала бы с трехмерной структурой рецептора. Победила молекула PZM21, которая максимально активировала G-белковый путь и минимально активировала путь, связанный с β-аррестинами.
Вещество было доработано и испытано на мышах. PZM21 не только действовал дольше, чем эквивалентная доза морфина: он не заставлял грызунов задыхаться и не вызывал у них желания вернуться за второй дозой.
Смогут ли врачи когда-нибудь использовать анальгетики на основе PZM21, пока неизвестно: сначала соединение должно пройти серию клинических исследований, которые покажут, безопасно ли оно для человека.
Вещество было доработано и испытано на мышах. PZM21 не только действовал дольше, чем эквивалентная доза морфина: он не заставлял грызунов задыхаться и не вызывал у них желания вернуться за второй дозой.
Смогут ли врачи когда-нибудь использовать анальгетики на основе PZM21, пока неизвестно: сначала соединение должно пройти серию клинических исследований, которые покажут, безопасно ли оно для человека.
Обезболивающие, подавляющие зависимость
Другой тип анальгетика, который потенциально может заменить современные опиоиды, недавно был успешно испытан на макаках-резусах. Соединение AT-121 действует одновременно на два опиоидных рецептора - μ и рецептор ноцицептина (NOP).
Потенциальный препарат обладает двойным эффектом: он не только снимает боль, но и ослабляет процессы привыкания.
NOP контролирует множество процессов: вместе с другими рецепторами он регулирует боль и тревогу, участвует в работе сердечно-сосудистой системы и почек, обеспечивает двигательную активность.
Кроме того, он связан с системой вознаграждения: эти структуры нервной системы помогают подкреплять то поведение, которое организм "считает" полезным для себя. Несколько лет назад ученые обнаружили, что благодаря этой особенности рецептор NOP может играть роль в механизмах, вызывающих химическую зависимость от наркотиков.
Другой тип анальгетика, который потенциально может заменить современные опиоиды, недавно был успешно испытан на макаках-резусах. Соединение AT-121 действует одновременно на два опиоидных рецептора - μ и рецептор ноцицептина (NOP).
Потенциальный препарат обладает двойным эффектом: он не только снимает боль, но и ослабляет процессы привыкания.
NOP контролирует множество процессов: вместе с другими рецепторами он регулирует боль и тревогу, участвует в работе сердечно-сосудистой системы и почек, обеспечивает двигательную активность.
Кроме того, он связан с системой вознаграждения: эти структуры нервной системы помогают подкреплять то поведение, которое организм "считает" полезным для себя. Несколько лет назад ученые обнаружили, что благодаря этой особенности рецептор NOP может играть роль в механизмах, вызывающих химическую зависимость от наркотиков.
Соединение AT-121 было найдено в библиотеке веществ, способных связываться с NOP, а затем доработано таким образом, чтобы эффективно взаимодействовать как с ним, так и с μ-рецептором.
Испытания на обезьянах показали, что AT-121 снимал боль не хуже морфина, причем для достижения результата нового вещества требовалось в десятки раз меньше, чем морфина.Кроме того, новый препарат не мешал животным дышать.
Зависимость у макак не развилась: когда обезьянам разрешили принимать препарат в любом количестве, нажимая на кнопку, они не стали злоупотреблять обезболивающим. Более того, когда AT-121 давали макакам, уже подсевшим на полусинтетический опиоид оксикодон, новый препарат снижал степень зависимости.
Новое соединение может оказаться перспективным препаратом, если ему удастся пройти серию клинических испытаний. Ученым предстоит проверить, не вредит ли AT-121 структурам организма, не связанным с восприятием боли.
В то же время создатели препарата ищут другие вещества, способные связываться с μ-и NOP-рецепторами: возможно, среди них найдется еще более эффективное обезболивающее.
Испытания на обезьянах показали, что AT-121 снимал боль не хуже морфина, причем для достижения результата нового вещества требовалось в десятки раз меньше, чем морфина.Кроме того, новый препарат не мешал животным дышать.
Зависимость у макак не развилась: когда обезьянам разрешили принимать препарат в любом количестве, нажимая на кнопку, они не стали злоупотреблять обезболивающим. Более того, когда AT-121 давали макакам, уже подсевшим на полусинтетический опиоид оксикодон, новый препарат снижал степень зависимости.
Новое соединение может оказаться перспективным препаратом, если ему удастся пройти серию клинических испытаний. Ученым предстоит проверить, не вредит ли AT-121 структурам организма, не связанным с восприятием боли.
В то же время создатели препарата ищут другие вещества, способные связываться с μ-и NOP-рецепторами: возможно, среди них найдется еще более эффективное обезболивающее.
Точно в цель: местная анестезия
Еще один способ сделать опиоиды более безопасными - заставить их действовать локально, минимально затрагивая здоровые ткани организма. Один из таких методов был разработан в 2017 году немецкими учеными. Их препарат предназначен для сильного местного обезболивания при операциях или травмах.
Известно, что воспаленные ткани создают более кислую среду, чем здоровые. Такой сдвиг кислотно-щелочного баланса - или ацидоз - усиливает активацию опиоидных рецепторов, заставляя G-белки эффективнее передавать сигналы в клетку.
Ацидоз также способствует протонированию опиоидов, то есть присоединению "донорных" протонов к веществу: этот процесс позволяет препаратам лучше связываться с рецепторами.
Немецкие исследователи решили создать опиоид, который будет работать только с рецепторами, расположенными в кислых воспаленных областях.
Еще один способ сделать опиоиды более безопасными - заставить их действовать локально, минимально затрагивая здоровые ткани организма. Один из таких методов был разработан в 2017 году немецкими учеными. Их препарат предназначен для сильного местного обезболивания при операциях или травмах.
Известно, что воспаленные ткани создают более кислую среду, чем здоровые. Такой сдвиг кислотно-щелочного баланса - или ацидоз - усиливает активацию опиоидных рецепторов, заставляя G-белки эффективнее передавать сигналы в клетку.
Ацидоз также способствует протонированию опиоидов, то есть присоединению "донорных" протонов к веществу: этот процесс позволяет препаратам лучше связываться с рецепторами.
Немецкие исследователи решили создать опиоид, который будет работать только с рецепторами, расположенными в кислых воспаленных областях.
Такой подход позволит избежать многих побочных эффектов. Например, он не позволит препарату воздействовать на рецепторы клеток желудочно-кишечного тракта и защитит пациентов от запоров - распространенного последствия приема опиоидных анальгетиков.
Новый препарат был получен путем модификации фентанила, популярного синтетического опиоидного болеутоляющего средства. Некоторые атомы водорода в нем были заменены на фтор, который "притягивает" протоны.
Соединение под названием NFEPP было протестировано на лабораторных крысах с различными травмами, острым и хроническим воспалением. Препарат действовал так же эффективно, как обычный фентанил, но имел гораздо меньше побочных эффектов.
Крысы, которым давали неограниченный доступ к NFEPP , не подсаживались на обезболивающие, не страдали от удушья или запоров. Дополнительные эксперименты показали, что новый препарат действительно активен только в поврежденных тканях и не влияет на здоровые.
Все описанные препараты сейчас испытываются на животных, и пройдет немало времени, прежде чем они будут испытаны на людях. Новые болеутоляющие средства необходимо тестировать по целому ряду параметров, чтобы эти препараты действительно приносили пользу, а не создавали новые проблемы.
Новый препарат был получен путем модификации фентанила, популярного синтетического опиоидного болеутоляющего средства. Некоторые атомы водорода в нем были заменены на фтор, который "притягивает" протоны.
Соединение под названием NFEPP было протестировано на лабораторных крысах с различными травмами, острым и хроническим воспалением. Препарат действовал так же эффективно, как обычный фентанил, но имел гораздо меньше побочных эффектов.
Крысы, которым давали неограниченный доступ к NFEPP , не подсаживались на обезболивающие, не страдали от удушья или запоров. Дополнительные эксперименты показали, что новый препарат действительно активен только в поврежденных тканях и не влияет на здоровые.
Все описанные препараты сейчас испытываются на животных, и пройдет немало времени, прежде чем они будут испытаны на людях. Новые болеутоляющие средства необходимо тестировать по целому ряду параметров, чтобы эти препараты действительно приносили пользу, а не создавали новые проблемы.
Обмануть мозг: альтернативные методы
Еще один подход, который предлагают исследователи для борьбы с опиоидным кризисом, - в некоторых случаях вообще отказаться от лекарств.
Пациентам не придется терпеть неприятные ощущения: авторы подобных методик стараются уменьшить субъективное ощущение боли, заставляя человека отвлечься от нее. Как ни странно, эти методы работают. Они не могут избавить от невыносимой "раковой" боли, но способны облегчить жизнь, например, хирургическим больным.
Неожиданный, но приятный способ восстановления после операции - музыка.
Мета-анализ более 80 исследований показал, что музыкальная терапия перед вмешательством снижает субъективную оценку интенсивности боли, которая возникает после процедуры. Так работают как живые концерты в больничных палатах, так и записи любимых песен.
Пациенты оценивали свою боль по визуальной аналоговой шкале: их просили расположить свои ощущения между "совсем не больно" и "максимально невыносимо больно" на десятисантиметровой линии. Те, кто слушал музыку до, во время и после операции, в среднем ставили оценку на один сантиметр ближе к точке "нет боли".
Еще один подход, который предлагают исследователи для борьбы с опиоидным кризисом, - в некоторых случаях вообще отказаться от лекарств.
Пациентам не придется терпеть неприятные ощущения: авторы подобных методик стараются уменьшить субъективное ощущение боли, заставляя человека отвлечься от нее. Как ни странно, эти методы работают. Они не могут избавить от невыносимой "раковой" боли, но способны облегчить жизнь, например, хирургическим больным.
Неожиданный, но приятный способ восстановления после операции - музыка.
Мета-анализ более 80 исследований показал, что музыкальная терапия перед вмешательством снижает субъективную оценку интенсивности боли, которая возникает после процедуры. Так работают как живые концерты в больничных палатах, так и записи любимых песен.
Пациенты оценивали свою боль по визуальной аналоговой шкале: их просили расположить свои ощущения между "совсем не больно" и "максимально невыносимо больно" на десятисантиметровой линии. Те, кто слушал музыку до, во время и после операции, в среднем ставили оценку на один сантиметр ближе к точке "нет боли".
Ученые считают, что дело в способности музыки успокаивать человека и снижать уровень тревожности.
Еще один "развлекательный" метод обезболивания без лекарств - использование виртуальной реальности. Исследования показывают, что погружение в мир VR работает не хуже традиционных лекарств даже при острой боли. Еще в конце 1990-х годов виртуальную реальность начали использовать при лечении ожогов.
Специально разработанные игры и VR-туры помогают пациентам пережить сильный дискомфорт, пока специалист обрабатывает рану или проводит физиотерапию.
Еще один "развлекательный" метод обезболивания без лекарств - использование виртуальной реальности. Исследования показывают, что погружение в мир VR работает не хуже традиционных лекарств даже при острой боли. Еще в конце 1990-х годов виртуальную реальность начали использовать при лечении ожогов.
Специально разработанные игры и VR-туры помогают пациентам пережить сильный дискомфорт, пока специалист обрабатывает рану или проводит физиотерапию.
Одна из самых известных VR-игр, созданных для пациентов ожогового отделения, оправдывает свое название: "Снежный мир". Игрок путешествует по нарисованным заснеженным пейзажам и легкими движениями головы бросает виртуальные снежки в пингвинов, снеговиков и мамонтов.
Эта методика используется уже более 20 лет, и пациенты отмечают, что во время процедуры в сочетании с игрой боль кажется менее сильной.
Еще одна VR-игра помогает людям с хроническими болями. Сюжет приложения "Круто!" во многом напоминает Snow World: гуляя по виртуальному парку с множеством отвлекающих деталей, нужно бросать мерцающие мыльные пузыри в цель.
Исследование 2016 года показало, что игра смогла уменьшить симптомы хронической боли у всех тридцати участников эксперимента.
Эта методика используется уже более 20 лет, и пациенты отмечают, что во время процедуры в сочетании с игрой боль кажется менее сильной.
Еще одна VR-игра помогает людям с хроническими болями. Сюжет приложения "Круто!" во многом напоминает Snow World: гуляя по виртуальному парку с множеством отвлекающих деталей, нужно бросать мерцающие мыльные пузыри в цель.
Исследование 2016 года показало, что игра смогла уменьшить симптомы хронической боли у всех тридцати участников эксперимента.
Конечно, ни один из новых методов обезболивания не станет панацеей: лекарство может не пройти клинические испытания, а немедикаментозный метод может оказаться совершенно бесполезным для некоторых пациентов.
Звучит безнадежно? Вовсе нет.
Именно эта непредсказуемость экспериментальных анальгетиков заставляет ученых искать все новые и новые средства - а значит, у все большего числа людей, страдающих от боли, появляется надежда найти подходящее лекарство.
Звучит безнадежно? Вовсе нет.
Именно эта непредсказуемость экспериментальных анальгетиков заставляет ученых искать все новые и новые средства - а значит, у все большего числа людей, страдающих от боли, появляется надежда найти подходящее лекарство.