Úvod
Tento prehľad sa zaoberá cestami syntézy a farmakológiou syntetických kanabinoidných zlúčenín. Syntetické kanabinoidy sú triedou nových psychoaktívnych látok, ktoré pôsobia ako agonisti na kanabinoidných receptoroch. Táto trieda zlúčenín je štrukturálne rôznorodá a rýchlo sa mení, pričom v poslednom desaťročí bolo vyvinutých niekoľko generácií molekúl. Štrukturálna rozmanitosť syntetických kanabinoidov je podporovaná šírkou chemického priestoru, ktorý je k dispozícii na využitie tajnými chemikmi, a motivovaná snahou udržať si náskok pred zákonnými tlakmi.
Čo sú syntetické kanabinoidy
Konope obsahuje veľké množstvo zlúčenín známych ako "kanabinoidy". Tie sú prirodzene produkované rastlinou a najdôležitejšou z nich je tetrahydrokanabinol alebo THC. Ide o hlavnú zlúčeninu v konope, ktorá je zodpovedná za účinky drogy. Kanabinoidy v konope sa zameriavajú na kanabinoidné receptory; tie sa vyskytujú v dvoch variantoch, receptory CB1 a CB2. Receptory CB1 sa nachádzajú predovšetkým v mozgu a práve interakcia kanabinoidov s týmito receptormi je zodpovedná za psychologické účinky. Receptory CB2 sa nachádzajú najmä v imunitnom systéme a sú čiastočne zodpovedné za protizápalové a potenciálne liečivé účinky konope (hoci v niektorých prípadoch sú spôsobené aj interakciou s receptormi CB1).
Prečo vôbec máme receptory, ktoré sú chemické látky v konope schopné aktivovať? Kanabinoidné receptory sú zvyčajne aktivované tzv. endogénnymi kanabinoidmi - inými slovami, kanabinoidnými chemickými látkami, ktoré produkujeme v našom tele. Jednou z nich je anandamid, neurotransmiter, ktorý má množstvo úloh, vrátane úlohy pri bolesti, chuti do jedla a pamäti. Výskum úloh endogénnych kanabinoidov stále pokračuje - boli objavené až po skúmaní účinkov THC v tele, preto je táto trieda chemických látok a receptorov pomenovaná podľa konope.
Syntetické kanabinoidy sú triedou zlúčenín, ktoré boli pôvodne syntetizované na ďalší výskum kanabinoidných receptorov a potenciálnych liečivých účinkov konope. Žiadna z nich sa v konope prirodzene nenachádza - všetky sú produktom laboratórnej syntézy. Práce na nich sa začali v 70. rokoch 20. storočia a spočiatku boli štruktúrou podobné THC. Odvtedy však bola syntetizovaná široká škála zlúčenín so štruktúrou výrazne odlišnou od THC. To, čo majú všetky spoločné, je ich interakcia s kanabinoidnými receptormi.
Spôsob, akým možno syntetické kanabinoidy zaradiť do skupín, je rôzny. Niektoré štúdie ich zaraďujú do troch veľmi širokých kategórií: klasické kanabinoidy, ktoré sú štruktúrou podobné THC; aminoalkylindoly, najväčšia skupina, ktorú možno rozdeliť do ďalších podkategórií; a neklasické kanabinoidy, ktoré zahŕňajú zlúčeniny, ako sú cyklohexylfenoly. Iné klasifikačné systémy používajú sedem alebo viac skupín, ktoré sú štruktúrne špecifickejšie. Problémom veľkého počtu nových a rôznych syntetických kanabinoidov, ktoré sa vyrábajú na výskumné aj nelegálne použitie, je, že v niektorých prípadoch sa vymykajú kategorizácii v niektorých z týchto systémov, čo viedlo niektorých výskumníkov k návrhu, aby sa namiesto toho kategorizovali podľa biologickej aktivity.
Z hľadiska spôsobu ich pôsobenia existujú medzi prírodnými kanabinoidmi, ako je THC, a syntetickými kanabinoidmi marginálne rozdiely. Hoci pôsobia na rovnaké kanabinoidné receptory, THC je len čiastočný agonista, zatiaľ čo syntetické kanabinoidy sú úplní agonisti. Tieto pojmy si budú vyžadovať malé vysvetlenie pre tých, ktorí ich nepoznajú. Agonista je molekula, ktorá sa viaže na receptor a aktivuje ho; čiastočný agonista však nevyvolá maximálnu odozvu, zatiaľ čo úplný agonista áno. Skutočnosť, že syntetické kanabinoidy sú úplnými agonistami, znamená, že ich účinnosť je v porovnaní s THC vyššia; štúdie na zvieratách naznačujú, že ich účinnosť môže byť 2 až 100-krát vyššia ako účinnosť THC.
Prvá izolácia syntetických kanabinoidov zo "spice" bola zaznamenaná v roku 2008, ale správy o ich použití v "legálnych drogách" tomu predchádzali. Vzhľadom na to, že konope je v mnohých krajinách klasifikované ako nelegálna droga, môžu sa tieto syntetické kanabinoidy zdať mnohým potenciálnym fajčiarom konope atraktívnou náhradou. Samotné syntetické kanabinoidy sú tuhé látky, ale rozpúšťajú sa v rozpúšťadlách a potom sa nastriekajú na sušené byliny, ktoré sa potom môžu fajčiť.
Syntetické kanabinoidy sú triedou zlúčenín, ktoré boli pôvodne syntetizované na ďalší výskum kanabinoidných receptorov a potenciálnych liečivých účinkov konope. Žiadna z nich sa v konope prirodzene nenachádza - všetky sú produktom laboratórnej syntézy. Práce na nich sa začali v 70. rokoch 20. storočia a spočiatku boli štruktúrou podobné THC. Odvtedy však bola syntetizovaná široká škála zlúčenín so štruktúrou výrazne odlišnou od THC. To, čo majú všetky spoločné, je ich interakcia s kanabinoidnými receptormi.
Spôsob, akým možno syntetické kanabinoidy zaradiť do skupín, je rôzny. Niektoré štúdie ich zaraďujú do troch veľmi širokých kategórií: klasické kanabinoidy, ktoré sú štruktúrou podobné THC; aminoalkylindoly, najväčšia skupina, ktorú možno rozdeliť do ďalších podkategórií; a neklasické kanabinoidy, ktoré zahŕňajú zlúčeniny, ako sú cyklohexylfenoly. Iné klasifikačné systémy používajú sedem alebo viac skupín, ktoré sú štruktúrne špecifickejšie. Problémom veľkého počtu nových a rôznych syntetických kanabinoidov, ktoré sa vyrábajú na výskumné aj nelegálne použitie, je, že v niektorých prípadoch sa vymykajú kategorizácii v niektorých z týchto systémov, čo viedlo niektorých výskumníkov k návrhu, aby sa namiesto toho kategorizovali podľa biologickej aktivity.
Z hľadiska spôsobu ich pôsobenia existujú medzi prírodnými kanabinoidmi, ako je THC, a syntetickými kanabinoidmi marginálne rozdiely. Hoci pôsobia na rovnaké kanabinoidné receptory, THC je len čiastočný agonista, zatiaľ čo syntetické kanabinoidy sú úplní agonisti. Tieto pojmy si budú vyžadovať malé vysvetlenie pre tých, ktorí ich nepoznajú. Agonista je molekula, ktorá sa viaže na receptor a aktivuje ho; čiastočný agonista však nevyvolá maximálnu odozvu, zatiaľ čo úplný agonista áno. Skutočnosť, že syntetické kanabinoidy sú úplnými agonistami, znamená, že ich účinnosť je v porovnaní s THC vyššia; štúdie na zvieratách naznačujú, že ich účinnosť môže byť 2 až 100-krát vyššia ako účinnosť THC.
Prvá izolácia syntetických kanabinoidov zo "spice" bola zaznamenaná v roku 2008, ale správy o ich použití v "legálnych drogách" tomu predchádzali. Vzhľadom na to, že konope je v mnohých krajinách klasifikované ako nelegálna droga, môžu sa tieto syntetické kanabinoidy zdať mnohým potenciálnym fajčiarom konope atraktívnou náhradou. Samotné syntetické kanabinoidy sú tuhé látky, ale rozpúšťajú sa v rozpúšťadlách a potom sa nastriekajú na sušené byliny, ktoré sa potom môžu fajčiť.
Cesty syntézy
Väčšina syntetických kanabinoidov sa syntetizuje podľa všeobecného princípu: jadro + spojená plodina s linkerom + chvost. Najjednoduchším príkladom na pochopenie je syntéza JWH-018: indol + 1-benzoylchlorid + 1-bromopentyl. Nižšie je uvedená schéma syntézy so skupinami, ktoré sú farebne odlíšené.
Pomerne jednoduché spôsoby syntézy umožňujú konštrukciu alternatívnych syntetických kanabinoidov s určitou afinitou k receptorom CB1 (CB1R).
Všeobecné štrukturálne informácie syntetických kanabinoidov s príkladom JWH-018, kde prerušované čiary predstavujú spojené väzby.
. Prechodom na samostatnú časť tohto alkylindolového lešenia sa testovali zlúčeniny s metoxy, alkylovými a halogénovými substitúciami okolo naftylového kruhu. Tieto analógy podnietili pozorovanie, že prídavky do stericky prekážajúcich polôh kruhu neboli tolerované, zatiaľ čo skupiny pridané do voľne prístupných polôh boli tolerované a niekedy dokonca zlepšovali aktivitu. Viaceré aromatické stohovacie interakcie sa in silico pozorovali aj medzi vysokoafinitnými ligandmi CB1R a transmembránovými doménami 3-6 CB1R, čo je oblasť bohatá na tyrozínové, fenylalanínové a tryptofánové zvyšky. Okrem toho niekoľko zlúčenín použitých v týchto dokovacích štúdiách boli analógy radu JWH, ktoré špecificky neobsahovali karbonylový kyslík, ale napriek tomu si zachovali aktivitu CB1R, čo spochybňuje hlavný princíp trojbodovej teórie a podporuje interpretáciu π-stackingu. Táto π-stackingová teória väzby agonistov CB1R, ktorá postačovala na vysvetlenie afinity naftoylindolových SCB, však nedokázala vysvetliť generácie SCB, ktoré nasledovali. Medzi ne patria karboxamidy, v ktorých je naftoylová skupina nahradená nearomatickým derivátom valínu. Následne sa uskutočnilo mnoho SAR štúdií na určenie účinkov týchto širších zmien skeletu na afinitu k CB1R vrátane substitúcie indolového jadra za úzko príbuzný indazol, zmeny bočného reťazca valinamidu, zmeny terminálneho karboxamidu na metylester a fluorizácie terminálneho konca N-alkylového reťazca. Na podporu tejto rozmanitosti tolerantnej SAR sú k dnešnému dňu známe stovky zlúčenín SCB identifikovaných zo zhabaných produktov, pričom sa objasnili desiatky nových štrukturálnych zmien, ktoré nezhoršujú aktivitu CB1R a zároveň sú ťažšie zistiteľné. Po tomto rozšírení sa aj jednoduché štrukturálne zovšeobecnenie SAR vo všetkých známych SCB stalo oveľa ťažším. Napriek tomu možno na základe prototypových naftoylindolových SCB vymedziť všeobecné štruktúry SCB na štyri oblasti: jadro, hlavu, linker a chvost.
Väčšina zaistených SCB v nelegálnych produktoch stále obsahuje indolové alebo indazolové jadrá, zatiaľ čo bežné hlavové skupiny pozostávajú z veľkých arylových, hydrofóbnych skupín alebo derivátov valínu. Tieto dve oblasti sú najčastejšie spojené acylovými, amidovými alebo esterovými väzbami. Väčšinu chvostových skupín tvoria alkylové reťazce, najmä pentylové odrody a ich terminálne fluórované analógy, hoci cyklohexylmetyl a benzylové chvostové skupiny sú tiež pozoruhodné. Vzhľadom na počet variácií pozorovaných v rámci každej oblasti týchto známych SCB je celkovo možné vytvoriť desiatky až stovky tisíc rôznych kombinovaných SCB molekúl, a to aj pri zohľadnení obmedzení, ako je jednoduchosť syntézy, cena prekurzorov a nekompatibilita rôznych častí medzi štyrmi oblasťami. Preto zostáva k dispozícii veľký chemický priestor pre SCB, ktorý by sa mohol pravdepodobne využiť pri tajnej výrobe.
Vzhľadom na pôsobivú šírku molekúl, ktoré majú agonistickú aktivitu na CB1R, je k dispozícii niekoľko syntetických ciest na generovanie SCB jednoduchým a nákladovo efektívnym spôsobom. Mnohé z najdominantnejších ciest vychádzajú z práce skupiny Johna Huffmana pri štúdiu CB1R SAR pre zlúčeniny obsahujúce naftoyl-indol a -pyrrol. Keďže C3 je primárnym miestom elektrofilnej substitúcie na indolovom jadre, naftoylindoly sa ľahko dosiahli Friedelovou-Craftsovou acyláciou, po ktorej nasledovala N-alkylácia. Naproti tomu acylácia pyrolového jadra prebieha na C2 aj C3: na dosiahnutie selektivity C3 je potrebné pridanie N-sulfonylovej riadiacej skupiny, ako aj zmeny rozpúšťadla a teploty. Syntetická zložitosť aj znížená aktivita CB1R pyrolových SCB odôvodňujú uprednostnenie naftoylindolového lešenia pre budúcu výrobu zlúčenín. V priebehu rokov sa táto klasická cesta dočkala niekoľkých variácií na generovanie 3-acylindolových SCB, ako napríklad N-alkylácia pred 3-acyláciou a syntéza v jednom hrnci s asistenciou mikrovlnnej rúry. Keďže mnohé SCB novšej generácie obsahujú amidové a esterové väzby medzi jadrom a hlavovou skupinou, na syntézu týchto zlúčenín sú potrebné trochu odlišné prístupy. Jednou z najjednoduchších metód na generovanie týchto SCB je N-alkylácia 1H-indolu. Reaktivita C3 polohy indolu umožňuje pridanie trifluóroctového anhydridu k surovému N-alkylovanému produktu. Vzniknuté 1-alkyl-3-trifluóracetylindoly sa následne hydrolyzujú na karboxylovú kyselinu. Túto kyselinu možno potom previesť na chlorid kyseliny alebo aktivovať štandardnými spojovacími činidlami; po reakcii s amínom alebo alkoholom vznikajú zodpovedajúce indolové SCB s amidovou alebo esterovou väzbou. Naproti tomu amidové a esterové analógy indazolu, ktoré nemajú reaktivitu C3, vyžadujú použitie chránenej indazol-3-karboxylovej kyseliny, často ako metylester. Po N-alkylácii možno kyselinu deprotektovať, čo umožňuje spojenie amínov a alkoholov ako predtým. Táto nezrovnalosť vysvetľuje aj relatívny nedostatok acylindazolových SCB, ktoré boli identifikované, pretože Friedelova-Craftsova acylácia indazolu sa vo všeobecnosti nevyskytuje na C3, čo si vyžaduje ďalšie modifikácie a pridáva ďalšiu zložitosť syntézy.
Príklady
Ako príklady rôznych syntetických kanabinoidov, ktoré sa syntetizujú podľa uvedených ciest, možno uviesť zlúčeniny ako JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Substituenty na indolovom kruhu (chvosty) boli v tomto rade zmenené, mení sa ich afinita k CB1R 12,9 ± 3,4 pre JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM pre JWH-018, 1,0 nM pre AM-2201 (s rastúcou účinnosťou).
V rade ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 a UR-144 sú pripojené skupiny nahradené (naftylová skupina JWH-018 inými), to tiež mení ich afinitu k CB1R 0,69 nM pre ADBICA, 5,1 nM pre PB-22, 9,00 ± 5,00 nM pre JWH-018, 11,00 nM pre JWH-250, 150 nM pre UR-144 (so znížením účinnosti).
Syntézy rôznych zlúčenín prebiehajú za podobných podmienok so zmenami činidiel a náplní, čo dáva chemikom široké možnosti.
Last edited:
