4-MMC zo 4-metylbenzaldehydu prostredníctvom Grignardovho činidla

[G.Patton]

Úvodná časť.

Syntéza 4-MMC(3) bola vykonaná tak, ako je uvedené na obrázkoch nižšie. Reakciou 4-metylbenzaldehydu s etylbromidom horečnatým, po ktorej nasledovala oxidácia pyridíniumchlorchrómanom (PCC) na silikagéle a bromovanie kyselinou brómovou/peroxidom vodíka sa získal lachrymatický brómoketón(2), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Reagoval s etanolovým metylamínom v acetonitrile za vzniku 4-MMC, ktoré sa čistili flashovou chromatografiou. Voľné zásady sa previedli na ich hydrochloridovú soľ s éterickým chlorovodíkom, čím vznikol (3). Táto metóda sa môže použiť aj na syntézu 2- a 3-MMC(n-metylmetkatinónu). Túto syntézu možno ľahko rozšíriť, pretože nie je potrebné zložité sklo a náročná manipulácia. Bohužiaľ, podľa literárnych údajov má táto metóda nízky výťažok. Nazáklade mojich syntetických skúseností si myslím, že výťažok reakcie sa dá zvýšiť rozšírením dávkového zaťaženia.

Vybavenie a sklenené nádoby.

200 ml banka s hruškovitým alebo okrúhlym dnom;
100 ml oddeľovací lievik;
kadička 100 ml (x2) a 50 ml;
dusíkový balónik;
magnetické miešadlo (objem závisí od dávky);
aspirátor;
ľadový kúpeľ (0 °C);
Buchnerova banka a lievik;
Filtračný papier;
Odmerný valec na 100 ml a 20 ml;
Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
Malý konvenčný lievik (d 5 - 10 cm);
Odmerná pipeta 10 ml x2 alebo dávkovač na 5 - 10 ml;
Laboratórne váhy (0.1 g - 100 g);

Reagencie.

4,2 g 4-metylbenzaldehydu;
34 g pyridíniumchlorchromátu (PCC) na silikagéle 33 %;
60 ml THF;
8 g etylbromidu horčíka (Grignardovo činidlo);
200 g bezvodého MgSO4;
50 ml vodnej kyseliny chlorovodíkovej 2M (7,3 %) (HCl);
350 ml dichlórmetánu (DCM);
10.8 ml Vodná kyselina hydrobrómová (48 hm. %, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Peroxid vodíka (30 hm. %, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Etanolový metylamín (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitril;
62 ml Dietyléter;
15 ml Éterický chlorovodík v (2M).

Postup.

2-Bróm-1-(4-metylfenyl)propán-1-ón (2).

Roztok 4-metylbenzaldehydu (1)(35 mmol, 4,20 g) v THF (20 ml) sa pomaly pridal k zmesi etylbromidu horečnatého (3M v dietyléteri, 20 ml, 60 mmol, 8 g) a THF (20 ml) pri izbovej teplote pod dusíkom. Zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote. Prebytočné Grignardovo činidlo sa rozložilo opatrným pridaním vody a zmes sa odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi 2M (7,3 %) vodnú kyselinu chlorovodíkovú (HCl) a dichlórmetán (DCM). Sušením (MgSO4) a odstránením rozpúšťadla sa získal bezfarebný olej, ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml).

Ten sa pridal k pyridíniumchlorchromátu na silikagéle (34 g, 33 % PCC). Zmes sa nechala miešať cez noc pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal takmer bezfarebný olej, ku ktorému sa pridala koncentrovaná vodná kyselina hydrobrómová (48 hm. %, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli (0 °C) a za intenzívneho miešania sa v priebehu 20 minút pridával peroxid vodíka (30 hm. %, 7,25 ml, 64 mmol). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, nechala sa miešať cez noc a spracovala sa extrakciou do dichlórmetánu, sušením (MgSO4) a odparením, čím sa získal žltý olej: 2-bróm-1-(4-metylfenyl) propan-1-ón(2), 84 % výťažok zo 4-metylbenzaldehydu(1). Tieto sa použili bez ďalšieho čistenia.

4-MMC(3).
K roztoku 2-bróm-1-(4-metylfenyl)propan-1-ónu(2)(5 mmol, 1,14 g) v acetonitrile (2 ml) sa pridala zmes etanolového metylamínu (8M, 1,34 ml, 10 mmol) a acetonitrilu (1,5 ml). Po 30 min miešania pri izbovej teplote sa zmes pridala do dietyléteru (50 ml) a filtrovala.

Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa prečistil flašovou chromatografiou (metanol:dichlórmetán, 1:9) a produkt sa previedol na chlorovodíkovú soľ s éterickým chlorovodíkom v (2M), čím sa získal produkt vo forme bieleho prášku: 2-(metylamino)-1-(4-metylfenyl) propan-1-ón hydrochlorid(3)(289 mg, 27 %), m. t. 249-252 °C.