Zápis podľa beagle a rhodium, prevzatý z vespiary. pozrite si odkaz 4 referencie!!!
Úvod
Toto je jedna z najsľubnejších oblastí výskumu analógov kokaínu, s akou som sa stretol. V článku [1] sa autori pokúšali prísť s ekvivalentom metadónu pre závislých od kokaínu. Teda látku, ktorá by mala niektoré účinky kokaínu bez všetkej eufórie (Coke-Lite®, hádam sa to bude volať [fidelis poznámka: myslím, že by bolo vtipné, keby to nazvali diétny koks lol]). Výskum vychádzal z istej práce z roku 1973 (autor Clarke [2]), v ktorej bola vyrobená séria podobných zlúčenín a zistilo sa, že u myší nespôsobujú stimuláciu (t. j. žiadnu zábavu). V tejto štúdii sa však zistilo, že zlúčeniny majú až 30-násobne vyššiu účinnosť ako kokaín pri blokovaní transportu dopamínu alebo väzby kokaínu na jeho receptor. Výsledky sú teda dosť mätúce. Je možné, že výskumníci skutočne našli stopu pri hľadaní kokaínového adónu, alebo možno našli sériu smiešne ľahko syntetizovateľných vysoko účinných analógov kokaínu. V každom prípade je to zaujímavá práca. V súčasnosti strieľajú do opíc, aby zistili, či sa im to páči alebo nie, ale môže trvať roky, kým svoju prácu uverejnia. Možno by im mohol niekto z vás pomôcť. Vždy hovorím, že nikdy neposielajte opicu, aby robila prácu za človeka.
V Clarkeovej práci z roku 1973 [2] sa syntetizuje séria štrukturálne redukovaných analógov kokaínu, v ktorých sa z tropánového skeletu odstránili 2 uhlíky a esterová skupina, čím vznikli 4-fenyl-piperidíny s esterovou skupinou v polohe 3. Najaktívnejšia zlúčenina v ich sérii má približne 30-násobnú účinnosť kokaínu (pri blokovaní vychytávania dopamínu). Syntéza je oveľa jednoduchšia ako akýkoľvek iný aktívny analóg kokaínu a začína sa z neexotických činidiel.
Hlavným východiskovým materiálom, ktorý autori použili, je arekolín (metylester 3,4-nenasýtenej N-metyl-piperidín-3-karboxylovej kyseliny), účinná látka populárneho červeného betelového orecha. Úprava tohto alfa,beta-nenasýteného esteru Grignardovým činidlom 4-chlórfenylbromidom horečnatým viedla k vzniku štyroch produktov, ľahko zoskupených do dvoch racemických foriem každého cis- a trans-izoméru. Rakemický cis-izomér je dvakrát silnejší ako kokaín, zatiaľ čo racemický trans-izomér je len o polovicu silnejší.
Autori začínajú arekolínom (aktívna zlúčenina v betelovom orechu: N-metyl-piperidín 3-karboxylová kyselina metylester s dvojitou väzbou medzi pozíciami 3 a 4). Reakciou tejto látky s Grignardovým činidlom 4-chlórfenylbromidom horečnatým sa získa zmes celkovo štyroch samostatných entít: Cis- a trans- zmes v pomere 3:1, z ktorých každá pozostáva z dvoch izomérov, pričom každý izomér je tiež racemický, pričom všetky tieto izoméry autori riešia frakčnou kryštalizáciou ako svoje dibenzoylvinné kyseliny, čo však nie je striktne nevyhnutné, pretože každý z izomérov je aktívny. Hydrobromid arekolínu je pomerne lacný komerčný východiskový materiál, 80 USD/50 g od spoločnosti Aldrich. Tiež si myslím, že sa používa vo veterinárnej medicíne.
Syntetický náčrt
Voľná báza arekolínu sa pripravila spracovaním obchodného hydrobromidu arekolínu koncentrovaným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, po ktorom nasledovala extrakcia metylénchloridom, dôkladné vysušenie extraktov nad bezvodým síranom horečnatým a následná odsávacia filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Voľná báza sa potom použila v ďalšom kroku.
K roztoku 166 ml 1M 4-chlórfenylbromidu horečnatého v 700 ml éteru sa pri teplote -10 °C pridalo 12,9 g arekolínovej frebazy v 300 ml éteru. Zmes sa miešala 30 minút pri teplote -10 °C, vyliala na ľad a ošetrila 200 ml 10 % HCl. Vodná vrstva sa oddelila, premyla 200 ml éteru, ochladila v ľadovom kúpeli a pridalo sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Roztok sa extrahoval 2 x 100 ml éteru, premyl sa soľným roztokom, vysušil a zakoncentroval vo vákuu. Surová zmes sa vykryštalizovala z EtOAc/hexánu, čím sa získal racemický cis-izomér ako biela tuhá látka (5 g, 22 %). Ďalší cis-izomér (spolu: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), ako aj 2,0 g (18 %) trans-izoméru sa získali bleskovou chromatografiou materského lúhu.
Úvod
Toto je jedna z najsľubnejších oblastí výskumu analógov kokaínu, s akou som sa stretol. V článku [1] sa autori pokúšali prísť s ekvivalentom metadónu pre závislých od kokaínu. Teda látku, ktorá by mala niektoré účinky kokaínu bez všetkej eufórie (Coke-Lite®, hádam sa to bude volať [fidelis poznámka: myslím, že by bolo vtipné, keby to nazvali diétny koks lol]). Výskum vychádzal z istej práce z roku 1973 (autor Clarke [2]), v ktorej bola vyrobená séria podobných zlúčenín a zistilo sa, že u myší nespôsobujú stimuláciu (t. j. žiadnu zábavu). V tejto štúdii sa však zistilo, že zlúčeniny majú až 30-násobne vyššiu účinnosť ako kokaín pri blokovaní transportu dopamínu alebo väzby kokaínu na jeho receptor. Výsledky sú teda dosť mätúce. Je možné, že výskumníci skutočne našli stopu pri hľadaní kokaínového adónu, alebo možno našli sériu smiešne ľahko syntetizovateľných vysoko účinných analógov kokaínu. V každom prípade je to zaujímavá práca. V súčasnosti strieľajú do opíc, aby zistili, či sa im to páči alebo nie, ale môže trvať roky, kým svoju prácu uverejnia. Možno by im mohol niekto z vás pomôcť. Vždy hovorím, že nikdy neposielajte opicu, aby robila prácu za človeka.
V Clarkeovej práci z roku 1973 [2] sa syntetizuje séria štrukturálne redukovaných analógov kokaínu, v ktorých sa z tropánového skeletu odstránili 2 uhlíky a esterová skupina, čím vznikli 4-fenyl-piperidíny s esterovou skupinou v polohe 3. Najaktívnejšia zlúčenina v ich sérii má približne 30-násobnú účinnosť kokaínu (pri blokovaní vychytávania dopamínu). Syntéza je oveľa jednoduchšia ako akýkoľvek iný aktívny analóg kokaínu a začína sa z neexotických činidiel.
Hlavným východiskovým materiálom, ktorý autori použili, je arekolín (metylester 3,4-nenasýtenej N-metyl-piperidín-3-karboxylovej kyseliny), účinná látka populárneho červeného betelového orecha. Úprava tohto alfa,beta-nenasýteného esteru Grignardovým činidlom 4-chlórfenylbromidom horečnatým viedla k vzniku štyroch produktov, ľahko zoskupených do dvoch racemických foriem každého cis- a trans-izoméru. Rakemický cis-izomér je dvakrát silnejší ako kokaín, zatiaľ čo racemický trans-izomér je len o polovicu silnejší.
Autori začínajú arekolínom (aktívna zlúčenina v betelovom orechu: N-metyl-piperidín 3-karboxylová kyselina metylester s dvojitou väzbou medzi pozíciami 3 a 4). Reakciou tejto látky s Grignardovým činidlom 4-chlórfenylbromidom horečnatým sa získa zmes celkovo štyroch samostatných entít: Cis- a trans- zmes v pomere 3:1, z ktorých každá pozostáva z dvoch izomérov, pričom každý izomér je tiež racemický, pričom všetky tieto izoméry autori riešia frakčnou kryštalizáciou ako svoje dibenzoylvinné kyseliny, čo však nie je striktne nevyhnutné, pretože každý z izomérov je aktívny. Hydrobromid arekolínu je pomerne lacný komerčný východiskový materiál, 80 USD/50 g od spoločnosti Aldrich. Tiež si myslím, že sa používa vo veterinárnej medicíne.
Syntetický náčrt
Voľná báza arekolínu sa pripravila spracovaním obchodného hydrobromidu arekolínu koncentrovaným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, po ktorom nasledovala extrakcia metylénchloridom, dôkladné vysušenie extraktov nad bezvodým síranom horečnatým a následná odsávacia filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Voľná báza sa potom použila v ďalšom kroku.
K roztoku 166 ml 1M 4-chlórfenylbromidu horečnatého v 700 ml éteru sa pri teplote -10 °C pridalo 12,9 g arekolínovej frebazy v 300 ml éteru. Zmes sa miešala 30 minút pri teplote -10 °C, vyliala na ľad a ošetrila 200 ml 10 % HCl. Vodná vrstva sa oddelila, premyla 200 ml éteru, ochladila v ľadovom kúpeli a pridalo sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Roztok sa extrahoval 2 x 100 ml éteru, premyl sa soľným roztokom, vysušil a zakoncentroval vo vákuu. Surová zmes sa vykryštalizovala z EtOAc/hexánu, čím sa získal racemický cis-izomér ako biela tuhá látka (5 g, 22 %). Ďalší cis-izomér (spolu: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), ako aj 2,0 g (18 %) trans-izoméru sa získali bleskovou chromatografiou materského lúhu.
