Úvod
Predložená práca ukázala možnosť syntézy klonazolamu (známeho aj ako klonitrazolam; 6-(2-chlórfenyl)-1-metyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepín). Tento spôsob syntézy umožňuje rozšíriť reakciu a zvýšiť výťažok reakcie. Nie je potrebné používať náročné laboratórne techniky ani drahé sklo. Musíte však nájsť dosť neobvyklé činidlá a byť s nimi opatrní.
Vybavenie a sklo.
- Hruškovité banky s okrúhlym dnom 20 ml X2;
- SúpravaTLC (voliteľná);
- Vyhrievané magnetickémiešadlo;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- Laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 100 g);
- Pasteurova pipeta;
- aspirátor s vodným prúdom (voliteľný);
- Buchnerova banka a lievik (alebo malý Schottov filter);
- Bežný lievik;
- filtračný papier;
- spätný chladič (malý);
- kadičky 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Sklenená tyčinka;
- Odmerný valec na 10 ml a 100 ml;
- Oddeľovacie nálevky 50 ml X2;
- Rotačná odparka (voliteľná);
- Vodný/olejový kúpeľ.
Reagencie:
- 2-Amino-2'-chlór-5-nitrobenzofenón 1,66 g, 6 mmol;
- 2-chlór-1,1,1-trietoxyetán 1,38 g, 6,9 mmol;
- Ľadová kyselina octová 378 mkL;
- toluén 5 mL;
- Hydrogenuhličitan sodný (Na2CO3) ~50 g;
- bezvodý síran horečnatý (MgSO4) ~50 g;
- acetón 60 ml;
- Jodid sodný (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- dichlórmetán (CH2Cl2) ~50 ml;
- Destilovaná voda, ~1 l;
- Tiosíran sodný (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 ml;
- Azid sodný (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Etylacetát (EtOAc) ~50 ml;
- Tetrahydrofurán 30 ml;
- Trifenylfosfín 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexán ~100 ml;
- Acetylhydrazín (acethydrazid), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 ml + ~50 ml;
- Tert-butylmetyléter ~50 ml.
Bod topenia: 229 °C - 231 °C;
Molekulová hmotnosť: 353,77 g/mol;
Hustota: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 33887-02-4.
Postup
5-(2-chlórfenyl)-2-etoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepínZmes 2-amino-2´-chlór-5-nitrobenzofenónu (1,66 g, 6 mmol), 2-chlór-1,1,1-trietoxyetánu (1,38 g, 6,9 mmol), ľadovej kyseliny octovej (360 μl) a toluénu (5 ml) sa refluxovala 6 hodín v 20 ml banke s okrúhlym dnom hruškovitého tvaru. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes rozdelila medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysušila (bezvodý síran horečnatý) a prchavé látky sa odstránili, čím sa získal hnedý olej, ktorý sa rozpustil v acetóne (60 ml).
Pridal sa jodid sodný (1,35 g, 9 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu (obsahujúcu malé množstvo tiosíranu sodného). Organická vrstva sa zozbierala a vysušila (bezvodý síran horečnatý). Odstránením rozpúšťadla sa získal hnedý olej (2,62 g).
Ten sa rozpustil v etanole (60 ml) a pridal sa azid sodný (780 mg, 12 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa vo vákuu skoncentrovala na malý objem. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa zozbierala a odparila, čím sa získal hnedý olej (2,36 g), ktorý sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml).
Pridala sa voda (600 μl) a trifenylfosfín (1,89 g, 2,4 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa odparila do sucha, čím sa získal hnedý olej (3,76 g). Časť tohto oleja (960 mg) sa prečistila preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) (silikagél, 2 mm; hexán/etylacetát, 7/3), čím sa získal svetložltý prášok (158 mg): m.p. 119 °C - 121 °C.
6-(2-chlórfenyl)-1-metyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepín (klonazolam)
Roztok 5-(2-chlórfenyl)-2-etoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepínu (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazínu (acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (18 μl) v metanole (3 ml) sa miešal 48 hodín pri izbovej teplote.
Roztok 5-(2-chlórfenyl)-2-etoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepínu (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazínu (acethydrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (18 μl) v metanole (3 ml) sa miešal 48 hodín pri izbovej teplote.
Prchavé látky sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa trituroval metyltercbutyléterom, čím sa získal žltý prášok (99 mg). Ten sa zahrieval (pieskový kúpeľ pri 225 °C) 10 minút za zníženého tlaku, čím sa získal žltý prášok. Ten sa prečistil preparatívnou TLC (silikagél, 2 mm; etylacetát/metanol, 9/1) a trituroval terc-butylmetyléterom, čím sa získala takmer bezfarebná tuhá látka (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: