AM-2201 (1-(5-fluórpentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naftalen-1-yl)-metanón je syntetický kanabinoid, ktorý bol pôvodne vytvorený v roku 2000 ako farmakologický nástroj na štúdium endokanabinoidného systému. Je to silný plný agonista kanabinoidných receptorov (CB1R), ktorý spôsobuje psychoaktívne účinky podobné fytokanabinoidu Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC), ale jeho väzbová afinita je 40-krát vyššia ako afinita THC. Podobne väzbová afinita AM-2201 ku kanabinoidným receptorom typu 2 (CB2R), ktoré sú zodpovedné za periférne účinky sprostredkované kanabinoidmi, je 14-krát vyššia ako afinita THC. Fajčenie je najbežnejší spôsob podávania a typické dávky AM-2201 sa pohybujú od 250 ug do 2 mg. AM-2201 je spravidla súčasťou nasledujúcich látok: Spice", "K2", "legálna tráva", "syntetický kanabis", "bylinné kadidlo". V Nemecku sa tiež zistilo, že je prísadou do viac ako 90 rôznych značiek "bylinných zmesí", medzi ktoré patria napr: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" a "XoXo". Drug Abuse Warning Network (DAWN) uvádza približne 15 tisíc návštev pohotovosti v súvislosti so zneužívaním syntetických kanabinoidov. Metabolity AM-2201 boli identifikované v približne 60 % vzoriek krvi. Pri zahrievaní (napr. pri fajčení) sa AM-2201 môže v malej miere transformovať na JWH-018. JWH-018 bol jedným z prvých syntetických kanabinoidov, ktoré boli zahrnuté do rôznych vnútroštátnych právnych predpisov o kontrole drog. AM-2201 sa však nepovažuje za priamy prekurzor žiadnej medzinárodne kontrolovanej látky. AM-2201 je naftoylindol, alkylovaný na indolovom dusíku a nesúci atóm fluóru v 5-pozícii pentyl postranného reťazca. Z hľadiska základnej chémie ho možno považovať za relatívne inertný, pretože je nahradený naftoylindolovým motívom v rekreačnej polohe C-3. Vzhľadom na aromatickosť indolového systému nevedie dusík k zvýšeniu "zásaditosti". Na rozdiel od svojich nefluorovaných analógov sa môže pri vyšších teplotách v menšej miere transformovať na JWH-018 a JWH-022. Analytický profil tejto látky je opísaný v mnohých rôznych prácach a použité metódy zahŕňajú LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR a UV-VIS detekciu. Možno ho detegovať v sére, plnej krvi, vlasoch, ústnej tekutine, vo vzorkách moču sú hlavným analytickým cieľom jeho hlavné metabolity.
Samotná látka má vzhľad bielej kryštalickej tuhej látky (v čistej forme), rozpustnej v etanole (5 mg/ml). Má molekulový vzorec C24H22FNO, molekulovú hmotnosť 359,43 g/mol, bod topenia 93,7 °C. Teplota varu látky nie je určená. Syntézu АМ-2201 prvýkrát opísali Alexandros Makriyannis a Hongfeng Deng v roku 2001. Začína sa roztokom 1-H indolu v éteri kyseliny octovej, pridá sa roztok metylbromidu horečnatého v éteri kyseliny octovej. Potom sa pridá naftalén-1-karbonylchlorid (pripravený z kyseliny naftalén-1-karboxylovej a tionylchloridu) a nakoniec sa pridá aj vodný roztok chloridu amónneho. Potom sa získaný filtrát 1H-indol-3-yl(naftalén-1-yl)metanónu premyje a rekryštalizuje. Tento produkt sa pridá k suspenzii hydridu sodného v dimetylformamide (DMF), potom sa pridá 5-bromopentylacetát na N-alkyláciu. Po odštiepení acetátu roztokom hydroxidu draselného v metanole sa vykoná fluorizácia pentyl postranného reťazca pomocou dietylaminosulfur trifluoridu (DAST) a dichlórmetánu.
Farmakokinetika a farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 sa metabolizuje rôznymi enzýmami zo skupiny CYP450. V štúdiách na mikrozómoch ľudskej pečene (HLM) a na rekombinantných ľudských proteínoch sa zistilo, že CYP2C9 a CYP1A2 sú hlavnými enzýmami, ktoré sa podieľajú na oxidácii АМ-2201, zatiaľ čo CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 majú v tomto štádiu metabolizmu zanedbateľnú úlohu. Okrem metabolických reakcií podlieha AM-2201 enzymatickej defluorácii, o ktorej sa predpokladá, že prebieha za prítomnosti cytochrómu R450 2Е1. Ukázalo sa tiež, že CYP1A2, 2C9 a 2C19 sprostredkúvajú oxidačnú defluoráciu. V štúdiách in vitro a in vivo sa odhalil rozdiel medzi JWH-018 a A-2201. JWH-018 N-(4OH-pentyl) sa teda tvorí výlučne po absorpcii JWH-018, preto sa môže použiť ako diagnostický marker na rozlíšenie absorpcie JWH-018 a AM-2201. Medzi hlavné metabolity patria: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-073 N-(4- OH-butyl) a JWH-073 kyselina butánová. Konjugáciu s kyselinou glukurónovou uskutočňujú rôzne UDP-glukuronozyltranseferázy prevažne pečeňové (UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7) a enzýmy vrátane: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-073 N-(4-OH-butyl), ako aj JWH-073 kyselina butánová.
Pokiaľ ide o farmakologické konštanty, po podaní 5 mg AМ-2201 sa po 1 hodine a 35 minútach zistí maximálna koncentrácia v sére s indikátorom 0,56 n/ml a naďalej je v sére detegovateľná počas nasledujúcich piatich dní (s detekčným limitom 0,8 pg/ml). Táto skutočnosť poukazuje na niekoľkodňový polčas rozpadu. V Carlierových štúdiách metabolizmu AM-2201 na potkanoch sa stanovili časovo-koncentračné profily v plazme, ktoré významne záviseli od dávky a času, pričom koncentrácia sa zvyšovala lineárne so zvyšujúcou sa dávkou. Takže po podaní AM-2201 v dávke 0,3 mg/kg bola koncentrácia výrazne vyššia ako po podaní 0,1 mg/kg, pričom bola v plazme zistiteľná aj po 4 hodinách s ukazovateľom 3,22 μg/l. Maximálny čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie bol 1,3 hodiny a nezávisel od podanej dávky. Eliminačný polčas však závisel od podanej dávky. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie metabolitu WH-018 N-(5-hydroxypentyl) bol 2 hodiny a metabolit bolo možné detegovať aj po 24 hodinách. V roku 2013 Hutter uviedol prvú farmakokinetickú štúdiu AM-2201 na ľuďoch, ktorá bola založená na jednorazovom podaní látky v dávke 0,07 mg/kg. V ich štúdii klesla koncentrácia AM-2201 v plazme za 1,5 - 125 hodín po podaní na 0,6 až <0,02 μg/l (LOQ). V sére boli identifikované len 4 metabolity: JWH-018 N-pentánová kyselina, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol a AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Je dôležité poznamenať, že sérové koncentrácie kyseliny N-pentánovej JWH-018 prevyšovali koncentrácie AM-2201 vo všetkých vzorkách. Maximálne koncentrácie JWH-018 N-(5-hydroxypentylu) a JWH-018 N-pentánovej kyseliny boli zaznamenané po 1,5 a 4,1 hodinách od podania látky. Kyselina N-pentánová JWH-018 bola detegovateľná až 57 hodín po podaní. Rozdielne ukazovatele u potkanov a ľudí sú pravdepodobne výsledkom medzidruhových rozdielov a rozdielov v spôsoboch podávania. Takže po perorálnom podaní AM-2201 bol gastrointestinálny metabolizmus významnejší ako sc-cesta, ktorá je cestou obchádzania tejto metabolickej cesty. Koncentrácia AM-2201 v krvi u ľudí nepresiahla 5 μg/l.
Údaje o farmakodynamike látky in vivo zatiaľ neboli zistené. Je však známe, že má vysokú väzbovú afinitu ku kanabinoidným receptorom prvého typu vyjadrenú ako IC50 (obsadenie 50 % receptorov) - 1,0 nM a ku kanabinoidným receptorom druhého typu - 2,6 nM, v porovnaní s afinitou k delta-9 tetrahydrokanabinolu (THC) - 40,7 nM pre CB1- a 36,4 nM pre CB2-receptory. Okrem toho sa v štúdiách in vitro s analýzou väzby [35S] guanozín-5'-O-(3-tio)-trifosfátu ([35S]GTPγS) stanovila 50 % účinná koncentrácia (EC50) na 0,24 nM s plnými agonistickými vlastnosťami látky z hľadiska receptorov. Na základe týchto údajov a klinických pozorovaní možno predpokladať, že AM-2201 vykazuje typické účinky agonistov CB1. Tieto účinky môžu zahŕňať sedáciu, kognitívnu dysfunkciu, tachykardiu, posturálnu hypotenziu, sucho v ústach, ataxiu, imunosupresiu a psychotropné účinky. Výrazným rozdielom oproti THC je tvorba potenciálne farmakologicky aktívnych metabolitov AM-2201. Zatiaľ čo v prípade THC je známe, že len jeden z hlavných metabolitov má psychoaktívne vlastnosti a zachováva si väzbovú afinitu s kanabinoidnými receptormi (11-OH-THC: Ki na CB1 receptore: 38,4 ± 0,8 nM). Dvojica metabolitov AM-2201 si zachováva vysokú väzbovú afinitu k receptorom CB1 s relatívnym hodnotením väzby AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronidovaný metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) si zachováva afinitu k receptoru CB1 a aktivitu ako neutrálny antagonista (Ki: 922 nM). Nie sú k dispozícii údaje o tom, či je tento metabolit schopný antagonizovať farmakologické účinky JWH-018 in vivo, alebo či sa v mieste účinku tvoria dostatočné koncentrácie.
Klinické účinky, dávky a toxicita АМ-2201.
Užívanie látky osobami s duševným ochorením je dôrazne zakázané. Pokiaľ ide o potenciálnu závislosť, psychická závislosť od látky vzniká výlučne pri dlhodobom opakovanom užívaní. Existujú údaje o možnosti výskytu abstinenčného syndrómu, ktorý je charakterizovaný skreslenou náladou, trasom končatín, zvýšenou úzkosťou, subdepresívnym stavom, spontánnym zvýšením srdcovej frekvencie a záchvatmi paniky, pričom uvedené príznaky sa vyrovnávajú do 2 - 3 mesiacov abstinencie bez farmakologickej liečby.Samotná látka má vzhľad bielej kryštalickej tuhej látky (v čistej forme), rozpustnej v etanole (5 mg/ml). Má molekulový vzorec C24H22FNO, molekulovú hmotnosť 359,43 g/mol, bod topenia 93,7 °C. Teplota varu látky nie je určená. Syntézu АМ-2201 prvýkrát opísali Alexandros Makriyannis a Hongfeng Deng v roku 2001. Začína sa roztokom 1-H indolu v éteri kyseliny octovej, pridá sa roztok metylbromidu horečnatého v éteri kyseliny octovej. Potom sa pridá naftalén-1-karbonylchlorid (pripravený z kyseliny naftalén-1-karboxylovej a tionylchloridu) a nakoniec sa pridá aj vodný roztok chloridu amónneho. Potom sa získaný filtrát 1H-indol-3-yl(naftalén-1-yl)metanónu premyje a rekryštalizuje. Tento produkt sa pridá k suspenzii hydridu sodného v dimetylformamide (DMF), potom sa pridá 5-bromopentylacetát na N-alkyláciu. Po odštiepení acetátu roztokom hydroxidu draselného v metanole sa vykoná fluorizácia pentyl postranného reťazca pomocou dietylaminosulfur trifluoridu (DAST) a dichlórmetánu.
Farmakokinetika a farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 sa metabolizuje rôznymi enzýmami zo skupiny CYP450. V štúdiách na mikrozómoch ľudskej pečene (HLM) a na rekombinantných ľudských proteínoch sa zistilo, že CYP2C9 a CYP1A2 sú hlavnými enzýmami, ktoré sa podieľajú na oxidácii АМ-2201, zatiaľ čo CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 majú v tomto štádiu metabolizmu zanedbateľnú úlohu. Okrem metabolických reakcií podlieha AM-2201 enzymatickej defluorácii, o ktorej sa predpokladá, že prebieha za prítomnosti cytochrómu R450 2Е1. Ukázalo sa tiež, že CYP1A2, 2C9 a 2C19 sprostredkúvajú oxidačnú defluoráciu. V štúdiách in vitro a in vivo sa odhalil rozdiel medzi JWH-018 a A-2201. JWH-018 N-(4OH-pentyl) sa teda tvorí výlučne po absorpcii JWH-018, preto sa môže použiť ako diagnostický marker na rozlíšenie absorpcie JWH-018 a AM-2201. Medzi hlavné metabolity patria: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-073 N-(4- OH-butyl) a JWH-073 kyselina butánová. Konjugáciu s kyselinou glukurónovou uskutočňujú rôzne UDP-glukuronozyltranseferázy prevažne pečeňové (UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7) a enzýmy vrátane: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-073 N-(4-OH-butyl), ako aj JWH-073 kyselina butánová.
Pokiaľ ide o farmakologické konštanty, po podaní 5 mg AМ-2201 sa po 1 hodine a 35 minútach zistí maximálna koncentrácia v sére s indikátorom 0,56 n/ml a naďalej je v sére detegovateľná počas nasledujúcich piatich dní (s detekčným limitom 0,8 pg/ml). Táto skutočnosť poukazuje na niekoľkodňový polčas rozpadu. V Carlierových štúdiách metabolizmu AM-2201 na potkanoch sa stanovili časovo-koncentračné profily v plazme, ktoré významne záviseli od dávky a času, pričom koncentrácia sa zvyšovala lineárne so zvyšujúcou sa dávkou. Takže po podaní AM-2201 v dávke 0,3 mg/kg bola koncentrácia výrazne vyššia ako po podaní 0,1 mg/kg, pričom bola v plazme zistiteľná aj po 4 hodinách s ukazovateľom 3,22 μg/l. Maximálny čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie bol 1,3 hodiny a nezávisel od podanej dávky. Eliminačný polčas však závisel od podanej dávky. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie metabolitu WH-018 N-(5-hydroxypentyl) bol 2 hodiny a metabolit bolo možné detegovať aj po 24 hodinách. V roku 2013 Hutter uviedol prvú farmakokinetickú štúdiu AM-2201 na ľuďoch, ktorá bola založená na jednorazovom podaní látky v dávke 0,07 mg/kg. V ich štúdii klesla koncentrácia AM-2201 v plazme za 1,5 - 125 hodín po podaní na 0,6 až <0,02 μg/l (LOQ). V sére boli identifikované len 4 metabolity: JWH-018 N-pentánová kyselina, JWH-018 N-(5-hydroxypentyl), AM-2201 6'-hydroxyindol a AM-2201 N-(4-hydroxypentyl). Je dôležité poznamenať, že sérové koncentrácie kyseliny N-pentánovej JWH-018 prevyšovali koncentrácie AM-2201 vo všetkých vzorkách. Maximálne koncentrácie JWH-018 N-(5-hydroxypentylu) a JWH-018 N-pentánovej kyseliny boli zaznamenané po 1,5 a 4,1 hodinách od podania látky. Kyselina N-pentánová JWH-018 bola detegovateľná až 57 hodín po podaní. Rozdielne ukazovatele u potkanov a ľudí sú pravdepodobne výsledkom medzidruhových rozdielov a rozdielov v spôsoboch podávania. Takže po perorálnom podaní AM-2201 bol gastrointestinálny metabolizmus významnejší ako sc-cesta, ktorá je cestou obchádzania tejto metabolickej cesty. Koncentrácia AM-2201 v krvi u ľudí nepresiahla 5 μg/l.
Údaje o farmakodynamike látky in vivo zatiaľ neboli zistené. Je však známe, že má vysokú väzbovú afinitu ku kanabinoidným receptorom prvého typu vyjadrenú ako IC50 (obsadenie 50 % receptorov) - 1,0 nM a ku kanabinoidným receptorom druhého typu - 2,6 nM, v porovnaní s afinitou k delta-9 tetrahydrokanabinolu (THC) - 40,7 nM pre CB1- a 36,4 nM pre CB2-receptory. Okrem toho sa v štúdiách in vitro s analýzou väzby [35S] guanozín-5'-O-(3-tio)-trifosfátu ([35S]GTPγS) stanovila 50 % účinná koncentrácia (EC50) na 0,24 nM s plnými agonistickými vlastnosťami látky z hľadiska receptorov. Na základe týchto údajov a klinických pozorovaní možno predpokladať, že AM-2201 vykazuje typické účinky agonistov CB1. Tieto účinky môžu zahŕňať sedáciu, kognitívnu dysfunkciu, tachykardiu, posturálnu hypotenziu, sucho v ústach, ataxiu, imunosupresiu a psychotropné účinky. Výrazným rozdielom oproti THC je tvorba potenciálne farmakologicky aktívnych metabolitov AM-2201. Zatiaľ čo v prípade THC je známe, že len jeden z hlavných metabolitov má psychoaktívne vlastnosti a zachováva si väzbovú afinitu s kanabinoidnými receptormi (11-OH-THC: Ki na CB1 receptore: 38,4 ± 0,8 nM). Dvojica metabolitov AM-2201 si zachováva vysokú väzbovú afinitu k receptorom CB1 s relatívnym hodnotením väzby AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronidovaný metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) si zachováva afinitu k receptoru CB1 a aktivitu ako neutrálny antagonista (Ki: 922 nM). Nie sú k dispozícii údaje o tom, či je tento metabolit schopný antagonizovať farmakologické účinky JWH-018 in vivo, alebo či sa v mieste účinku tvoria dostatočné koncentrácie.
Klinické účinky, dávky a toxicita АМ-2201.
Podiel АМ-2201 v rôznych "bylinných zmesiach" je rôznorodý a môže sa pohybovať (podľa rôznych zdrojov) od 1 do 300 mg/g. Priemerný ukazovateľ sa pohybuje v rozmedzí 30 mg/g. Vzhľadom na skutočnosť, že najbežnejším spôsobom podávania AM-2201 je fajčenie, identifikácia presných dávok v zmesi je nemožná. Analýzou údajov z výskumu však možno vykonať odstupňovanie dávok čistej látky z hľadiska percentuálneho podielu THC a CBD v látke. Takže počiatočná minimálna dávka (vrátane údajov do EMCDDA) AM-2201, ktorá je spojená s významnými a vnímateľnými klinickými účinkami, je 3 - 4 μg/kg. Stredné dávky sa pohybujú od 8 do 17 μg/kg. Každá dávka presahujúca 20 μg/kg je vysoká a považuje sa za dávku, ktorá znamená najvyššie riziko vzniku výrazných vedľajších účinkov. Vzhľadom na potenciálne vysoké riziko vzniku vedľajších účinkov sa neodporúča používať AM-2201 vo vysokých dávkach z dôvodu straty kontroly nad fyzickým a psychickým stavom. Pri inhalačnom podaní je nástup účinku do 5 minút a vrchol účinku je po 30-50 minútach. Účinky môžu trvať 60-180 minút, obdobie po odznení účinku trvá až 5 hodín v závislosti od dávky.
Medzi pozitívne žiaduce účinky látky patria úplne rovnaké účinky, ktoré sa vyskytujú v dôsledku užívania THC: eufória, mierna relaxácia, veselé správanie, niektoré ilúzie atď. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že AM-2201 je syntetický kanabinoid (a vzhľadom na jeho farmakodynamickú špecifickosť), má výraznejšie vedľajšie účinky, medzi ktoré patria: kolísanie (trasľavá chôdza), poruchy koordinácie, zvýšený krvný tlak (alebo výrazný pokles) a pulz, afázia, kŕče, agresívne správanie, pomalé pohyby, začervenanie očných spojiviek, halucinácie, ospalosť, sopor alebo kóma, chvenie očných viečok, krvácanie z ďasien, mydriáza, dezorientácia, úzkosť a paranoja, depresia (v post-účinkoch), zriedkavo sa vyskytuje depersonalizačný/derealizačný syndróm. K negatívnym účinkom patrí aj tachykardia, agitovanosť, halucinácie, hypertenzia, mierne zvýšenie glukózy v krvi, hypokaliémia, vracanie, bolesť na hrudníku, kŕče, myoklónia, silná úzkosť vedúca k záchvatom paniky a akútna psychóza.
Toxicita AM-2201 sa skúmala len na primárnych nervových bunkách predného mozgu a preukázala indukciu cytotoxicity v závislosti od koncentrácie. Počas preinkubácie so selektívnym antagonistom CB1 bola cytotoxicita AM-2201 (30 μM) potlačená, čo naznačuje dôležitú úlohu receptorov CB1 v indukcii cytotoxicity tejto línie buniek, nie v iných mechanizmoch. Okrem toho cytotoxicita АМ-2201 prebieha prostredníctvom apoptózy a je sprostredkovaná kaspázami, čo naznačuje silný neurotoxický účinok. Vzhľadom na lipofilný charakter tejto látky nemožno vylúčiť, že k vyšším koncentráciám dochádza v hlbokých častiach (prostredníctvom akumulačného efektu) alebo v epitelových bunkách tráviaceho traktu (ktoré sú priamo vystavené dymu alebo čistej látke). Neurotoxicitu AM-2201 dokazuje skutočnosť, že endokanabinoidný systém sa vytvára vo vyvíjajúcom sa centrálnom nervovom systéme už od momentu počatia, a tiež skutočnosť, že kanabimimetikum -55,212-2, ktoré zasahuje do endokanabinoidného systému, spôsobuje anencefáliu a neurobehaviorálne poruchy u potomkov. Možno tiež predpokladať, že vzhľadom na fyzikálno-chemické vlastnosti látky môže prechádzať do tkanív plodu cez placentu. Najčastejšie klinické abstinenčné príznaky sú: úzkosť, nestabilná nálada, výbuchy plaču, pocit vnútornej prázdnoty, dýchavičnosť, hyperakúzia, somatické bolesti, hyperventilácia, intenzívne potenie, motorický a vnútorný nepokoj, nespavosť, kašeľ, poruchy koncentrácie.
Medzi pozitívne žiaduce účinky látky patria úplne rovnaké účinky, ktoré sa vyskytujú v dôsledku užívania THC: eufória, mierna relaxácia, veselé správanie, niektoré ilúzie atď. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že AM-2201 je syntetický kanabinoid (a vzhľadom na jeho farmakodynamickú špecifickosť), má výraznejšie vedľajšie účinky, medzi ktoré patria: kolísanie (trasľavá chôdza), poruchy koordinácie, zvýšený krvný tlak (alebo výrazný pokles) a pulz, afázia, kŕče, agresívne správanie, pomalé pohyby, začervenanie očných spojiviek, halucinácie, ospalosť, sopor alebo kóma, chvenie očných viečok, krvácanie z ďasien, mydriáza, dezorientácia, úzkosť a paranoja, depresia (v post-účinkoch), zriedkavo sa vyskytuje depersonalizačný/derealizačný syndróm. K negatívnym účinkom patrí aj tachykardia, agitovanosť, halucinácie, hypertenzia, mierne zvýšenie glukózy v krvi, hypokaliémia, vracanie, bolesť na hrudníku, kŕče, myoklónia, silná úzkosť vedúca k záchvatom paniky a akútna psychóza.
Toxicita AM-2201 sa skúmala len na primárnych nervových bunkách predného mozgu a preukázala indukciu cytotoxicity v závislosti od koncentrácie. Počas preinkubácie so selektívnym antagonistom CB1 bola cytotoxicita AM-2201 (30 μM) potlačená, čo naznačuje dôležitú úlohu receptorov CB1 v indukcii cytotoxicity tejto línie buniek, nie v iných mechanizmoch. Okrem toho cytotoxicita АМ-2201 prebieha prostredníctvom apoptózy a je sprostredkovaná kaspázami, čo naznačuje silný neurotoxický účinok. Vzhľadom na lipofilný charakter tejto látky nemožno vylúčiť, že k vyšším koncentráciám dochádza v hlbokých častiach (prostredníctvom akumulačného efektu) alebo v epitelových bunkách tráviaceho traktu (ktoré sú priamo vystavené dymu alebo čistej látke). Neurotoxicitu AM-2201 dokazuje skutočnosť, že endokanabinoidný systém sa vytvára vo vyvíjajúcom sa centrálnom nervovom systéme už od momentu počatia, a tiež skutočnosť, že kanabimimetikum -55,212-2, ktoré zasahuje do endokanabinoidného systému, spôsobuje anencefáliu a neurobehaviorálne poruchy u potomkov. Možno tiež predpokladať, že vzhľadom na fyzikálno-chemické vlastnosti látky môže prechádzať do tkanív plodu cez placentu. Najčastejšie klinické abstinenčné príznaky sú: úzkosť, nestabilná nálada, výbuchy plaču, pocit vnútornej prázdnoty, dýchavičnosť, hyperakúzia, somatické bolesti, hyperventilácia, intenzívne potenie, motorický a vnútorný nepokoj, nespavosť, kašeľ, poruchy koncentrácie.
Last edited by a moderator: