Syntéza karfentanilu
"Napríklad karfentanil je približne 4000-krát účinnejší ako heroín a má mimoriadne priaznivý terapeutický index [...]. Z toho vyplýva, že jednoduchá týždňová práca dvoch chemikov by mohla zabezpečiť 1 (jeden) kilogram karfentanilu, ktorý by zodpovedal štyrom metrickým tonám čistého heroínu"
K zmesi 102 dielov fenetyl-piperidónu-4, 47 dielov anilínu a 370 dielov kyseliny octovej sa po kvapkách pridá roztok 36 dielov KCN v 100 dieloch vody pri teplote 35 - 45 °C (exotermická reakcia). Po ukončení pridávania sa odstráni chladiaci kúpeľ a celok sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 650 dielov hydroxidu amónneho a pridá sa 500 dielov drveného ľadu. Zmes sa extrahuje chloroformom. Organický extrakt sa vysuší nad uhličitanom draselným, prefiltruje a odparí. Reziduum (pevná látka) sa trituruje v diizopropyleteri (DIPE). Po udržiavaní pri RT sa získal 4-anilino-4-kyano-1-(2-fenyletyl)-piperidín (I); mp 120-121 °C.
K 4500 dielom konc. H2SO4 sa porciovo pridá 710 dielov (I), pričom sa udržiava T pod 25 C. Po dokončení sa pokračuje v miešaní cez noc pri RT. Reakčná zmes sa naleje na zmes 10 000 dielov drveného ľadu a 3600 dielov hydroxidu amónneho. Produkt sa extrahoval chloroformom, extrakt sa vysušil, prefiltroval a odparil. Zvyšok sa mieša v 140 dieloch DIPE, ochladí sa, produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 4-(fenylamino)-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinkarboxamid (II), mp 182,5 °C
Zmes 105 dielov (II), 53,7 dielov KOH a 275 dielov etylénglykolu sa mieša a refluxuje 20 hodín. Po ochladení sa RM vyleje na 1000 dielov vody a celá sa prefiltruje. Filtrát sa silne okyslí roztokom HCl, kým sa vytvorená zrazenina nedostane do roztoku. Potom sa roztok silne alkalizuje roztokom NaOH (exotermický rxn) a filtruje sa za horúca. Odfiltruje sa a rekryštalizuje z vody, pričom sa získa 4-(fenylamino)-1-(2-fenyletyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, sodná soľ (III), mp >300 °C (dec)
Roztok 62,3 dielov (III) v 340 dieloch HMPA (hexametylfosforečný triamid, môže byť nahradený DMSO) sa mieša a zahrieva na 100 °C. Po ochladení na 10 °C sa po kvapkách pridá 28,4 dielov jódmetánu (mierne exotermická reakcia). Po dokončení sa pokračuje v miešaní 24 h pri RT. Potom sa reakčná zmes vyleje na vodu (800 dielov) a produkt sa extrahuje toluénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok stuhne pri triturácii v DIPA, pričom sa získa metyl 4-(fenylamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinkarboxylát (IV), mp 94,9 C.
Zmes 33,8 dielov (IV) a 100 dielov propionanhydridu sa mieša a refluxuje 6,5 hod. Reakčná zmes sa za miešania nechá cez noc vychladnúť na RT a vyleje sa na ľadovú vodu. Produkt sa extrahuje toluénom, extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prevedie na citrátovú soľ v IPA a dietyléteri. Olejová soľ sa trituruje v zmesi IPA a éteru, pevný produkt sa odfiltruje a dvakrát rekryštalizuje najprv z IPA, potom z acetónu, suší sa vo vákuu pri 100 C, čím sa získa karfentanilcitrát, mp 151 - 154 °C. Pre oxalátovú soľ ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, to znamená, že na 100 kg tela potrebujete len 0,06 mg.
Pre vašu informáciu, pre 3-metylfentanyl (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) je syntéza v J. Med. Chem. vol. 17, č. 10, s. 1047 (1974).
K miešanému roztoku 127 g (0,625 mólu) 1-(beta-fenetil)-4-piperidónu a 87,1 g (0,935 mólu) anilínu v 635 ml ľadovej kyseliny octovej pri 25° - 30 °C sa pomaly pridával roztok 60,5 g (0,929 mólu) kyanidu draselného v 181 ml vody. Po 45 hodinách miešania pri izbovej teplote sa reakčná zmes naliala do zmesi 900 g ľadu a 1610 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho za dvojhodinového miešania, počas ktorého sa vyzrážala hnedá tuhá látka. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla vodou. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získalo 125 g (výťažok 66 %) produktu, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenylamino)-4-piperidín karbonitril, vo forme hnedých kryštálov, m.p. 119°-120 °C.
Kyselina mravčia (600 ml sa pridalo k 600 ml anhydridu kyseliny octovej takou rýchlosťou, aby teplota zmesi neprekročila 42 °C. K tomuto roztoku sa pri 5 - 10 °C za miešania pridalo 119 g (0,39 mólu) 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenylamino)-4-piperidín karbonitrilu. Po státí pri izbovej teplote cez noc sa reakčná zmes naliala do ľadovej vody a zriedeným roztokom hydroxidu sodného sa zásadila na pH 7,4, počas čoho sa vyzrážala hnedá pevná látka. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla vodou. Rekryštalizáciou z metanolu sa získalo 100,4 g (výťažok 77,3 %) produktu 1-(beta-fenetil)-4-(N-formyl- N-fenylamino)-piperidín karbonitril vo forme bielych kryštálov, m.p. 136 - 138 °C.
K suspenzii 100 g (0,30 mólu) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formyl-N-fenylamino)-piperidínkarbonitrilu m 1,0 l bezvodého metanolu sa pri 3-10 °C pomaly pridal roztok 670 g (18,4 mólu) chlorovodíka v 2,0 l bezvodého metanolu. Vzniknutý žltý roztok sa refluxoval dve hodiny a potom sa metanol nechal vydestilovať, až sa počas nasledujúcich troch hodín zachytilo 1,7 l. Počas tohto času sa vyzrážala biela pevná látka. Reakčná zmes sa ochladila a prefiltrovala, čím sa získalo 79 g (výťažok 64,2 %) produktu, metyl 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenylamino)-4-piperidínimidát dihydrochloridu, vo forme bielej tuhej látky, m.p. 196 - 198 °C (dec).
Suspenzia 79 g (0,19 mólu) metyl 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenylamino)-piperidínimidát dihydrochloridu v 675 ml vody sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného alkalizovala na pH 9. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla vodou. Tuhá látka sa vysušila vo vákuovom exikátore, čím sa získalo 61,5 g (výťažok 98,8 %) produktu, 1-(beta-fenetil)-4-(fenylamino)-piperidínkarboxamidu, ako bielej tuhej látky s m.p. 181-183°.
Roztok 28,4 g (0,088 mólu) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenylamino)-4-piperidínkarboxamidu a 17 g hydroxidu draselného v 114 ml etylénglykolu sa nechal refluxovať 3 hodiny. Reakčná zmes sa naliala do 228 ml ľadovej vody a okyslila sa na pH 6-6,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, počas ktorej sa vyzrážala hnedá pevná látka. Tuhá látka sa prefiltrovala a premyla studenou vodou. Tuhá látka sa suspendovala v benzéne a voda sa odstránila azeotropickou destiláciou. Zmes sa ochladila a prefiltrovala, čím sa získalo 28 g (výťažok 98,3 %) produktu, kyseliny 1-(beta-fenetyl)-(N-fenylamino)-piperidinkarboxylovej, vo forme bielej tuhej látky, m.p. 254 - 255 °C (dec).
K miešanej suspenzii 25,6 g (0,079 mólu) kyseliny 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenylamino)-4-piperidínkarboxylovej v 95 ml bezvodého metanolu sa pomaly pridala koncentrovaná kyselina sírová (12 ml). Výsledný roztok sa refluxoval celkovo 73 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a naliala do 1 l ľadovej vody, po ktorej sa vyzrážala gumovitá hnedá tuhá látka. Zmes sa upravila na pH 7,4 zriedeným roztokom hydroxidu sodného a extrahovala metylénchloridom. Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili, čím sa získalo 21 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval z N-hexánu, čím sa získalo 19,0 g (výťažok 71,1 %) požadovaného produktu, metyl 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenylamino)-4-piperidín karboxylátu, vo forme bielych kryštálov, m.p. 92-93 °C.
Zmes 10,0 g (0,03 mólu) metyl 1-(beta-fenetil)-(N-fenylamino)-piperidín karboxylátu a 100 g (0,77 mólu) propionanhydridu sa zahrievala na reflux 6 hodín. Väčšina propionanhydridu sa potom odstránila destiláciou za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozmiešal v približne 100 ml ľadovej vody a hydroxidom amónnym sa alkalizoval na pH 8. Zmes sa extrahovala chloroformom a extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok, ktorý vážil približne 12 g, sa rozpustil v 50 ml izopropanolu a ošetril sa roztokom 3,8 g (0,03 mólu) kyseliny šťaveľovej rozpustenej v 50 ml izopropanolu. Produkt sa nechal vykryštalizovať cez noc pri izbovej teplote. Po filtrácii a vysušení sa získalo 12,2 g (výťažok 85 %) karfentanil-oxalátu alebo metyl 1-(beta-fenetyl)-(N- propionyl-N-fenylamino)-4-piperidín-karboxylátu oxalátu, m.p. 183 - 185 °C.
