Konope je ľudstvu známe už viac ako 4 tisíc rokov a používa sa na lekárske a rekreačné účely. Prvý kanabinoid - kanabidiol bol objavený koncom 19. storočia a koncom 20. storočia boli objavené kanabinoidné receptory (CB1 a CB2) a vznikol pojem endokanabinoidný systém. Dnes sú na lekárske použitie povolené dve syntetické drogy - dronabinol a nabinol. Marihuana sa postupne legalizuje v rôznych častiach sveta. Vedci sa dozvedeli, že endokanabinoidy a ich receptory sa podieľajú na takmer každom fyziologickom a patologickom procese. Práve táto všadeprítomnosť endokanabinoidného systému, systému, takmer ukončila používanie jeho antagonistov u pacientov s obezitou. Endokanabinoidný systém (ECS) ľudského tela v zjednodušenej podobe pozostáva z endokanabinoidov, enzýmov na ich syntézu a rozklad, receptorov CB1 a CB2.
Endokanabinoidy sú deriváty polynenasýtených mastných kyselín, ktoré sa tvoria v bunke "na požiadanie" z fosfolipidov bunkovej membrány a pôsobia autokrinne alebo parakrinne na endokanabinoidné receptory. Najviac skúmanými kanabinoidmi sú anandamid (N-etanolamid kyseliny arachidónovej, AEA), glycerínový éter kyseliny arachidónovej alebo 2-arachidonoglycerol (2-AG). Anandamid sa tvorí z N-acylfosfatidyletanolamínu (NAPE) pomocou N-acetyltransferázy a NAPE-PLD. Tieto enzýmy sa nachádzajú v gastrointestinálnom trakte a centrálnom nervovom systéme. 2-AG vzniká počas hydrolýzy diacylglycerolu pomocou DAG-lipáz alfa a beta. Existujú aj iné spôsoby výroby anandamidu a 2-AG.
Hlavnými receptormi endokanabinoidného systému sú CB1 a CB2, na ktoré sa viažu nielen endokanabinoidy, ale aj fytokanabinoidy (Δ9-tetrahydrokanabioid - hlavná zložka marihuany a kanabidiolu) a syntetické kanabinoidy(nabilon). Kanabinoidy však pôsobia aj na iné receptory:
CB1R: nachádzajú sa v mozgu, sú zodpovedné za antinociceptívne pôsobenie, kognitívne funkcie a poruchy pamäti. Ide najmä o presynaptické receptory v týchto štruktúrach centrálneho nervového systému: čuchový bulbus, mozgová kôra, hypotalamus, hipokampus, striatum, mozoček. Nachádzajú sa aj v postsynaptických membránach, astrocytoch. V oveľa menšom množstve sa nachádzajú v srdcovom svale, cievach, gastrointestinálnom trakte, reprodukčných orgánoch, svaloch, kostiach a koži. CB1R sú spojené s Gi a prostredníctvom kaskády PKA znižujú uvoľňovanie neurotransmiterov a znižujú aktivitu dráhy MAPK. Niektoré CB1R sú spojené s Ca2+ kanálmi a Kir kanálmi alebo stimulujú NOS.
2. CB2: nachádzajú sa najmä v bunkách imunitného systému a krvotvorných bunkách, ako aj v bunkách periférnych tkanív: pečene, endokrinnej časti pankreasu, kostí, neurónov a mikroglie. Jednou z ich funkcií je potláčanie uvoľňovania cytokínov.
3. Kapsaicínový receptor TRPV1: je prenášaný primárnymi aferentmi a perivaskulárnymi neurónmi. Účinky: lokálna vazodilatácia, prozápalový účinok, kardioprotektívny a antihypertenzný účinok. Reguluje uvoľňovanie látky P a génového kalcitonínového peptidu (CGRP).
4. PPAR, G-proteínom viazaný receptor 55 (GPR55), nikotínové receptory, 5-HT3 a A2A adenozínové receptory.
Endokanabinoidy pôsobia alostericky na receptory 5-HT2, 5-HT3, α1-adrenergné receptory, M1 a M4 muskarínové receptory a AMPA GLUA1 a GLUA3 glutamátové receptory. Väzba na uvedené receptory sprostredkúva účinky endokanabinoidov: analgetické; protikŕčové; imunosupresívne; protizápalové; protialergické; sedatívne; normotimické; orexigénne; antiemetické; zníženie vnútroočného tlaku; bronchodilatáciu; neuroprotektívne; protinádorové; antioxidačné; tachykardické a suchosť v ústach. K degradácii anandamidu a 2-AG dochádza spätným vychytávaním endokanabinoidov bunkou a ich hydrolýzou enzýmami: anandamid - hydroláza amidov mastných kyselín, 2-AG-monoacylglycerol-lipáza. 2-AG môže byť tiež oxidovaný cyklooxygenázou-2 za vzniku biologicky aktívnych glycerolových esterov prostaglandínov.
Hyperaktivácia endokanabinoidného systému môže byť spojivom medzi obezitou a súvisiacimi ochoreniami. Hyperaktivácia ECS sa nachádza v hypotalame aj v periférnych tkanivách vrátane pečene a tukového tkaniva. V centrálnom nervovom systéme plnia endokanabinoidy funkciu retrográdnych neuromodulátorov, ktorá zahŕňa inhibíciu uvoľňovania excitačných a inhibičných neurotransmiterov prostredníctvom presynaptických receptorov CB1. Modulujú tak aktivitu neurónov, a to aj v častiach mozgu zodpovedných za reguláciu energetickej rovnováhy: hypotalamus, mozgový kmeň, kortikolimbický systém - nucleus accumbens (NAc) a ventrálna tegmentálna oblasť (VTA).
Ukázalo sa, že orexigénny alebo anorexigénny účinok endokanabinoidov závisí od vlastností neurónu, na ktorom sa nachádzajú presynaptické receptory CB1. Orexigénny účinok agonistov receptorov CB1 na organizmus ako celok však naznačuje prevažujúcu inhibíciu glutamátergických synapsií. Endokanabinoidy informujú o okamžitých zmenách energetickej bilancie, pretože sa syntetizujú "na požiadanie". Ich koncentrácia v mozgových štruktúrach sa zvyšuje počas hladovania a klesá, keď je potreba potravy uspokojená. Priama injekcia AEA a 2-AG do hypotalamu alebo NAc potkanov zvyšuje spotrebu potravy a roztoku sacharózy prostredníctvom mechanizmu závislého od CB1R. Aj kanabinoidný systém reguluje chuť do jedla po lektínovej dráhe v hypotalame. Leptín znižuje príjem potravy zvýšením uvoľňovania neuropeptidov znižujúcich chuť do jedla a potlačením uvoľňovania faktorov, ktoré stimulujú hlad. Zníženie hladiny leptínu sa zhoduje so zvýšením hladiny endokanabinoidov v hypotalame. Leptín potláča syntézu endokanabinoidov, znižuje intracelulárny vápnik a potláča aktiváciu CB 1 závislú od neurónov exprimujúcich melanín-koncentrujúci hormón v laterálnom hypotalame. Účinok leptínu sa však prejavuje len vtedy, keď je aktivovaný ECS, inak (keď je vyradený gén CB1 receptora) leptín u myší neznižuje chuť do jedla.
Medzi leptínom a glukokortikoidmi existuje antagonizmus, pokiaľ ide o reguláciu syntézy endokanabinoidov v paraventrikulárnom jadre (PVN). Glukokortikoidy spúšťajú endokanabinoidmi sprostredkovanú rýchlu inhibíciu synaptickej excitácie v PVN cez membránový receptor, čo umožňuje rýchle zníženie sekrécie hypotalamických hormónov. Leptín blokuje syntézu endokanabinoidov, ktorú spúšťajú glukokortikoidy. ECS a grelín spoločne regulujú energetickú rovnováhu. Pôsobenie grelínu si vyžaduje vznik AMPK v PVN, ktorý je spôsobený aktiváciou CB1 receptorov. AEA stimuluje syntézu a sekréciu ghrelínu v žalúdku potkana. U ľudí s normálnou hmotnosťou je jedenie pre potešenie spojené so zvýšenými hladinami ghrelínu a 2-AG.
Kanabinoidy zvyšujú pocit pôžitku z jedla tým, že zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v NAc. Je pravdepodobné, že aktivácia dopaminergných neurónov VTA je sprostredkovaná pôsobením endokanabinoidov na receptory CB1 na glutamátergných termináloch, ktoré inhibujú GABAergné neuróny exprimované z NAc do VTA, a tým dezinhibujú dopaminergné neuróny vo VTA. Chuťové vnemy sa spracúvajú v parabrachiálnom jadre (PBN) a nucleus tractus solitarii (NTS), kde sa integrujú so signálmi z gastrointestinálneho traktu. Spracované informácie určujú množstvo skonzumovanej potravy a intervaly medzi jedlami. Stimuláciou CB1 receptorov v PBN endokanabinoidy zvyšujú spotrebu chutného jedla.
Zvýšenie spotreby potravy sa dosahuje zvýšením koncentrácie endokanabinoidov, aktiváciou CB1 receptorov na axónových termináloch čuchovej kôry a inhibíciou granulárnych buniek v čuchovom bulbe, čo zvyšuje citlivosť na príjemné vône. Endokanabinoidné receptory sa kolokalizujú so sladkými receptormi na papilách jazyka a zvyšujú pôžitok zo sladkého jedla. Neexistujú dôkazy, že účinok endokanabinoidov na chuť a čuch zohráva úlohu v patogenéze obezity. V patogenéze obezity sa pozoruje aj zvýšená regulácia CB1 receptorov. Zaujímavé je, že myši s vyradeným receptorom CB1 sú odolné voči alimentárnej obezite. Majú zvýšenú aktivitu sympatického nervového systému, zvýšenú oxidáciu lipidov a termogenézu; zvýšené hladiny endokanabinoidov v plazme a slinách. Ukázalo sa, že plazmatické hladiny endokanabinoidov sú zvýšené u pacientov s obezitou a diabetom 2. typu a korelujú so stupňom inzulínovej rezistencie, indexom telesnej hmotnosti, obvodom pása a hmotnosťou viscerálneho tuku. Navrhuje sa použiť tieto hodnoty ako markery distribúcie bielych tukov a inzulínovej rezistencie na predpovedanie odpovede na liečbu. Klinické použitie je však ešte ďaleko: metódy izolácie a merania koncentrácie endokanabinoidov neboli štandardizované; referenčné hladiny a korelácia veku, pohlavia a prítomných ochorení s ich hodnotami neboli stanovené.
Hyperaktivácia kanabinoidného systému sa prejavuje zmenou energetického metabolizmu v rôznych orgánoch:
1. Aktivácia CB1 receptorov v izolovaných myších adipocytoch vedie k stimulácii syntázy mastných kyselín a lipoproteínovej lipázy a inhibícii AMPK. Zvyšuje sa expresia diferenciačných génov adipocytov (PPAR), narúša sa biogenéza mitochondrií;
2. Aktivácia CB1 receptorov v hepatocytoch vedie k zníženiu fosforylácie AMPK a jej aktivity. Zvyšuje sa expresia acetyl-CoA-karboxylázy-1 (ACC1) a syntázy mastných kyselín (FAS), zvyšuje sa syntéza de novo mastných kyselín a vzniká steatóza pečene. Dochádza k up-regulácii inhibičnej fosforylácie substrátu inzulínového receptora (IRS) a inhibičnej defosforylácii inzulínom aktivovanej proteínkinázy B (PKB) s následným spustením stresu endoplazmatického retikula. Ukázalo sa, že receptor CB2 sa podieľa na patogenéze steatózy pečene;
3. Aktivácia receptorov CB1 v kostrovom svalstve potláča oxidáciu glukózy a mastných kyselín a mitochondriálnu biogenézu, znižuje bazálny a inzulín-dependentný transport glukózy, znižuje citlivosť tkanív na inzulín cestou PI3-kinázy/PKB a Raf-MEK1/2-ERK1/2, čo môže viesť k inzulínovej rezistencii;
4. Aktivácia CB1R na beta bunkách pankreasu verbuje fokálne adhézne kinázy (FAK). Jej pôsobenie spôsobuje prestavbu cytoskeletu; dochádza k exocytóze vezikúl s inzulínom, spúšťa apoptózu beta buniek a podporuje infiltráciu ostrovčekov makrofágmi a zápal, čo vedie k diabetu 2. typu.
Liečba metabolickej poruchy a obezity znížením tonusu kanabinoidného systému.
Na zníženie aktivity ECS u obéznych pacientov sa navrhujú antagonisty ECS a úprava životného štýlu:
1. Neselektívne blokátory receptorov CB1;
2. Selektívne blokátory periférnych receptorov CB1 ("zlúčenina 2p", "zlúčenina 10q");
3. Alosterické antagonisty receptorov CB1 (hemopresín, pregnenolón, ORG27569 a PSNCBAM-1).
4. Neutrálne agonisty (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agonisty receptora CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Neselektívni agonisti receptorov CB1 a CB2 (URB447);
7. Modulátory iných receptorov (TRPV1, GPR55);
8. Inhibítory enzýmov zapojených do syntézy endokanabinoidov;
9. Strava s vysokým obsahom omega-3 a omega-6 mastných kyselín.
Prvým blokátorom CB1R schváleným v klinických štúdiách, ktorý sa použil na liečbu obezity, bol rimonabant (SR141716A). V Európe sa predával od roku 2006 pod názvom Acomplia. Často sa nazýva antagonistom CB1R, ale v skutočnosti je to inverzný agonista. Údaje z medzinárodných klinických štúdií rimonabantu u obéznych pacientov (Rimonabant in Obesity, RIO), konkrétne RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America a RIO-Diabetes, poukazujú na účinnosť rimonabantu pri redukcii hmotnosti a znížení kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Tá je spôsobená normalizáciou hladín adiponektínu, HDL, triglyceridov a HbA1c u diabetických pacientov.
Dlhodobá liečba rimonabantom obnovila citlivosť buniek na inzulín, normalizovala veľkosť tukových buniek a ich rozloženie v tele, zabránila ukladaniu viscerálneho tuku a znížila množstvo podkožného tuku, znížila telesnú hmotnosť bez ohľadu na zníženie príjmu potravy. Mechanizmy pozorovaných účinkov zatiaľ nie sú jasné. Jedným z nich môže byť zvýšenie expresie génu adiponektínu vo viscerálnom tuku a koncentrácie adiponektínu v plazme počas liečby rimonabantom. Dochádza k zvýšeniu aktivity receptorov adiponektínu 1 a 2 v pečeni. Hepatoprotektívny účinok rimonabantu sa prejavuje aj zvýšením oxidácie tukov v pečeni a znížením zápalu, čo znižuje hromadenie tuku v pečeni.
Blokáda CB1 receptorov exprimovaných v beta bunkách pankreatických ostrovčekov stimulovala ich proliferáciu a zväčšila veľkosť buniek, znížila zápalovú reakciu a viedla k normalizácii hladiny glukózy a obnoveniu citlivosti na inzulín. Farmakologická blokáda CB1 je účinná len pri hyperaktivite ECS a hypersekrécii inzulínu. Blokáda receptorov CB1 v bielych adipocytoch in vitro stimuluje mitochondriálnu biogenézu prostredníctvom zvýšenej expresie endotelového NOS, znižuje syntézu mastných kyselín a akumuláciu triglyceridov a indukuje transdiferenciáciu bieleho tuku na hnedý, charakterizovanú zvýšenou expresiou uncoupling proteínu-1 (UCP-1), alfa-koaktivátora PPAR-gama (PGC-1) a aktivitou AMPK.
Blokáda receptorov CB1 v hnedých adipocytoch zintenzívňuje poruchy tkanivového dýchania. In vivo sa však ukázalo, že ECS reguluje lipogenézu a lipolýzu v bielom tukovom tkanive na úrovni sympatického nervového systému, nie na úrovni tkaniva. Hypofágový účinok rimonabantu, ktorý sa dosiahne do hodiny, závisí od aktivity sympatikového nervového systému a vymizne pri podaní beta-blokátorov. Súčasne vymiznú aj neurologické a psychiatrické vedľajšie účinky -strach, úzkosť. Acomplia bola v roku 2008 stiahnutá z európskych trhov, pretože sa spájala so samovražedným správaním, depresiami, záchvatmi a spôsobila päť úmrtí vo Veľkej Británii. Klinické štúdie iných antagonistov receptorov CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) boli v rokoch 2008 - 2012 prerušené vo fáze 2 - 3.
Ťažisko výskumu sa presunulo na periférne blokátory CB1R, alosterické inhibítory, neutrálne agonisty, inhibítory syntézy endokanabinoidov, stimulátory ich degradácie, modulátory iných receptorov a diétne obmedzenia. Žiadny z možných liekov zatiaľ nebol testovaný na ľuďoch, hoci všetky z nich preukázali určitú účinnosť na zvieracích modeloch obezity. Diéta s vysokým obsahom tuku zvyšuje obsah anandamidu v pečeni myší, zatiaľ čo podobná diéta s vysokým obsahom omega-3 mastných kyselín (obsiahnutých v rybom oleji) znižuje obsah 2-AG v mozgu prasiatok. U potkanov konzumujúcich veľké množstvo kyseliny linolovej ("západná strava") sa zvyšuje obsah 2-AG a anandamidu v tenkom čreve. V klinických štúdiách však rovnaké kalorické množstvo stravy s nízkym a vysokým obsahom tukov neviedlo k zmene plazmatických koncentrácií endokanabinoidov. Diéta obohatená o polynenasýtené mastné kyseliny neviedla k zníženiu hmotnosti u obéznych pacientov, ale zlepšila lipidový profil u pacientov s hypercholesterolémiou.
Last edited by a moderator: