Полный синтез суфентанила
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Аннотация
Суфентанил, мощный анилидопиперидиновый анальгетик, был синтезирован из простого тио-фенилэтиламина с помощью шестиступенчатой последовательности. Ключевые части этого синтеза включали эффективное построение тиофенилэтилпиперидона путем аминометанодезилирования-циклизации с последующим окислением по Шверну и прямое региоселективное N-нуклеофильное спиральное расщепление эпоксида анилином под действием кислот Льюиса.
Введение
Суфентанил(1), хорошо известный анальгетик, характеризующийся высокой потенцией, быстрым началом и короткой продолжительностью действия, принадлежит к ряду 4-пропиононилидопиперидинов, представляющих класс морфиноподобных анальгетиков4. В последнее время были проведены обширные синтетические исследования 4-анилидопиперидина и его структурных аналогов1, хотя о синтетических исследованиях суфентанила сообщалось мало. Совсем недавно в нашей лаборатории была проведена серия работ по синтезу суфентанила и его структурных аналогов в связи с разработкой новых анальгетических средств. Мы также сообщили об идеальном синтетическом маршруте получения N-арилпиперидинов в рамках наших успешных результатов8, и в настоящем документе мы подробно описываем полный синтез суфентанила.
Экспериментальная база
Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Тетрагидрофуран был отогнан из кетил бензофенона натрия. N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид отгоняли под пониженным давлением из гидрида кальция и хранили на молекулярных ситах 4A в аргоне. Дихлорметан, триэтиламин, бензол, толуол и пиридин были свежеперегнанными из гидрида кальция. Нитрометан перегоняли и хранили над гидридом кальция под аргоном. Все растворители, используемые для рутинного выделения продуктов и хроматографии, были реактивами и дистиллировались. Реакционные колбы высушивали в печи при 120°C. Реакции, чувствительные к воздуху и влаге, проводили в атмосфере аргона. Флэш-колоночная хроматография проводилась с использованием силикагеля 60 (230-400 меш, Merck) с указанными растворителями. Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм силикагелевых пластинках (Merck). Точки плавления измеряли на приборе Buchi и не корректировали.
4-Гидрокси-1-(2-тиофенетил)-пиперидин (7)
Гетерогенную смесь аллилтриметилсилана (2,0 мл, 12,6 ммоль), воды (2,8 мл), тиофенилэтиламмония трифторацетата (2,02 г, 8,4 ммоль) и 37% водного формальдегида (1,87 мл, 23,1 ммоль) в воде перемешивали при 58°C в течение 24 часов. Добавляли воду, затем реакционную смесь подщелачивали 1N NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и выпаривали. Остаток очистили колоночной хроматографией (MeOH/CHCl3, 1:10) с получением пиперидина 7 (0,77 г, 43,3%) в виде белого твердого вещества.
1-(2-Тиофенэтил)-4-пиперидон (8)
Оксалилхлорид (0,44 мл, 5,17 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (12 мл), поместили в колбу под азот. Колбу охладили до -78°C и добавили ДМСО (0,73 мл) в CH2Cl2 (2,15 мл) по каплям в течение примерно 5 минут. Перемешивание продолжали при -78°C еще 10 мин, затем добавили спирт 7 (575 мг, 2,72 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) в течение 5 мин. После 15 мин перемешивания добавили триэтиламин (2,88 мл, 20,7 ммоль) в течение 5 мин при перемешивании, затем реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Добавили воду (12 мл) и повторно экстрагировали водный слой CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над безводным MgSO4. Отфильтрованный раствор концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией и получали кетон 8 (556 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
4-Анилинометил-4-гидрокси-1-(2-тиофенетил)пиперидин (10)
и 2-анилино-1-(2-тиофенетил)-4-пиперидилметанол (11)
К оксирану 9 (196 мг, 0,88 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) при -78°C добавили анилин (0,16 мл, 1,76 ммоль) и тетрафторборат триэтилоксония (0,44 мл 1М раствора в CH2Cl2, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 6 ч. После гашения водой раствор базировали 1 N NaOH и экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органические слои сушили над безводным MgSO4 и выпаривали. Остаток очистили колоночной хроматографией с получением пиперидилметанола 11 (19,7 мг, 6,2%) и гидроксипиперидина 10 (15,5 мг, 4,8%).
N-[4-Метоксиметил-1-(2-тиофенетил)]-4-пиперидил-N-фенилпропанамид (суфентанил) (1)
Смесь пиперидиламина 12 (1,4 мг, 0,004 ммоль) и пропионового ангидрида (1,2 мл, 0,009 моль) нагревали при перемешивании в течение 19 часов. Охлажденную до 0°C смесь базировали NH4OH и экстрагировали CH2Cl2. Органические слои сушили над MgSO4 и выпаривали. Остаток хроматографировали с получением суфентанила 1 (0,8 мг, 50%).
Результаты и обсуждение
Наш синтетический подход, представленный на схеме 1, включает эффективное построение пиперидонового скелета путем последовательного аминометанодезилирования-циклизации и окисления полученного гидроксипиперидина. N-арилалкилпиперидон 3 был также непосредственно превращен в спироэпоксипиперидин 2 в качестве второго потенциального промежуточного продукта, который вступил в реакцию с анилином, чтобы получить 4-анилинопиперидин вместе с 4-анилинометилпиперидином в качестве его региоизомера.
Внутримолекулярная циклизация типа Манниха, ключевой этап нашего синтеза, была проведена, как показано на схеме 2, реакцией соли трифторуксусной кислоты исходного тиофенэтиламина 5 с 1,1 эквивалента аллилтриметилсилана и 2,3 эквивалента 37% водного формальдегида3,5. Полученный 4-гидрокситиофенетилпиперидин 7 был окислен до пиперидона 8 путем введения эпоксидного молекулярного элемента. Следует отметить, что для окисления гидроксипиперидина 7 было эффективно только окисление по Шверну.
Одностадийное превращение тиофенилэтилпиперидона 8 в спироэкзоксид 9 в качестве второго потенциального промежуточного соединения было достигнуто обработкой диметилсульфония илидом, как показано на схеме 2. Были исследованы различные условия реакции для региоселективного раскрытия кольца эпоксида при более замещенном углероде анилином.
Тетрафторборат триэтилоксония (Et3O+BF4-) в качестве кислоты Льюиса в хлористом метилене при температуре ниже -78°C оказался наилучшим выбором для достижения наибольшей региоселективности (1,8:1) в пользу 11. Использование других кислот Льюиса приводило к получению региоизомера 10 в качестве преобладающего продукта или только побочных продуктов по типу реакции Ретро-Манниха. Хотя региоселективность и выход пока неудовлетворительны, прямое присоединение анилинового нуклеофила к спироэпоксиду по более замещенному углероду позволяет проводить двухступенчатое превращение арилалкилпиперидона в высокотехнологичное промежуточное соединение суфентанил. Метилирование пиперидилметанола(11) было осуществлено путем первоначальной реакции с диазометаном6. Наконец, синтез был завершен известным ацилированием анилинопиперидина 12 пропионовым ангидридом2 с получением желаемого продукта, который по всем параметрам был идентичен подлинному суфентанилу.
В заключение следует отметить, что полный синтез суфентанила был осуществлен с помощью всего лишь шестиступенчатой последовательности реакций. Ключевыми особенностями этого синтеза являются эффективное построение тиофенетилпиперидинового скелета из тиофенэтиламина и региоселективное раскрытие кольца спироэпоксида на более замещенном углероде с помощью N-нуклеофила. Данная методология применима для эффективного синтеза других анилинопиперидиновых анальгетиков и их структурных аналогов.
Ссылки
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Аннотация
Суфентанил, мощный анилидопиперидиновый анальгетик, был синтезирован из простого тио-фенилэтиламина с помощью шестиступенчатой последовательности. Ключевые части этого синтеза включали эффективное построение тиофенилэтилпиперидона путем аминометанодезилирования-циклизации с последующим окислением по Шверну и прямое региоселективное N-нуклеофильное спиральное расщепление эпоксида анилином под действием кислот Льюиса.
Введение
Суфентанил(1), хорошо известный анальгетик, характеризующийся высокой потенцией, быстрым началом и короткой продолжительностью действия, принадлежит к ряду 4-пропиононилидопиперидинов, представляющих класс морфиноподобных анальгетиков4. В последнее время были проведены обширные синтетические исследования 4-анилидопиперидина и его структурных аналогов1, хотя о синтетических исследованиях суфентанила сообщалось мало. Совсем недавно в нашей лаборатории была проведена серия работ по синтезу суфентанила и его структурных аналогов в связи с разработкой новых анальгетических средств. Мы также сообщили об идеальном синтетическом маршруте получения N-арилпиперидинов в рамках наших успешных результатов8, и в настоящем документе мы подробно описываем полный синтез суфентанила.
Экспериментальная база
Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Тетрагидрофуран был отогнан из кетил бензофенона натрия. N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид отгоняли под пониженным давлением из гидрида кальция и хранили на молекулярных ситах 4A в аргоне. Дихлорметан, триэтиламин, бензол, толуол и пиридин были свежеперегнанными из гидрида кальция. Нитрометан перегоняли и хранили над гидридом кальция под аргоном. Все растворители, используемые для рутинного выделения продуктов и хроматографии, были реактивами и дистиллировались. Реакционные колбы высушивали в печи при 120°C. Реакции, чувствительные к воздуху и влаге, проводили в атмосфере аргона. Флэш-колоночная хроматография проводилась с использованием силикагеля 60 (230-400 меш, Merck) с указанными растворителями. Тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм силикагелевых пластинках (Merck). Точки плавления измеряли на приборе Buchi и не корректировали.
4-Гидрокси-1-(2-тиофенетил)-пиперидин (7)
Гетерогенную смесь аллилтриметилсилана (2,0 мл, 12,6 ммоль), воды (2,8 мл), тиофенилэтиламмония трифторацетата (2,02 г, 8,4 ммоль) и 37% водного формальдегида (1,87 мл, 23,1 ммоль) в воде перемешивали при 58°C в течение 24 часов. Добавляли воду, затем реакционную смесь подщелачивали 1N NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и выпаривали. Остаток очистили колоночной хроматографией (MeOH/CHCl3, 1:10) с получением пиперидина 7 (0,77 г, 43,3%) в виде белого твердого вещества.
1-(2-Тиофенэтил)-4-пиперидон (8)
Оксалилхлорид (0,44 мл, 5,17 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (12 мл), поместили в колбу под азот. Колбу охладили до -78°C и добавили ДМСО (0,73 мл) в CH2Cl2 (2,15 мл) по каплям в течение примерно 5 минут. Перемешивание продолжали при -78°C еще 10 мин, затем добавили спирт 7 (575 мг, 2,72 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) в течение 5 мин. После 15 мин перемешивания добавили триэтиламин (2,88 мл, 20,7 ммоль) в течение 5 мин при перемешивании, затем реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Добавили воду (12 мл) и повторно экстрагировали водный слой CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом и высушили над безводным MgSO4. Отфильтрованный раствор концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией и получали кетон 8 (556 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
4-Анилинометил-4-гидрокси-1-(2-тиофенетил)пиперидин (10)
и 2-анилино-1-(2-тиофенетил)-4-пиперидилметанол (11)
К оксирану 9 (196 мг, 0,88 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) при -78°C добавили анилин (0,16 мл, 1,76 ммоль) и тетрафторборат триэтилоксония (0,44 мл 1М раствора в CH2Cl2, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 6 ч. После гашения водой раствор базировали 1 N NaOH и экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органические слои сушили над безводным MgSO4 и выпаривали. Остаток очистили колоночной хроматографией с получением пиперидилметанола 11 (19,7 мг, 6,2%) и гидроксипиперидина 10 (15,5 мг, 4,8%).
N-[4-Метоксиметил-1-(2-тиофенетил)]-4-пиперидил-N-фенилпропанамид (суфентанил) (1)
Смесь пиперидиламина 12 (1,4 мг, 0,004 ммоль) и пропионового ангидрида (1,2 мл, 0,009 моль) нагревали при перемешивании в течение 19 часов. Охлажденную до 0°C смесь базировали NH4OH и экстрагировали CH2Cl2. Органические слои сушили над MgSO4 и выпаривали. Остаток хроматографировали с получением суфентанила 1 (0,8 мг, 50%).
Результаты и обсуждение
Наш синтетический подход, представленный на схеме 1, включает эффективное построение пиперидонового скелета путем последовательного аминометанодезилирования-циклизации и окисления полученного гидроксипиперидина. N-арилалкилпиперидон 3 был также непосредственно превращен в спироэпоксипиперидин 2 в качестве второго потенциального промежуточного продукта, который вступил в реакцию с анилином, чтобы получить 4-анилинопиперидин вместе с 4-анилинометилпиперидином в качестве его региоизомера.
Внутримолекулярная циклизация типа Манниха, ключевой этап нашего синтеза, была проведена, как показано на схеме 2, реакцией соли трифторуксусной кислоты исходного тиофенэтиламина 5 с 1,1 эквивалента аллилтриметилсилана и 2,3 эквивалента 37% водного формальдегида3,5. Полученный 4-гидрокситиофенетилпиперидин 7 был окислен до пиперидона 8 путем введения эпоксидного молекулярного элемента. Следует отметить, что для окисления гидроксипиперидина 7 было эффективно только окисление по Шверну.
Одностадийное превращение тиофенилэтилпиперидона 8 в спироэкзоксид 9 в качестве второго потенциального промежуточного соединения было достигнуто обработкой диметилсульфония илидом, как показано на схеме 2. Были исследованы различные условия реакции для региоселективного раскрытия кольца эпоксида при более замещенном углероде анилином.
Тетрафторборат триэтилоксония (Et3O+BF4-) в качестве кислоты Льюиса в хлористом метилене при температуре ниже -78°C оказался наилучшим выбором для достижения наибольшей региоселективности (1,8:1) в пользу 11. Использование других кислот Льюиса приводило к получению региоизомера 10 в качестве преобладающего продукта или только побочных продуктов по типу реакции Ретро-Манниха. Хотя региоселективность и выход пока неудовлетворительны, прямое присоединение анилинового нуклеофила к спироэпоксиду по более замещенному углероду позволяет проводить двухступенчатое превращение арилалкилпиперидона в высокотехнологичное промежуточное соединение суфентанил. Метилирование пиперидилметанола(11) было осуществлено путем первоначальной реакции с диазометаном6. Наконец, синтез был завершен известным ацилированием анилинопиперидина 12 пропионовым ангидридом2 с получением желаемого продукта, который по всем параметрам был идентичен подлинному суфентанилу.
В заключение следует отметить, что полный синтез суфентанила был осуществлен с помощью всего лишь шестиступенчатой последовательности реакций. Ключевыми особенностями этого синтеза являются эффективное построение тиофенетилпиперидинового скелета из тиофенэтиламина и региоселективное раскрытие кольца спироэпоксида на более замещенном углероде с помощью N-нуклеофила. Данная методология применима для эффективного синтеза других анилинопиперидиновых анальгетиков и их структурных аналогов.
Ссылки
- Борн, Р. Ф., Файфер, Е. К. и Уотерс, И. В., Конформационно ограниченные аналоги фентанила., 2. Синтез и анальгетическая оценка пергидро-1,6-нафтиридин-2-онов. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Борум О. и Уайли Р., Превращение α-аминокислот в ациламидные кетоны и оксазолы. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P. A. and Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Реакции генерируемых in situ ионов иминия с аллилсиланами. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Янссен, P. J. A. и Ван дер Эйкен, A. M., Лекарства, влияющие на центральную нервную систему, Бурже, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. and Fobare, W. F, Реакции аллилсиланов с простыми солями иминия в воде. Легкий путь к пиперидинам через процесс аминометанодезилирования-циклизации. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. и Nagase, H., Мягкое метилирование спиртов диазометаном, катализируемое силикагелем. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Омура, К. и Сверн, Д., Окисление спиртов "активированным" диметилсульфоксидом. Препаративное стерическое и механистическое исследование. Тетраэдр, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. и Ryu, J.-S., Простой и универсальный синтез N-арилалкилпиперидинов как потенциальных промежуточных продуктов для 4-анилидопиперидиновых анальгетиков. Гетероциклы, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
