Agonisty heterodiméru μ-opioidných receptorov sú prioritou pre RC

[Brain]

V časti "Research chemicals" (Chemikálie na výskum) sa už nachádzajú opiáty, ktoré sa potenciálne ľahko syntetizujú a majú veľmi zaujímavé účinky podobné morfínu s minimálnymi vedľajšími a nežiaducimi účinkami. Minimalizácia vedľajších účinkov je spôsobená mnohými faktormi, ktoré opíšem podrobnejšie. μ-opioidné receptory sú exprimované na mnohých bunkách v rôznych častiach tela: centrálne a periférne neuróny, neuroendokrinné, imunitné a ektodermálne bunky. Z tohto dôvodu má dlhodobá liečba opiátmi mnoho vedľajších účinkov, medzi ktoré patria: tolerancia, hyperalgézia, respiračná depresia, nevoľnosť, zápcha a posilňujúce účinky. Uvedené vedľajšie účinky vedú k závislosti, črevnej dysbióze a zmenám funkcie gliových buniek.

Už dlho je známe, že mnohé receptory viazané na G-proteín (GPCR) môžu tvoriť heterodiméry s inými GPCR (vrátane μ-opioidných receptorov). Heterodiméry sú veľmi zaujímavé, pretože poskytujú nové funkčné možnosti: existuje alternatívna možnosť modulácie opioidných receptorov pomocou alosterických mechanizmov. Taktiež "signalizácia" opioidných receptorov a ich endo/exocytóza sa môže heterodimerizáciou výrazne zmeniť. Je ľahké odhadnúť, že sa tým vytvára nové "terapeutické okno", ktoré dáva možnosť minimalizovať vedľajšie účinky. Tieto heterodiméry sú zvyčajne exprimované v rôznych častiach mozgu, čo opäť vytvára nové terapeutické okno.

1. Heterodimér μ-delta. Pre tento heterodimér boli nájdené viaceré [1] agonisty a antagonisty. Aktivácia delta opioidného receptora alostericky potláča μ-opioidný receptor. V súlade s tým antagonizmus delta opioidného receptora v tomto diméri - zvyšuje [2 ] väzbovú kapacitu μ-opioidného receptora na G-proteín. Ste zmätení? Mení sa aj internalizácia tohto diméru. Niektorí mu agonisti (DAMGO, deltorfín II, SNC80 a metadón) vyvolávajú internalizáciu oboch receptorov, zatiaľ čo niektorí agonisti (DADPE) nie [3].

Kľúčovým regulátorom internalizácie tohto heterodiméru je RTP4 [3] (golgiho šaperón). Delta agonisti tiež vedú k internalizácii tohto heterodiméru. Antagonisti delta (napr. naltribén mesylát) však blokujú endocytózu tohto heterodiméru. Tento jav sa nazýva "zaujatý antagonizmus" - keď delta-opioidní antagonisti blokujú endocytózu heteroreceptora a tým zvyšujú signalizáciu prostredníctvom μ-opioidných receptorov. Aby sa znížila väzba beta-arrestínu a zvýšila väzba G-proteínu na tento heterodimér, musia sa antagonisty delta-opiátov a μ-agonisty podávať súčasne. V takom prípade získame [4] maximálnu možnú analgéziu z tohto heteroreceptora. Ukázalo sa tiež, že pri dlhodobom užívaní opiátov sa počet týchto heteroreceptorov výrazne zvyšuje. Možno táto skutočnosť zohráva určitú úlohu pri tolerancii na opiáty a jedným z možných spôsobov jej riešenia je zavedenie [5] špeciálneho proteínu, ktorý zničí tvorbu tohto heterodiméru a zároveň potencuje analgéziu z μ-agonistov.

2. Výskumníci zistili [6 ], že sirotčí GPR139 sa koexprimuje s μ-opioidným receptorom a má naň inhibičný účinok, pričom potláča signalizáciu aj zvyšuje jeho internalizáciu. Keď je GPR139 silne exprimovaný, expresia μ-opioidného receptora je silne znížená. Myši s odstráneným GPR139 vykazovali precitlivenosť na analgetické a posilňujúce účinky morfínu. Agonista GPR139 JNJ-63533054 potláčal μ-agonistickú analgéziu. Zaujímavé je, že táto skúmaná látka výrazne zmiernila opiátový abstinenčný syndróm. Antagonisty GPR139 naopak zvyšujú analgéziu μ-agonistov a znižujú ich endocytózu.

3. Vazopresín 1b-μ-opioidný heterodimér. AVP (arginín vazopresín) reguluje citlivosť na morfín a tvorbu morfínovej tolerancie. Myši s odstráneným receptorom V1b mali zvýšenú citlivosť na bolesť a zvýšenú citlivosť na morfín a tolerancia sa u nich vytvárala oveľa pomalšie. Selektívny antagonista V1b SSR149415 znížil produkciu morfínovej tolerancie a zvýšil morfínovú analgéziu. Zrejme aktivácia receptora V1b zohráva hlavnú úlohu pri väzbe beta arrestinu na tento heterodimér.

Agonisty heterodimérov μ-opioidných receptorov sú teda najsľubnejšími cieľmi v projektoch hľadania a štúdia nových psychoaktívnych látok podobných morfínu (pre sekciu Research Chemicals), ktoré budú mať ekvivalentné rekreačné účinky a minimálne vedľajšie účinky, ako aj jednoduchú syntézu a dostupnosť prekurzorov.

Použitá literatúra

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078