Для того чтобы избавиться от боли, современный человек располагает обширным выбором лекарственных препаратов. Наверняка вам никогда не приходила в голову мысль использовать морфий для снятия головной боли. Но есть категории больных, для которых опиоидные анальгетики, хотя и вызывают ряд побочных эффектов, являются не просто препаратами выбора, а жизненной необходимостью. О том, что ученые сделали для этих пациентов, перевернув историческую основу опиоидов на молекулярном уровне, и пойдет речь в этой статье.
Прекрасно или ужасно?
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения". Независимо от степени выраженности боли, она всегда требует ответной реакции, и чем быстрее, тем лучше. Но боль хроническая, нестерпимая, как у онкологических больных, не реагирует на прием "стандартных" ненаркотических анальгетиков или лекарств из "забытой аптечки". Такие пациенты вынуждены принимать препараты, более сильные по своему обезболивающему действию, чаще всего опиоиды.
Препараты, которые уменьшают или прекращают боль, называются анальгетиками.
Современная классификация анальгетиков делит их на четыре основные группы.
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения". Независимо от степени выраженности боли, она всегда требует ответной реакции, и чем быстрее, тем лучше. Но боль хроническая, нестерпимая, как у онкологических больных, не реагирует на прием "стандартных" ненаркотических анальгетиков или лекарств из "забытой аптечки". Такие пациенты вынуждены принимать препараты, более сильные по своему обезболивающему действию, чаще всего опиоиды.
Препараты, которые уменьшают или прекращают боль, называются анальгетиками.
Современная классификация анальгетиков делит их на четыре основные группы.
- Наркотические (опиоидные) анальгетики.
- Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики.
- Анальгетики смешанного типа действия.
- Препараты других фармакологических групп с анальгетическим эффектом.
Все что-то слышали об опиоидах, но у большинства, вероятно, возникают ассоциации со злоупотреблением этими веществами. Но нас интересуют не рекреационные эффекты алкалоида Papaver somniferum, а его медицинское применение.
Пожалуй, всем известна "звезда мирового масштаба" среди группы наркотических анальгетиков. Знакомьтесь: морфин. Его отцом можно, не задумываясь, считать аптекаря Фридриха Вильгельма Сертурнера, молодого человека, которому в то время было двадцать лет. В лаборатории своего отца, увлекавшегося, как это было модно в то время, искусством алхимии, молодой Сертюрнер приобрел все навыки для своего последующего открытия. После смерти отца он начинает экспериментировать с различными веществами в придворной аптеке в Падерборне. Поскольку опиум был покрыт ореолом таинственности, Сертюрнер, разумеется, не обошел вниманием и его.
Выделенный порошок смело пробовали на всех собаках, которые пробегали мимо аптеки. Собаки не возражали, а после угощения с добавлением волшебного порошка засыпали глубоким сном, не чувствуя уколов Сертюрнера. Молодой ученый сразу понял, что вещество с такими свойствами может иметь огромное значение для человечества. Проведя ряд экспериментов на себе, Сертюрнер назвал его в честь греческого бога сна морфием. Это произошло в 1804 году. Дальнейшая история вам известна. От многовекового употребления и восторгов до законодательного ограничения использования опиоидов и появления черных рынков.
Пожалуй, всем известна "звезда мирового масштаба" среди группы наркотических анальгетиков. Знакомьтесь: морфин. Его отцом можно, не задумываясь, считать аптекаря Фридриха Вильгельма Сертурнера, молодого человека, которому в то время было двадцать лет. В лаборатории своего отца, увлекавшегося, как это было модно в то время, искусством алхимии, молодой Сертюрнер приобрел все навыки для своего последующего открытия. После смерти отца он начинает экспериментировать с различными веществами в придворной аптеке в Падерборне. Поскольку опиум был покрыт ореолом таинственности, Сертюрнер, разумеется, не обошел вниманием и его.
Выделенный порошок смело пробовали на всех собаках, которые пробегали мимо аптеки. Собаки не возражали, а после угощения с добавлением волшебного порошка засыпали глубоким сном, не чувствуя уколов Сертюрнера. Молодой ученый сразу понял, что вещество с такими свойствами может иметь огромное значение для человечества. Проведя ряд экспериментов на себе, Сертюрнер назвал его в честь греческого бога сна морфием. Это произошло в 1804 году. Дальнейшая история вам известна. От многовекового употребления и восторгов до законодательного ограничения использования опиоидов и появления черных рынков.
Палка, заточенная с двух концов: положительные и отрицательные эффекты опиоидов
Самый простой способ понять механизм действия опиоидов - это знать, что опиоид - это субстрат, который возбуждает определенные рецепторы. Современная фармакология выделяет пять типов опиоидных рецепторов, наиболее изученные из которых - μ, δ, κ. Все опиоиды в той или иной степени взаимодействуют с разными типами опиоидных рецепторов, но существуют наиболее типичные агонисты и антагонисты для каждого типа опиоидных рецепторов.
Эффекты, реализуемые через эти рецепторы, многочисленны, все они очень интересны и влияют на человека если не на организменном, то уж точно на полиорганном уровне (начиная с ЦНС и заканчивая мочевыделительной системой). Выраженная активность опия проявляется в большей степени через воздействие на μ-рецепторы.
μ-рецепторыделятся на подтипы. Всего их три, и при воздействии на тот или иной подтип реализуются различные эффекты. Воздействие лиганда на μ1-рецептор вызывает обезболивающий эффект. В то же время через этот подтип рецепторов развивается физическая толерантность к опийным наркотикам.
Самый простой способ понять механизм действия опиоидов - это знать, что опиоид - это субстрат, который возбуждает определенные рецепторы. Современная фармакология выделяет пять типов опиоидных рецепторов, наиболее изученные из которых - μ, δ, κ. Все опиоиды в той или иной степени взаимодействуют с разными типами опиоидных рецепторов, но существуют наиболее типичные агонисты и антагонисты для каждого типа опиоидных рецепторов.
Эффекты, реализуемые через эти рецепторы, многочисленны, все они очень интересны и влияют на человека если не на организменном, то уж точно на полиорганном уровне (начиная с ЦНС и заканчивая мочевыделительной системой). Выраженная активность опия проявляется в большей степени через воздействие на μ-рецепторы.
μ-рецепторыделятся на подтипы. Всего их три, и при воздействии на тот или иной подтип реализуются различные эффекты. Воздействие лиганда на μ1-рецептор вызывает обезболивающий эффект. В то же время через этот подтип рецепторов развивается физическая толерантность к опийным наркотикам.
При взаимодействии лиганда с подтипом μ2-рецепторов возникают следующие побочные эффекты: угнетение дыхания вплоть до апноэ, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта, физическая и психическая зависимость. Кроме того, возможны такие эффекты, как подавление сердечно-сосудистого центра в продолговатом мозге, олиго- или анурия, тошнота, рвота, запоры и многие другие крайне нежелательные эффекты. Функция μ3-рецептора до сих пор неизвестна.
Основной интересующий нас эффект - анальгетический - реализуется через торможение активности структур центральной нервной системы. Эти структуры находятся на разных уровнях и выполняют контролирующую (ограничивающую) функцию по отношению к болевым стимулам.Их можно разделить на 3 уровня.
Основной интересующий нас эффект - анальгетический - реализуется через торможение активности структур центральной нервной системы. Эти структуры находятся на разных уровнях и выполняют контролирующую (ограничивающую) функцию по отношению к болевым стимулам.Их можно разделить на 3 уровня.
- Подкорковые структуры - перикортикальное серое вещество, ретикулярная формация, сутулые ядра.
- Гипоталамус.
- Кора больших полушарий.
Обезболивающий эффект реализуется также за счет снижения возбудимости эмоционально-вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к уменьшению негативной эмоциональной и психической оценки боли.
Эндогенные опиоиды
Что касается обезболивающего эффекта, то опиоиды превосходны и превзошли многих! Всегда интересно узнать секреты тех, кто в чем-то преуспел. Секрет опиоидов, напротив, был открыт в конце прошлого века. Сначала были обнаружены рецепторы в мозге, реагирующие на воздействие опиатов. Затем произошло одно из замечательных достижений в области нейронаук - открытие нейронного механизма действия опиатов. Эти исследования привели к открытию класса химических веществ, вырабатываемых мозгом, под названием энкефалины, а позже - к открытию эндорфинов. Это эндогенные вещества, подобные морфину (эндогенные опиоиды).
Эндорфины имеют довольно длинный путь образования: все начинается с проопиомеланокортина (ПОМК), который вырабатывается в передней и промежуточной долях гипофиза и в некоторых других тканях (кишечник, плацента). После волшебных превращений ПОМК в адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин в разных клетках из этих предшественников образуется разный набор пептидов, в том числе эндорфины.
Представьте себе! У каждого из нас есть своя отличная система защиты от любой боли, любого переживания, любого негативного явления. Ведь эндогенные опиоиды, как и экзогенные, связываются с опиоидными рецепторами и реализуют эффект обезболивания. Но все происходит не так.
После открытия эндорфинов были предприняты попытки получить их синтетические аналоги, поскольку теперь было ясно, что опиоиды - не такое уж зло, но, как это обычно бывает с фармацевтическими препаратами, обоюдоострый меч.
Такие соединения должны были стать мощными обезболивающими, свободными от побочных эффектов, связанных с употреблением наркотических средств: в конце концов, они являются собственным продуктом человеческого организма. К сожалению, поиски не увенчались успехом. Обезболивающий эффект полученных веществ был слабее, чем у морфина. А если ученые пытались добиться эффекта, сравнимого по обезболиванию с экзогенными опиатами, то в результате получали серьезные побочные эффекты.
Что касается обезболивающего эффекта, то опиоиды превосходны и превзошли многих! Всегда интересно узнать секреты тех, кто в чем-то преуспел. Секрет опиоидов, напротив, был открыт в конце прошлого века. Сначала были обнаружены рецепторы в мозге, реагирующие на воздействие опиатов. Затем произошло одно из замечательных достижений в области нейронаук - открытие нейронного механизма действия опиатов. Эти исследования привели к открытию класса химических веществ, вырабатываемых мозгом, под названием энкефалины, а позже - к открытию эндорфинов. Это эндогенные вещества, подобные морфину (эндогенные опиоиды).
Эндорфины имеют довольно длинный путь образования: все начинается с проопиомеланокортина (ПОМК), который вырабатывается в передней и промежуточной долях гипофиза и в некоторых других тканях (кишечник, плацента). После волшебных превращений ПОМК в адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин в разных клетках из этих предшественников образуется разный набор пептидов, в том числе эндорфины.
Представьте себе! У каждого из нас есть своя отличная система защиты от любой боли, любого переживания, любого негативного явления. Ведь эндогенные опиоиды, как и экзогенные, связываются с опиоидными рецепторами и реализуют эффект обезболивания. Но все происходит не так.
После открытия эндорфинов были предприняты попытки получить их синтетические аналоги, поскольку теперь было ясно, что опиоиды - не такое уж зло, но, как это обычно бывает с фармацевтическими препаратами, обоюдоострый меч.
Такие соединения должны были стать мощными обезболивающими, свободными от побочных эффектов, связанных с употреблением наркотических средств: в конце концов, они являются собственным продуктом человеческого организма. К сожалению, поиски не увенчались успехом. Обезболивающий эффект полученных веществ был слабее, чем у морфина. А если ученые пытались добиться эффекта, сравнимого по обезболиванию с экзогенными опиатами, то в результате получали серьезные побочные эффекты.
Почему же так происходило? Давайте вспомним, что в нашем организме есть система гомеостаза. Все помнят, что это такое, еще со школы. Можно даже хором: способность организма поддерживать постоянство внутренней среды. Так вот, в нормальном физиологическом состоянии существует баланс между синтезом, высвобождением, связыванием с рецепторами и обратным захватом нейромедиатора, что и приводит к ощущению внутреннего комфорта. Важно, что сам организм не вырабатывает чрезмерное количество эндогенных опиоидов, так как это может привести к ряду уже упомянутых побочных эффектов (зависимость, угнетение дыхания вплоть до апноэ, тошнота, запоры и т.д.).
Таким образом, в организме человека осуществляется один из видов гомеостаза - так называемое состояние "опиоидной достаточности". Если в организм извне попадает вещество, способное связываться с опиоидным рецептором, это состояние нарушается.
От чего зависит результат?
Наибольшая концентрация μ-рецепторов обнаружена в хвостатом ядре. В больших концентрациях эти рецепторы присутствуют в коре головного мозга, таламусе, гипоталамусе. В умеренных количествах они также встречаются в сером веществе промежности, теле желудка, двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке и в меньших количествах в других местах.
Эти рецепторы (GPCRs) расположены на клеточной мембране и взаимодействуют через G-белок с мембранным ферментом. G-белок является универсальным посредником в передаче от рецептора к ферментам клеточной мембраны сигналов, которые катализируют образование вторичных медиаторов гормонального сигнала. Когда опиоид попадает на рецептор, G-белок активируется, изменяя свою конформацию, и активно взаимодействует с мембранным ферментом. В результате изменяется скорость и активность клеточных процессов.
Таким образом, в организме человека осуществляется один из видов гомеостаза - так называемое состояние "опиоидной достаточности". Если в организм извне попадает вещество, способное связываться с опиоидным рецептором, это состояние нарушается.
От чего зависит результат?
Наибольшая концентрация μ-рецепторов обнаружена в хвостатом ядре. В больших концентрациях эти рецепторы присутствуют в коре головного мозга, таламусе, гипоталамусе. В умеренных количествах они также встречаются в сером веществе промежности, теле желудка, двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке и в меньших количествах в других местах.
Эти рецепторы (GPCRs) расположены на клеточной мембране и взаимодействуют через G-белок с мембранным ферментом. G-белок является универсальным посредником в передаче от рецептора к ферментам клеточной мембраны сигналов, которые катализируют образование вторичных медиаторов гормонального сигнала. Когда опиоид попадает на рецептор, G-белок активируется, изменяя свою конформацию, и активно взаимодействует с мембранным ферментом. В результате изменяется скорость и активность клеточных процессов.
Взаимодействие опиоида с μ-рецептором приводит к конформационным изменениям не только G-белка, но и превращает сам рецептор в субстрат для протеинкиназы. Активированный лигандом рецептор фосфорилируется по сериновым или треониновым остаткам. С активированным и фосфорилированным рецептором связываются β-аррестины. Это тот, кто нам нужен!
Именно β-аррестины "решают", проявится ли побочный эффект от приема опиоидного вещества. Доказательством этому послужили исследования на мышах.
Выяснилось, что если ввести морфин мышам, лишенным μ-рецепторов, то у них не будет ни обезболивающего эффекта, ни побочных эффектов, в частности торможения дыхательного центра. Ученые не остановились на достигнутом и выяснили, что произойдет с мышами, лишенными β-аррестинов 1 и 2. Они обнаружили, что при введении морфина таким мышам наступал обезболивающий эффект, причем более сильный и продолжительный, чем у мышей с β-аррестинами 1 и 2.
Но, что примечательно, не наблюдалось угнетения дыхания, запоров и других негативных проявлений. Вывод был очевиден. Необходимо продолжать работу в направлении исследования β-аррестинов.
Четыре белка относятся к семейству арестинов. Арестины 1 и 4 экспрессируются в палочках и колбочках сетчатки, соответственно. Арестины 2 и 3 (также известные как β-аррестины 1 и 2) присутствуют во всех тканях.
Они контролируют активность рецепторов, связанных с G-белками, на трех уровнях.
Именно β-аррестины "решают", проявится ли побочный эффект от приема опиоидного вещества. Доказательством этому послужили исследования на мышах.
Выяснилось, что если ввести морфин мышам, лишенным μ-рецепторов, то у них не будет ни обезболивающего эффекта, ни побочных эффектов, в частности торможения дыхательного центра. Ученые не остановились на достигнутом и выяснили, что произойдет с мышами, лишенными β-аррестинов 1 и 2. Они обнаружили, что при введении морфина таким мышам наступал обезболивающий эффект, причем более сильный и продолжительный, чем у мышей с β-аррестинами 1 и 2.
Но, что примечательно, не наблюдалось угнетения дыхания, запоров и других негативных проявлений. Вывод был очевиден. Необходимо продолжать работу в направлении исследования β-аррестинов.
Четыре белка относятся к семейству арестинов. Арестины 1 и 4 экспрессируются в палочках и колбочках сетчатки, соответственно. Арестины 2 и 3 (также известные как β-аррестины 1 и 2) присутствуют во всех тканях.
Они контролируют активность рецепторов, связанных с G-белками, на трех уровнях.
- Сайленсинг - отделение рецептора от его G-белка.
- Интернализация - удаление рецептора из цитоплазматической мембраны, его возвращение в мембрану и/или деградация.
- Проведение сигнала - активация или ингибирование внутриклеточных сигнальных путей, не зависящих от G-белков.
Контрольные способности β-аррестина обеспечивают клатрин-зависимый эндоцитоз, то есть вхождение фрагментов цитоплазматической мембраны вместе со всем их содержимым в клетку в виде везикул, покрытых снаружи полимеризованной клатриновой решеткой.
Клатрин - это белок, обладающий способностью образовывать структуры с упорядоченной решеткой, их еще называют клатратами. Образовавшаяся везикула с рецептором внутри подвергается эндоцитозу, и дальнейший ход событий может разворачиваться по-разному.
Начало детального изучения опиоидов можно отнести к открытию Сертурнера, описанному выше в 1804 году. С тех пор многое прояснилось, но конкретный молекулярный механизм побочных эффектов до сих пор вызывает споры.
Одно признают все ученые без исключения: наступит ли негативный эффект в виде угнетения дыхания, снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта, физической и психической зависимости и других последствий, зависит от β-аррестина.
Существуют три основные гипотезы реализации этой зависимости. Они возникали постепенно, но не могли заменить и исключить друг друга. Поэтому мы постараемся разобраться во всех трех гипотезах. Хотелось бы подчеркнуть, что гипотезы не исключают друг друга. Возможно, что всем механизмам найдется место, ведь в человеческом организме сложные процессы встречаются повсеместно.
Гипотезы, которые работают
Первая гипотеза (самая молодая по происхождению) - самая разумная и понятная. Она гласит, что β-аррестины 1 и 2 стимулируют внутриклеточные молекулярные сигналы независимо от G-белков и дальнейших каскадов, связанных с G-белками. β-аррестины могут активировать митоген-белок-киназный каскад.
Основой этого каскада являются MAP-киназы - серин/треонин-специфические протеинкиназы, регулирующие активность клеток (экспрессию генов, митоз, дифференцировку, выживание клеток, апоптоз и т. д.) в ответ на внеклеточные стимулы.
После присоединения лиганда-опиоида к μ-рецептору этот комплекс связывается с β-аррестином. В то же время рецепторный комплекс начинает опускаться внутрь клетки с образованием эндосомы. Образовавшийся комплекс (GPCRs + лиганд-опиоид + β-аррестин) способен далее связываться с MAP-киназой.
Клатрин - это белок, обладающий способностью образовывать структуры с упорядоченной решеткой, их еще называют клатратами. Образовавшаяся везикула с рецептором внутри подвергается эндоцитозу, и дальнейший ход событий может разворачиваться по-разному.
Начало детального изучения опиоидов можно отнести к открытию Сертурнера, описанному выше в 1804 году. С тех пор многое прояснилось, но конкретный молекулярный механизм побочных эффектов до сих пор вызывает споры.
Одно признают все ученые без исключения: наступит ли негативный эффект в виде угнетения дыхания, снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта, физической и психической зависимости и других последствий, зависит от β-аррестина.
Существуют три основные гипотезы реализации этой зависимости. Они возникали постепенно, но не могли заменить и исключить друг друга. Поэтому мы постараемся разобраться во всех трех гипотезах. Хотелось бы подчеркнуть, что гипотезы не исключают друг друга. Возможно, что всем механизмам найдется место, ведь в человеческом организме сложные процессы встречаются повсеместно.
Гипотезы, которые работают
Первая гипотеза (самая молодая по происхождению) - самая разумная и понятная. Она гласит, что β-аррестины 1 и 2 стимулируют внутриклеточные молекулярные сигналы независимо от G-белков и дальнейших каскадов, связанных с G-белками. β-аррестины могут активировать митоген-белок-киназный каскад.
Основой этого каскада являются MAP-киназы - серин/треонин-специфические протеинкиназы, регулирующие активность клеток (экспрессию генов, митоз, дифференцировку, выживание клеток, апоптоз и т. д.) в ответ на внеклеточные стимулы.
После присоединения лиганда-опиоида к μ-рецептору этот комплекс связывается с β-аррестином. В то же время рецепторный комплекс начинает опускаться внутрь клетки с образованием эндосомы. Образовавшийся комплекс (GPCRs + лиганд-опиоид + β-аррестин) способен далее связываться с MAP-киназой.
Существует несколько сигнальных путей, связанных с этой системой, но в данном случае работает один. Это путь ERK (extracellular signal-regulated kinase), который включает цепочку активаций и взаимодействий белков ERK1/2 с другими киназами, что приводит к прохождению сигнала в ядро клетки. Здесь происходят процессы транскрипции и дальнейшей экспрессии соответствующих молекул, благодаря чему клетка может тем или иным образом отвечать на внешние раздражители. Функция такого механизма до конца не изучена.
Вторая гипотеза связана с тем, что β-аррестин по-разному действует на разные подтипы μ-рецепторов (μ1 и μ2). Воздействие лиганда на μ1-рецептор приводит к анальгетическому эффекту, а взаимодействие лиганда с μ2-рецептором - к развитию побочных эффектов. Ученым кажется логичным, что, соответственно, μ1-рецепторы расположены в нервной системе (например, в околопозвоночном сером веществе, ретикулярной формации), а μ2-рецепторы - в тех областях, в которых они вызывают побочные эффекты.
Например, угнетение дыхательного центра связывают с расположением μ2-рецепторов в дыхательном центре. В настоящее время эта гипотеза считается недостаточно достоверной и требует исследования. Но все же авторы статей даже 2016 года упоминают ее (хотя эта гипотеза существует уже более 30 лет без 100% доказательной базы), поэтому мы по-прежнему верим в ее применение на практике.
Третья гипотеза гласит, что β-аррестин действует через другие рецепторы, то есть не через GPCRs. Например, на серотониновые рецепторы 5-HT4, влияя на их активность в нейронах ПБК (пре-Бётцингеровского комплекса). Под этим комплексом понимают скопление нейронов в вентролатеральной области продолговатого мозга. Вместе они отвечают за генерацию ритма дыхания. Соответственно, воздействие на этот комплекс реализует эффект подавления дыхания.
Вторая гипотеза связана с тем, что β-аррестин по-разному действует на разные подтипы μ-рецепторов (μ1 и μ2). Воздействие лиганда на μ1-рецептор приводит к анальгетическому эффекту, а взаимодействие лиганда с μ2-рецептором - к развитию побочных эффектов. Ученым кажется логичным, что, соответственно, μ1-рецепторы расположены в нервной системе (например, в околопозвоночном сером веществе, ретикулярной формации), а μ2-рецепторы - в тех областях, в которых они вызывают побочные эффекты.
Например, угнетение дыхательного центра связывают с расположением μ2-рецепторов в дыхательном центре. В настоящее время эта гипотеза считается недостаточно достоверной и требует исследования. Но все же авторы статей даже 2016 года упоминают ее (хотя эта гипотеза существует уже более 30 лет без 100% доказательной базы), поэтому мы по-прежнему верим в ее применение на практике.
Третья гипотеза гласит, что β-аррестин действует через другие рецепторы, то есть не через GPCRs. Например, на серотониновые рецепторы 5-HT4, влияя на их активность в нейронах ПБК (пре-Бётцингеровского комплекса). Под этим комплексом понимают скопление нейронов в вентролатеральной области продолговатого мозга. Вместе они отвечают за генерацию ритма дыхания. Соответственно, воздействие на этот комплекс реализует эффект подавления дыхания.
Были проведены исследования, в которых ученые показали, что более половины всех 5-HT4-рецепторов в комплексе PBC связаны с опиатными μ-рецепторами в том же комплексе. Эти рецепторы, по еще не объясненному учеными механизму, могут действовать как антагонисты. Когда активируется μ-рецептор, активность 5-HT4-рецепторов антагонистически подавляется. Результатом каскада последующих событий становится эффект подавления дыхания. Для проверки этой гипотезы были проведены исследования с агонистами 5-HT4-рецепторов. Их воздействие на эти рецепторы приводило к снижению опиоид-индуцированного угнетения дыхания. Но, что интересно, при этом не наблюдалось потери анальгетического эффекта.
Эта гипотеза объясняет лишь механизм одного побочного эффекта. В то же время она, как и предыдущие гипотезы, является лишь предположением, которое пока не имеет 100% достоверных доказательств. Следует уточнить, что ученые не сдаются и не довольствуются сложившимся положением вещей.
Например, современные представления утверждают, что действие ERK1/2 (рассмотренное ранее в первой гипотезе) приводит к торможению толерантности к опиоидам в нейронах перидукторного серого вещества.
Подобные исследования показывают, что механизм действия опиоидов не является односторонним. Каждый каскад сигналов, молекулярных путей и возможностей молекулярного взаимодействия важен и несет в себе информацию, которая в совокупности даст нам полное понимание проблемы. Зная суть проблемы, мы сможем ее решить.
Есть ли решение?
Опиоидные анальгетики действуют таким образом, что у пациента, вынужденного их принимать, быстро развиваются побочные эффекты. Это ставит под вопрос целесообразность и законность применения опиоидов, что резко снижает их доступность для пациентов.
Есть надежда, что большинство, если не все, проблемы применения опиоидных анальгетиков вскоре будут решены. В 2016 году в журнале Nature была опубликована статья "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", в которой описывается интересное и важное исследование. Авторам удалось приблизиться к решению давно неразрешимой и уже знакомой проблемы - создать наркотический анальгетик без побочных эффектов, присущих этой группе препаратов. Путем долгих умственных и компьютерных поисков ученые пытались найти подходящую молекулу.
Эта гипотеза объясняет лишь механизм одного побочного эффекта. В то же время она, как и предыдущие гипотезы, является лишь предположением, которое пока не имеет 100% достоверных доказательств. Следует уточнить, что ученые не сдаются и не довольствуются сложившимся положением вещей.
Например, современные представления утверждают, что действие ERK1/2 (рассмотренное ранее в первой гипотезе) приводит к торможению толерантности к опиоидам в нейронах перидукторного серого вещества.
Подобные исследования показывают, что механизм действия опиоидов не является односторонним. Каждый каскад сигналов, молекулярных путей и возможностей молекулярного взаимодействия важен и несет в себе информацию, которая в совокупности даст нам полное понимание проблемы. Зная суть проблемы, мы сможем ее решить.
Есть ли решение?
Опиоидные анальгетики действуют таким образом, что у пациента, вынужденного их принимать, быстро развиваются побочные эффекты. Это ставит под вопрос целесообразность и законность применения опиоидов, что резко снижает их доступность для пациентов.
Есть надежда, что большинство, если не все, проблемы применения опиоидных анальгетиков вскоре будут решены. В 2016 году в журнале Nature была опубликована статья "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", в которой описывается интересное и важное исследование. Авторам удалось приблизиться к решению давно неразрешимой и уже знакомой проблемы - создать наркотический анальгетик без побочных эффектов, присущих этой группе препаратов. Путем долгих умственных и компьютерных поисков ученые пытались найти подходящую молекулу.
Изначально было получено более трех миллионов молекул, конформационно соответствующих структуре μ-рецептора. Затем 2 500 лучших соединений были проанализированы вручную на предмет взаимодействия с ключевыми полярными участками активного центра рецептора. Из 23 отобранных молекул семь показали самое высокое сродство к μ-рецептору. Наиболее высокоселективное соединение было названо PZM21 (запомните это название - возможно, в будущем оно станет знаменитостью!).
Это вещество воздействует на опиоидный μ-рецептор следующим образом. Ранее было сказано, что β-аррестин присоединяется к активированному и фосфорилированному GPCR (μ-рецептору) после последовательных реакций. Его прикрепление обеспечивает дальнейший ход событий, результатом которого является возникновение побочных эффектов.
Но PZM21 действует таким образом, что даже после фосфорилирования, активации и изменения конформации GPCR β-аррестин не прикрепляется к рецептору. Это происходит за счет изменения конформации самого μ-рецептора в пользу дальнейшей активации G-зависимого пути, благодаря чему побочных эффектов не возникает.
Таким образом, опыт с присутствием сверхэкспрессированной GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) стал подтверждением вышесказанного. Это семейство серин/треониновых протеинкиназ, которые распознают и фосфорилируют агонист-активированные GPCR. То есть они фосфорилируют μ-рецептор после того, как к нему присоединился лиганд-опиоид. Только этого момента и ждет β-аррестин, готовый внести свой вклад в реализацию нежелательных побочных эффектов. Но конформация μ-опиоидного рецептора меняется так, что β-аррестин не может с ним связаться. И в эксперименте было показано, что даже в условиях сверхэкспрессии GRK2 при максимальной концентрации PZM21 содержание β-аррестина остается низким.
Это вещество воздействует на опиоидный μ-рецептор следующим образом. Ранее было сказано, что β-аррестин присоединяется к активированному и фосфорилированному GPCR (μ-рецептору) после последовательных реакций. Его прикрепление обеспечивает дальнейший ход событий, результатом которого является возникновение побочных эффектов.
Но PZM21 действует таким образом, что даже после фосфорилирования, активации и изменения конформации GPCR β-аррестин не прикрепляется к рецептору. Это происходит за счет изменения конформации самого μ-рецептора в пользу дальнейшей активации G-зависимого пути, благодаря чему побочных эффектов не возникает.
Таким образом, опыт с присутствием сверхэкспрессированной GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) стал подтверждением вышесказанного. Это семейство серин/треониновых протеинкиназ, которые распознают и фосфорилируют агонист-активированные GPCR. То есть они фосфорилируют μ-рецептор после того, как к нему присоединился лиганд-опиоид. Только этого момента и ждет β-аррестин, готовый внести свой вклад в реализацию нежелательных побочных эффектов. Но конформация μ-опиоидного рецептора меняется так, что β-аррестин не может с ним связаться. И в эксперименте было показано, что даже в условиях сверхэкспрессии GRK2 при максимальной концентрации PZM21 содержание β-аррестина остается низким.
Вывод: при использовании PZM21 в качестве агониста μ-опиоидов реакционная цепочка далее формируется не по β-аррестиновому пути, а по пути, связанному с G-белками. В результате это приводит к положительному терапевтическому эффекту (анальгезии), а побочные эффекты в виде угнетения дыхания, снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта, физической и психической зависимости нивелируются. Максимальный анальгетический эффект PZM21 in vivo продолжался в течение 180 минут без каких-либо побочных эффектов. Интересно сравнение эффектов PZM21 и морфина. Например, при одинаковой дозе этих двух веществ PZM21 вызывал обезболивающий эффект у 87 % мышей через 15 минут, а морфин - у 92 % мышей через 30 минут.
Авторы исследования подчеркивают, однако, что не исключено, что некоторые подобные положительные эффекты по сравнению с другими агонистами опиоидных μ-рецепторов возникли случайно и поэтому требуют дальнейшего всестороннего тестирования. Кроме того, выясняется, сохранятся ли такие беспрецедентные положительные эффекты in vivo в условиях разнообразных реакций и всех жизненно важных процессов человеческого организма. Какими будут метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика такого препарата, нам пока неизвестно.
Заключение
К боли можно относиться по-разному: ее можно терпеть и пытаться победить, согласно трактату Иммануила Канта "О силе духа побеждать болезненные ощущения только силой воли". Мы можем философствовать по этому поводу, говоря словами Делии Гусман: "Мы не должны бороться с болью, а скорее рассматривать ее как путеводный свет, как способ предупредить нас и заставить пересмотреть наши действия и скорректировать наши поступки.
Вы можете рассматривать боль как функцию высокоорганизованной системы и как защитную реакцию, но все это остается позади, когда вы чувствуете ее сами или видите, как чувствует ее кто-то другой. С болью нужно бороться, нужно принимать все возможные меры, чтобы облегчить жизнь человека, улучшить ее качество.
Авторы исследования подчеркивают, однако, что не исключено, что некоторые подобные положительные эффекты по сравнению с другими агонистами опиоидных μ-рецепторов возникли случайно и поэтому требуют дальнейшего всестороннего тестирования. Кроме того, выясняется, сохранятся ли такие беспрецедентные положительные эффекты in vivo в условиях разнообразных реакций и всех жизненно важных процессов человеческого организма. Какими будут метаболизм, фармакокинетика и фармакодинамика такого препарата, нам пока неизвестно.
Заключение
К боли можно относиться по-разному: ее можно терпеть и пытаться победить, согласно трактату Иммануила Канта "О силе духа побеждать болезненные ощущения только силой воли". Мы можем философствовать по этому поводу, говоря словами Делии Гусман: "Мы не должны бороться с болью, а скорее рассматривать ее как путеводный свет, как способ предупредить нас и заставить пересмотреть наши действия и скорректировать наши поступки.
Вы можете рассматривать боль как функцию высокоорганизованной системы и как защитную реакцию, но все это остается позади, когда вы чувствуете ее сами или видите, как чувствует ее кто-то другой. С болью нужно бороться, нужно принимать все возможные меры, чтобы облегчить жизнь человека, улучшить ее качество.
Теперь нам остается следить за дальнейшими многочисленными клиническими испытаниями и исследованиями этого чрезвычайно интересного и важного открытия, возможно, ждать новых работ, связанных с блокированием действия β-аррестина, а возможно, и самим участвовать в этих открытиях. Все для того, чтобы человек, испытывающий боль, не жил по принципу графа Монте-Кристо - "ждать и надеяться", а жил полноценной жизнью, по возможности включающей в себя все положительное, что есть в этом понятии.
