Aby sme mohli odpovedať na otázku, musíme definovať niektoré dynamiky receptorov a zodpovedajúce účinky.
Zistilo sa, že po jednorazovom podaní klasických psychedelík dochádza k masívnej a dlhotrvajúcej desenzibilizácii 5-HT2a receptorov, čo vedie k fenoménu tachyfylaxie - výraznému poklesu prejavu účinku pri opätovnom podaní drogy. Zdá sa však, že to nie je dostatočne špecifické, pretože existujú aj iné látky, ktoré spôsobujú masívnu desenzibilizáciu/internalizáciu receptorov (napr, agonisti CB1).
Ťažisko pozornosti sa presúva na farmakodynamiku: klasické psychedeliká ovplyvňujú serotonínergický systém, ktorý zasa reguluje tonický aj fázický režim výboja dopaminergných neurónov v oblasti ventrálnej čiapočky, ako aj moduluje činnosť dopamínových synapsií v priľahlom jadre.
Bolo dokázané, že ak sa k vlastnosti "inhibície spätného vychytávania dopamínu" pridá vlastnosť spätného vychytávania serotonínu, potom sa návykový potenciál a možnosť zneužitia niekoľkonásobne zníži. Myslím, že ide o pomerne utilitárne pozorovanie, a to tak pre praktizujúcich závislých, ako aj pre ľudí, ktorí sa podieľajú na vývoji liekov. Je prekvapujúce, že v žiadnej príručke o liečbe chemických závislostí sa neuvádza používanie SSRI alebo uvoľňovačov serotonínu, a to je škoda.
Ideme ďalej. Ako vieme, rôzne podtypy serotonínových receptorov majú rôzne účinky na hladinu dopamínu v nAcc (priľahlom jadre), a preto majú rôzne účinky na správanie pri vyhľadávaní drog a ich posilňujúce vlastnosti.
5-HT2a zvyšuje uvoľňovanie dopamínu a zvyšuje návykovosť psychoaktívnej látky. Vzhľadom na uvedenú skutočnosť je možné predísť závislosti buď vopred (znížením hustoty receptora 5-HT2a, napr. antipsychotikom), alebo zablokovať receptor či zastaviť vlastnú/vnútornú aktivitu receptora pomocou inverzného agonistu, ako je eplivanserín. Toto je veľmi dôležitý a jemný bod. Mechanizmy narušenia drogovej závislosti sa stále skúmajú, neexistujú ideálne prístupy, ako jej predchádzať. Môže sa však skutočne jednať o 5-HT2a. Užívanie katanserínu výrazne znižuje mieru opätovného návratu k závislosti (vyvolanie poruchy za určitých podmienok), podobne ako sa alkoholik pri pohľade na fľašu alkoholu zrúti.
5-HT2b. O tomto receptore je málo údajov a už vôbec nie o jeho selektívnej aktivácii. Je pravda, že existuje jedna zlúčenina, 6-APB, ktorá je empatogénom, ktorého účinky sú podobné účinkom MDMA. Má afinitu k 5-HT2b 100-krát vyššiu ako 5-HT2a a 5-HT2c. Podľa správ zo stránok bluelight.org a erowid.org sa na ňom nepozorovala žiadna zvláštna túžba ani fyzická závislosť.
A nakoniec hlavný hosť protidrogového programu, 5-HT2c! Selektívni agonisti tohto receptora znižujú túžbu, samopodávanie a ďalšie účinky návykových látok a na trhu už sú aj takíto hrdinovia - lorcaserín.
Tento anorektický liek má silný protinávykový potenciál a bonusom je, že uľahčuje vizualizáciu tapety pre psy-trance
5-HT2c aktiváciou GABAergných interneurónov vo VTA inhibuje odpaľovanie DA neurónov, všetko dosť prozaické, ale to nie je všetko. Aj keď sa dopamín dostane do nAcc, tamojší receptor 5-HT2c prostredníctvom vnútrobunkovej signalizácie inhibuje fosforyláciu DARPP-32, a to je veľmi dôležitý aspekt vnútrobunkovej prestavby pri závislosti. Bohužiaľ alebo našťastie, dopamín v dorzálnom striate neklesá z aktivácie 5-HT2c.
Náš základný posilňovací obvod nAcc-VTA má svoj vlastný feedforward. Tvoria ho tzv. stredné ostnaté neuróny, ktoré posielajú svoje GABAergické "tykadlá" späť do DA neurónov VTA. Aktivuje ich 5-HT2c, ale receptor D1 ich blokuje. Záver je jednoduchý: keď stimulanty zvyšujú hladinu dopamínu v nAcc, narúšajú/prerušujú/poškodzujú negatívnu spätnoväzbovú slučku, čím výrazne zvyšujú potenciál bunkového učenia. Dovoľte mi pripomenúť biokačerom, že supernootropiká ležia v rovine vytesnených agonistov D1 receptorov, ktorých je však dostatok aj v iných kľúčových oblastiach učenia, napríklad v hipokampe.
Ďalším elektrofyziologickým predstupňom psychostimulancií a 5-HT2c agonistov je zmena excitability buniek prostredníctvom vplyvu na draslíkové kanály K.v1.x
Aká je odpoveď na dnešnú otázku?
Klasické psychedeliká majú síce antiadiktívne vlastnosti, ale čo selektívni agonisti 5-HT2a - zamyslite sa sami.