Dextroamfetamín (D-AMP) patrí do skupiny stimulantov centrálneho nervového systému. Úrad pre potraviny a liečivá v USA ho klasifikuje ako látku zaradenú do zoznamu II s vysokým potenciálom zneužívania. Lieky s okamžitým a oneskoreným uvoľňovaním amfetamínu sú schválené FDA na liečbu ADHD a narkolepsie u dospelých aj detí. Dextroamfetamín sa od svojho odrazu - levoamfetamínu - líši tým, že má výraznejšiu stimuláciu nervového systému vďaka dopamínu a menej - vďaka noradrenalínu.
Syntéza dextroamfetamínu z P2P
Fyzikálno-chemické vlastnosti a formy látky.
V zásade má dextroamfetamín, ako aj amfetamínový racemát, vzhľad bezfarebnej prchavej olejovitej kvapaliny s charakteristickým "rybím" zápachom a je dobre rozpustný v organických rozpúšťadlách. Jeho bod varu je 200 - 203 °C. Enantiomér môže mať práškovitý vzhľad s tvorbou malých "kamienkov" bielej alebo svetložltej/krémovej farby, so slabým zápachom, slabo hygroskopický, čiastočne rozpustný vo vode, ak je vo forme tabliet. Najčastejšie sa vyskytuje vo forme síranu, hydrochloridu, sukrátov a veľmi zriedkavo vo forme fosfátov. Dextroamfetamín je spravidla súčasťou rôznych liekov, ako sú "Aderral" a "Dexedrin", kde sa nachádza vo forme sukrátov a sulfátov v koncentráciách 25 % celkového objemu. Je tiež súčasťou liekov "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kde sa nachádza v proaktívnom stave dimesilátu lysdexamfetamínu; fermentáciou s l-lyzínom sa metabolizuje na aktívnu formu d-amfetamínu; "Dexedrine". Medzi ďalšie obchodné názvy liekov patria napr: Dexedríniumsulfát, Afatin, d-amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Pri podávaní sa amfetamín metabolizuje hydroxyláciou, kde hlavným cytochrómom je CYP2D6, beta-hydroxyláciou (DBH) a oxidačnou deamináciou (FMO3); existujú aj ďalšie enzýmy, ktoré sa menej podieľajú na metabolizme amfetamínu, ako sú butyrát-CoA ligáza a glycín-N-acyltransferáza. Biologická dostupnosť (pri nezmenenom gastrointestinálnom pH) dosahuje 70 - 75 % pre racemát a až 80 - 83 % pre dextromamfetamín. Väzba s plazmatickými bielkovinami dosahuje podľa rôznych zdrojov u zdravých ľudí 15 - 30 %, distribučný objem je mierny, látka aktívne prechádza hematoencefalickou bariérou s variabilným koeficientom 17p. T1/2 je približne 7-15 hodín v závislosti od mnohých faktorov vrátane pH moču (so zrýchlením polčasu pri nižších hodnotách). Imax - 15-70 minút. Smrteľná dávka d-izoméru amfetamínu nebola skúmaná; z dostupných extrapolovaných údajov štandardného racemátu amfetamín sulfátu (98 - 130 mg/kg) však existujú teoretické závery o veľkých hodnotách LD 50 5 - 10 %. Amfetamín sa eliminuje v takmer rovnakých kvalitatívnych ukazovateľoch známych metabolitov, avšak objem kyseliny hippurovej, benzoylglykuronidu a norefedrínu je výrazne menší (60 % celkových údajov), čo je spôsobené špecifickosťou tohto racemátu v kontexte metabolizmu na úrovni deaminácie. V štúdiách na hlodavcoch sa preukázalo výrazné zníženie genotoxicity na rozdiel od štandardného racemátu amfetamínu v dávke 4600 mg/ml.
Mechanizmus účinku.
Farmakodynamický mechanizmus účinku sa takmer nelíši od základnej formy amfetamínu. Prostredníctvom inhibície a reverzie transportérov serotonínu, noradrenalínu a dopamínu, interakcie s TAAR1, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu koncentrácie monoamínov a katecholamínov súčasne v synaptickej štrbine (medzera medzi membránami je široká 10 - 50 nm, okraje sú spevnené medzibunkovými kontaktmi). Dôležitou vlastnosťou konkrétne dextroamfetamínu je skutočnosť, že afinita pravostranného enantioméru s TAAR1 je oveľa väčšia (podľa rôznych zdrojov o 15 - 30 %) a VMAT2 zachytáva menšie množstvo tohto enantioméru a minimálna afinita k serotonínovému transportéru, na rozdiel od ľavostranného, a zaťaženie takých systémov, ako sú CDK5R1, DLG1 a CAMKIIAA, je podstatne menšie pri rovnakých klinických účinkoch.
Nemenej dôležitý je vedecký fakt zistený spoločnosťou Novascreen BioSciences Corporation, že vďaka nižšej afinite k viacerým receptorom (a1, a2, b-adrenoreceptory, mu-opioidné, histamínové, CCK, NK, GABA, ETeA a iné) je závažnosť nežiaducich vedľajších klinických účinkov aj iných negatívnych dôsledkov na molekulárnej úrovni výrazne nižšia, čo určuje prioritu tejto konkrétnej formy látky so zachovaním príslušných požadovaných klinických účinkov. Čistým účinkom týchto viacnásobne pôsobiacich vlastností je, že d-amfetamín zvyšuje "dostupnosť" alebo schopnosť koncentrácie katecholamínov v extracelulárnom priestore tým, že mení transport katecholamínov z terminálneho konca neurónu, čo je tiež jedna z vlastností pravotočivého enantioméru. Ukazovatele inhibície vychytávania [3 H] synaptozómami mozgu potkanov d-enantiomerom sa líšia a výrazne sa odlišujú od racemátu amfetamínu. Pre noradrenalín je Ki = nM pri hodnote 45 - 50, pre dopamín 82 - 200, pre 5-HT sa ukazovatele v modeloch mozgu potkanov líšia od 1840 do 3830. "Mäkší" účinok cyklu závislosti od tejto formy amfetamínu je dôsledkom relatívne nižšej nadmernej expresie FosB v nucleus accumbens, prítomnosti pozitívnych účinkov a neprítomnosti inhibície CREB proteínom a serínfosfotázami práve v dôsledku nižšej afinity a vplyvu na glutamátergické a serotonín-ergické systémy. Neurochemické účinky v porovnaní majú tiež výraznú schopnosť; v štúdiách Heala a Wickensa boli zistené zmeny v motorickej aktivite, kde jej maximálna hodnota bola 3 - 4-krát nižšia ako pri príjme hydrochloridu amfetamínu alebo sulfátu, čo priamo súvisí s rýchlosťou a molekulárnou korekciou odtoku dopamínu v striate mozgu.
Hoci experimenty in vitro poskytujú dobrý prehľad o jednotlivých mechanizmoch, účinnosť amfetamínu v porovnaní s inými nepriamymi agonistami monoamínov, napríklad klasickými inhibítormi spätného vychytávania, možno odhadnúť len na základe experimentov in vivo. Na skúmanie účinkov d- a l-amfetamínu in vivo u spontánne hypertenzného potkana (SHR), ktorý bol navrhnutý ako hlodavčí model ADHD, sme použili intracerebrálnu mikrodialýzu s dvoma sondami. Oba izoméry amfetamínu v závislosti od dávky zvyšovali extracelulárne koncentrácie noradrenalínu v prefrontálnom kortexe (PFC) a dopamínu v striate. Farmakodynamika ich účinkov je typická pre farmaká uvoľňujúce monoamíny, t. j. rýchly nástup účinku s maximálnym zvýšením výtoku noradrenalínu a dopamínu, ku ktorému dochádza po 30 - 45 minútach, veľký účinok (400 - 450 % východiskovej hodnoty pre noradrenalín a 700 - 1500 % východiskovej hodnoty pre dopamín) s pomerne rýchlym poklesom po dosiahnutí maxima. Hoci v tomto prehľade neboli zahrnuté žiadne porovnávacie výsledky, veľkosť zvýšenia vyvolaného izomérmi amfetamínu je väčšia ako tá, ktorá sa uvádza pri klasických inhibítoroch spätného vychytávania, ako je atomoxetín alebo bupropión, a pri účinkoch amfetamínu neexistuje strop dávky a účinku.
Pri porovnávaní účinkov liekov na vyplavovanie katecholamínov v PFC je dôležité vziať do úvahy veľmi nezvyčajnú neuroanatómiu tejto oblasti mozgu. Hustota miest DAT na dopaminergných neurónoch PFC je veľmi nízka, v dôsledku čoho sa väčšina uvoľneného dopamínu sekvestruje prostredníctvom NET do noradrenergných neurónov. Aj keď je na dopaminergných neurónoch PFC málo miest DAT, ich schopnosť spätného vychytávania je dostatočná na to, aby z nich amfetamín vyvolal značné uvoľňovanie dopamínu, hoci sa predpokladá, že väčšina uvoľňovania dopamínu v PFC pochádza z noradrenergných neurónov. V štúdiách Shire Development na modeloch in vivo sa preukázal štatisticky významný rozdiel. D-AMP ovplyvnil kognitívne zložky impulzívnej kontroly odlišne: podiel impulzívnej voľby sa znížil pri rovnakej úrovni odmeny, čo tiež potvrdzuje účinnosť tohto enantioméru.
Metódy použitia a dávky.
Rekreačné dávkovanie d-enantioméru amfetamínu sa začína od 40-60 mg pri perorálnom užívaní, v prípade prítomnej tolerancie sa počiatočná dávka môže zvýšiť až na 120-160 mg pri jednorazovom perorálnom užití. Pri intranazálnom podávaní sa odporúča použiť začiatočnú dávku 30-50 mg. Parenterálne podanie tejto formy je povolené len v prípade získania čistého roztoku. Akékoľvek tablety alebo prášky sa odporúčajú používať len pri perorálnom a intranazálnom podaní. Pri parenterálnom podaní je začiatočná dávka 0,15-0,24 mg/kg.
Klinický obraz intoxikácie amfetamínom.
Uvedené príznaky sú "mierne", ich závažnosť je až o 40 % menšia ako pri kombinovanej forme. Preto sa také negatívne nežiaduce účinky ako ťažkosti s močením, poruchy srdcového rytmu, zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak, zvýšené potenie, vysoká telesná teplota, nevoľnosť, rozšírenie zreničiek vyskytujú výlučne pri vysokých dávkach a sú proporcionálne odlišné v porovnaní s racemátom.
1. Eufória a pocit zvýšenej energie;
2. Predĺžená bdelosť;
3. Veľkolepé nápady alebo činy;
4. Násilné alebo agresívne správanie;
5. Potvrdzujúca zaujatosť;
6. labilita nálad;
7. Správanie charakterizované opakovanými stereotypmi;
8. Sluchové, zrakové alebo hmatové ilúzie;
9. Skreslenie osobnosti;
10. Potlačenie chuti do jedla.
Aj u ľudí, ktorí užívajú D-AMP, sa musia vyskytnúť aspoň dva z nasledujúcich príznakov, aby mohli byť diagnostikovaní:
1. Tachykardia;
2. Arteriálna hypertenzia;
3. Potenie a horúčkovitá triaška;
4. Nevoľnosť alebo vracanie;
5. Svalová slabosť;
6. Bolesť alebo nepríjemné pocity za hrudnou kosťou;
7. Psychomotorická agitovanosť;
8. Rozšírenie zreničiek.
Príznaky intoxikácie D-AMP zahŕňajú najmä príznaky komplikácií kardiovaskulárneho a nervového systému. Respiračné poruchy sa vyvíjajú menej často.
Kardiálne poruchy: hypertenzia a tachykardia sú najčastejšie, pri užívaní nízkych dávok. Počiatočná bradykardia je možná aj v dôsledku zvýšenia tonusu parasympatiku. Arytmie (časté sú supraventrikulárne) môžu byť spôsobené sympatikovou krízou alebo blokádou rýchlych sodíkových kanálov. Ischémia a infarkt myokardu sú spôsobené koronárnym spazmom, ktorý dosahuje maximum 30 minút po intranazálnom použití D-AMP a zhoduje sa s maximom koncentrácie lieku v krvi. Ďalší koronárny spazmus sa môže vyvinúť po 90 minútach, čo súvisí s akumuláciou metabolitov D-AMP. Zvýšenie agregácie krvných doštičiek vedie k tvorbe krvných zrazenín v koronárnych cievach. Okrem toho sa zvyšuje potreba kyslíka v myokarde. Zriedkavou komplikáciou je ruptúra aorty.
Osobitné pokyny, interakcie s inými látkami.
Absolútne kontraindikácie použitia akejkoľvek formy amfetamínu sú: ťažká ateroskleróza ciev, akékoľvek symptomatické kardiovaskulárne ochorenia, užívanie MAO (a 14 dní po poslednom úkone užívania lieku tejto skupiny), glaukóm, hypertyreóza.
Pravidlo "non-ADIOS":
Nealkoholické - neodporúča sa používať s alkoholom.
Nedisociatívne lieky - neodporúča sa používať s disociatívnymi liekmi.
Non-iMAO - neodporúča sa používať s inhibítormi monoaminooxidázy.
Non-Opiates - neodporúča sa používať s agonistami opioidných receptorov.
Nestimulátory - neodporúča sa používať so stimulátormi.
1. Pri používaní D-AMP spolu s liekmi zo skupiny inhibítorov PDE-5 sa zvyšuje riziko vzniku vedľajších účinkov oboch látok. Najčastejšie vedľajšie účinky: silná bolesť hlavy spastického charakteru, nevoľnosť. Výskyt vzniku závažných kritických stavov je nízky.
2. Pri užívaní D-AMP spolu s marihuanou existuje riziko výskytu zvýšeného krvného tlaku, bolesti hlavy, jemného trasenia, suchosti v ústach. Pravdepodobnosť vzniku závažných kritických stavov je nízka.
3. Pri užívaní D-AMP s neuroleptikami/trankvilizérmi je vysoké riziko vyrovnania hlavných účinkov D-AMP. Pravdepodobnosť vzniku závažných kritických stavov je nízka (v prípadoch, keď neexistujú kontraindikácie užívania neuroleptík).
4. Neodporúča sa používať D-AMP počas liečby antibakteriálnymi, antivírusovými a antimykotickými liekmi, hormónmi, antikoagulanciami.
5. Neodporúča sa používať D-AMP počas akejkoľvek chirurgickej manipulácie a v čase pred ňou a po nej počas určitého obdobia (obdobie je určené individuálne).
6. Neodporúča sa používať D-AMP, ak je diagnostikovaná akákoľvek porucha kardiovaskulárneho systému, obličiek, pečene, pľúc, centrálneho nervového systému.
7. Neodporúča sa používať D-AMP počas tehotenstva a dojčenia.
V dvoch skôr publikovaných štúdiách Jasinski a Krishnan porovnávali subjektívne účinky IR d-amfetamínu u drogovo skúsených ľudských dobrovoľníkov pri intravenóznom a perorálnom podávaní týchto zlúčenín. V štúdii, v ktorej porovnávali tieto zlúčeniny po perorálnom podaní, IR d-amfetamín (40 mg (29,6 mg d-amfetamínovej bázy)) vyvolal štatisticky významné zvýšenie oproti placebu v "obľube drog" na stupnici Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), zatiaľ čo ekvivalentná dávka d-amfetamínu (100 mg, perorálne) nie. Okrem toho bol čas vrcholu farmakologického účinku d-amfetamínu podstatne oneskorený v porovnaní s IR d-amfetamínom, a to 3,0 h oproti 1,5 - 2,0 h. Keď sa d-amfetamín podával vo zvýšenej dávke 150 mg, významne zvýšil skóre DQRS "Drug liking" v rovnakej miere ako IR d-amfetamín (40 mg perorálne). Vrcholový účinok vyššej dávky d-amfetamínu bol však ešte oneskorenejší, a to o 4,0 h. Keď sa skúmala intravenózna cesta, IR d-amfetamín (20 mg intravenózne) vyvolal vrchol skóre "Drug liking" 20 min po podaní, ktorý sa zhodoval s plazmatickou Cmax. Naproti tomu ekvivalentná dávka d-amfetamínu (50 mg intravenózne) významne nezvýšila "Dug liking" v porovnaní s placebom a Cmax plazmatického d-amfetamínu sa vyskytla podstatne neskôr, o 2,0 h. Obe zlúčeniny poskytli ekvivalentné hodnoty AUC0-24h, ale v porovnaní s ekvivalentnou dávkou IR d-amfetamínu bola Cmax plazmatického d-amfetamínu v prípade lisdexamfetamínu trojnásobne nižšia a tmax bola trojnásobne vyššia.
Prvá pomoc v prípade predávkovania.
Mechanizmus toxicity súvisí predovšetkým s nadmerným extracelulárnym dopamínom, noradrenalínom a serotonínom. Primárny klinický syndróm zahŕňa výrazné neurologické a kardiovaskulárne účinky, ale sekundárne komplikácie môžu zahŕňať renálne, svalové, pľúcne a gastrointestinálne účinky. Hyperaktivita, hypertermia, tachykardia, tachypnoe, mydriáza, tras, záchvaty a zmenený duševný stav sú niektoré z najčastejších príznakov a symptómov intoxikácie amfetamínom. Diagnóza sa môže potvrdiť zistením amfetamínu v žalúdočnom obsahu alebo vo vracaní alebo pozitívnou toxikológiou moču na prítomnosť nelegálnych drog. Falošne pozitívny skríning na amfetamín sa môže prejaviť po predávkovaní trazodónom alebo bupropiónom. Na toxicitu amfetamínu neexistuje žiadne antidotum, avšak aktívne uhlie je núdzovou liečbou. U pacientov, ktorí môžu bezpečne piť, sa odporúča podať aktívne uhlie, 1 až 2 g/kg až 100 g ústami, ak k požitiu došlo počas predchádzajúcej hodiny. Toxicita súvisiaca s amfetamínom si vyžaduje liečbu kontrolou život ohrozujúcich príznakov centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému v pokojnom prostredí.
Indikácie na odchod do nemocnice alebo privolanie záchrannej služby: porucha alebo absencia vedomia, porucha reči, motorickej aktivity, nedostatočná orientácia v priestore a čase, silná bolesť za hrudnou kosťou trvajúca viac ako pol hodiny, zvýšenie telesnej teploty o viac ako 38,0 C alebo hypertermia trvajúca viac ako pol hodiny, zvýšenie krvného tlaku o viac ako 180/110 mmHg bez účinku hypotenzívnej liečby.
1. Liečba pacientov s krvným tlakom vyšším ako 140/95 mm Hg zahŕňa jednu tabletu betablokátora bez vlastnej sympatomimetickej aktivity, jednu tabletu inhibítora ACE, po 30 minútach jednu tabletu trankvilizéra (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacientov s intenzívnou úzkosťou, panickým záchvatom, psychózou: jedna tableta trankvilizéra a jedna tableta neuroleptika so sedatívnym účinkom, psychologická pomoc, urgentná psychoterapia.
3. U pacientov s bolesťou hrudnej kosti, nepríjemnými pocitmi na hrudníku: jedna tableta blokátorov pomalých kalciových kanálov 3. generácie, reflexne znižujúcich srdcovú frekvenciu, jedna tableta inhibítora ACE 3. generácie ALEBO jedna tableta agonistu imidazolínových účinkov ALEBO jedna tableta ; ak sa bolestivý syndróm nezmierni do 20 minút, odporúča sa ísť do nemocnice.
4. Pri zvýšení telesnej teploty najviac o 37,5 C sa nariadi dynamické pozorovanie počas pol hodiny. Farmakologická liečba nie je potrebná. Ak hypertermia pretrváva dlhšie ako pol hodiny (pri absencii vonkajších príčin), odporúča sa ísť do nemocnice.
5. U pacientov s intenzívnymi bolesťami hlavy sa odporúča použiť antispazmodiká v kombinácii so sedatívnymi rastlinnými liekmi alebo trankvilizérmi v nízkych dávkach. Ak je bolesť hlavy spojená so zvracaním, odporúča sa intramuskulárna injekcia metoklopramidu 2,0 ml. Izolovaná nauzea a funkčná dyspepsia si nevyžadujú farmakologickú liečbu.
6. Pri triaške, miernych kŕčoch alebo miernej psychomotorickej agitovanosti sa odporúčajú trankvilizéry. V týchto prípadoch sa dôrazne neodporúča používať neuroleptiká.
Pri zvládaní srdcových tachyarytmií môže pomôcť betablokátor, ako je propranolol. Pri závažnej hypertenzii zvážte intravenózny nitroprusid (začnite s 0,5 až 1 mcg/kg za minútu a titrujte podľa potreby). Mala by sa podať intravenózna tekutina, pretože pôsobí proti hypertermii, pomáha udržiavať funkciu obličiek a pomáha podporovať elimináciu amfetamínu a jeho analógov. V prípadoch ťažkej agitovanosti by mali lekári zvážiť agresívnu liečbu, aby sa zabránilo malígnej hypertenzii, rabdomyolýze, hypertermii a záchvatom. Dôkazy podporujú používanie veľkých dávok benzodiazepínov na liečbu psychózy a agitovanosti súvisiacich s predávkovaním amfetamínom. V prípadoch, keď agitovanosť, delírium a poruchy pohybu nereagujú na benzodiazepíny, možno v druhej línii liečby použiť antipsychotiká, ako je ziprasidón alebo haloperidol, centrálne agonisty alfa-adrenoreceptorov, ako je dexmedetomidín, alebo propofol. V závažných prípadoch môže byť potrebná neuromuskulárna paralýza, intubácia a aktívne chladiace opatrenia. U pacientov s tachykardiou získajte EKG a zvážte telemetriu. Na kontrolu kardiálnych symptómov použite intravenózne podanie tekutín a sedatív. V prípadoch závažnej hypertenzie zvážte intravenózne podanie nitroprusidu. Začatie liečby 0,9 % fyziologickým roztokom a monitorovanie kreatínkinázy (CK), elektrolytov a kreatinínu je najlepší spôsob, ako zvládnuť rabdomyolýzu.
Existujú kazuistiky týkajúce sa Takotsubo kardiomyopatie (TTC), známej aj ako stresom indukovaná kardiomyopatia, ktorá je vyvolaná predávkovaním amfetamínom. V jednom prípade sa pacient dostavil na pohotovosť po požití 30 tabliet amfetamínovej soli s príznakmi bolesti na hrudníku a dýchavičnosti. V čase prezentácie boli srdcové enzýmy zvýšené, elektrokardiogram bol bez pozoruhodností a ejekčná frakcia (EF) bola 25 % až 30 % so závažnou hypokinézou. O 24 hodín neskôr však príznaky ustúpili a opakovaný echokardiogram vykonaný o tri dni neskôr ukázal EF 60 % bez regionálnych abnormalít pohybu stien.
Podmienky detekcie a pravidlá ukladania.
Skladovanie amfetamínového racemátu, ako aj d-enantioméru sa má spravidla vykonávať na mieste chránenom pred svetlom a vlhkosťou, najlepšie pri izbovej teplote alebo pri teplote najmenej 5 C a najviac 40 C. Môže sa skladovať v potravinárskom papieri alebo v polyetyléntereftalátových obaloch bez kovového obsahu.
Po jednorazovom intranazálnom užití dextroamfetamínu je doba detekcie v moči pri použití expresných metód výskumu približne 46 - 72 hodín, pri perorálnom užití až 120 - 220 hodín. Dlhodobé systematické užívanie dextroamfetamínu sa v súvislosti s identifikáciou metabolitov neskúmalo, hoci teoreticky je známe, že je vysoká pravdepodobnosť detekcie hlavných metabolitov metódou PFIA alebo chromatografie s hmotnostnou spektrometriou počas 1,5-2 mesiacov po poslednom užití amfetamínu (čo je menej ako pri amfetamínovom racemáte). Doba detekcie metabolitov dextroamfetamínu vo vlasoch je do 2,5-3 mesiacov.
Syntéza dextroamfetamínu z P2P
Fyzikálno-chemické vlastnosti a formy látky.
V zásade má dextroamfetamín, ako aj amfetamínový racemát, vzhľad bezfarebnej prchavej olejovitej kvapaliny s charakteristickým "rybím" zápachom a je dobre rozpustný v organických rozpúšťadlách. Jeho bod varu je 200 - 203 °C. Enantiomér môže mať práškovitý vzhľad s tvorbou malých "kamienkov" bielej alebo svetložltej/krémovej farby, so slabým zápachom, slabo hygroskopický, čiastočne rozpustný vo vode, ak je vo forme tabliet. Najčastejšie sa vyskytuje vo forme síranu, hydrochloridu, sukrátov a veľmi zriedkavo vo forme fosfátov. Dextroamfetamín je spravidla súčasťou rôznych liekov, ako sú "Aderral" a "Dexedrin", kde sa nachádza vo forme sukrátov a sulfátov v koncentráciách 25 % celkového objemu. Je tiež súčasťou liekov "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kde sa nachádza v proaktívnom stave dimesilátu lysdexamfetamínu; fermentáciou s l-lyzínom sa metabolizuje na aktívnu formu d-amfetamínu; "Dexedrine". Medzi ďalšie obchodné názvy liekov patria napr: Dexedríniumsulfát, Afatin, d-amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Pri podávaní sa amfetamín metabolizuje hydroxyláciou, kde hlavným cytochrómom je CYP2D6, beta-hydroxyláciou (DBH) a oxidačnou deamináciou (FMO3); existujú aj ďalšie enzýmy, ktoré sa menej podieľajú na metabolizme amfetamínu, ako sú butyrát-CoA ligáza a glycín-N-acyltransferáza. Biologická dostupnosť (pri nezmenenom gastrointestinálnom pH) dosahuje 70 - 75 % pre racemát a až 80 - 83 % pre dextromamfetamín. Väzba s plazmatickými bielkovinami dosahuje podľa rôznych zdrojov u zdravých ľudí 15 - 30 %, distribučný objem je mierny, látka aktívne prechádza hematoencefalickou bariérou s variabilným koeficientom 17p. T1/2 je približne 7-15 hodín v závislosti od mnohých faktorov vrátane pH moču (so zrýchlením polčasu pri nižších hodnotách). Imax - 15-70 minút. Smrteľná dávka d-izoméru amfetamínu nebola skúmaná; z dostupných extrapolovaných údajov štandardného racemátu amfetamín sulfátu (98 - 130 mg/kg) však existujú teoretické závery o veľkých hodnotách LD 50 5 - 10 %. Amfetamín sa eliminuje v takmer rovnakých kvalitatívnych ukazovateľoch známych metabolitov, avšak objem kyseliny hippurovej, benzoylglykuronidu a norefedrínu je výrazne menší (60 % celkových údajov), čo je spôsobené špecifickosťou tohto racemátu v kontexte metabolizmu na úrovni deaminácie. V štúdiách na hlodavcoch sa preukázalo výrazné zníženie genotoxicity na rozdiel od štandardného racemátu amfetamínu v dávke 4600 mg/ml.
Mechanizmus účinku.
Farmakodynamický mechanizmus účinku sa takmer nelíši od základnej formy amfetamínu. Prostredníctvom inhibície a reverzie transportérov serotonínu, noradrenalínu a dopamínu, interakcie s TAAR1, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu koncentrácie monoamínov a katecholamínov súčasne v synaptickej štrbine (medzera medzi membránami je široká 10 - 50 nm, okraje sú spevnené medzibunkovými kontaktmi). Dôležitou vlastnosťou konkrétne dextroamfetamínu je skutočnosť, že afinita pravostranného enantioméru s TAAR1 je oveľa väčšia (podľa rôznych zdrojov o 15 - 30 %) a VMAT2 zachytáva menšie množstvo tohto enantioméru a minimálna afinita k serotonínovému transportéru, na rozdiel od ľavostranného, a zaťaženie takých systémov, ako sú CDK5R1, DLG1 a CAMKIIAA, je podstatne menšie pri rovnakých klinických účinkoch.
Nemenej dôležitý je vedecký fakt zistený spoločnosťou Novascreen BioSciences Corporation, že vďaka nižšej afinite k viacerým receptorom (a1, a2, b-adrenoreceptory, mu-opioidné, histamínové, CCK, NK, GABA, ETeA a iné) je závažnosť nežiaducich vedľajších klinických účinkov aj iných negatívnych dôsledkov na molekulárnej úrovni výrazne nižšia, čo určuje prioritu tejto konkrétnej formy látky so zachovaním príslušných požadovaných klinických účinkov. Čistým účinkom týchto viacnásobne pôsobiacich vlastností je, že d-amfetamín zvyšuje "dostupnosť" alebo schopnosť koncentrácie katecholamínov v extracelulárnom priestore tým, že mení transport katecholamínov z terminálneho konca neurónu, čo je tiež jedna z vlastností pravotočivého enantioméru. Ukazovatele inhibície vychytávania [3 H] synaptozómami mozgu potkanov d-enantiomerom sa líšia a výrazne sa odlišujú od racemátu amfetamínu. Pre noradrenalín je Ki = nM pri hodnote 45 - 50, pre dopamín 82 - 200, pre 5-HT sa ukazovatele v modeloch mozgu potkanov líšia od 1840 do 3830. "Mäkší" účinok cyklu závislosti od tejto formy amfetamínu je dôsledkom relatívne nižšej nadmernej expresie FosB v nucleus accumbens, prítomnosti pozitívnych účinkov a neprítomnosti inhibície CREB proteínom a serínfosfotázami práve v dôsledku nižšej afinity a vplyvu na glutamátergické a serotonín-ergické systémy. Neurochemické účinky v porovnaní majú tiež výraznú schopnosť; v štúdiách Heala a Wickensa boli zistené zmeny v motorickej aktivite, kde jej maximálna hodnota bola 3 - 4-krát nižšia ako pri príjme hydrochloridu amfetamínu alebo sulfátu, čo priamo súvisí s rýchlosťou a molekulárnou korekciou odtoku dopamínu v striate mozgu.
Hoci experimenty in vitro poskytujú dobrý prehľad o jednotlivých mechanizmoch, účinnosť amfetamínu v porovnaní s inými nepriamymi agonistami monoamínov, napríklad klasickými inhibítormi spätného vychytávania, možno odhadnúť len na základe experimentov in vivo. Na skúmanie účinkov d- a l-amfetamínu in vivo u spontánne hypertenzného potkana (SHR), ktorý bol navrhnutý ako hlodavčí model ADHD, sme použili intracerebrálnu mikrodialýzu s dvoma sondami. Oba izoméry amfetamínu v závislosti od dávky zvyšovali extracelulárne koncentrácie noradrenalínu v prefrontálnom kortexe (PFC) a dopamínu v striate. Farmakodynamika ich účinkov je typická pre farmaká uvoľňujúce monoamíny, t. j. rýchly nástup účinku s maximálnym zvýšením výtoku noradrenalínu a dopamínu, ku ktorému dochádza po 30 - 45 minútach, veľký účinok (400 - 450 % východiskovej hodnoty pre noradrenalín a 700 - 1500 % východiskovej hodnoty pre dopamín) s pomerne rýchlym poklesom po dosiahnutí maxima. Hoci v tomto prehľade neboli zahrnuté žiadne porovnávacie výsledky, veľkosť zvýšenia vyvolaného izomérmi amfetamínu je väčšia ako tá, ktorá sa uvádza pri klasických inhibítoroch spätného vychytávania, ako je atomoxetín alebo bupropión, a pri účinkoch amfetamínu neexistuje strop dávky a účinku.
Pri porovnávaní účinkov liekov na vyplavovanie katecholamínov v PFC je dôležité vziať do úvahy veľmi nezvyčajnú neuroanatómiu tejto oblasti mozgu. Hustota miest DAT na dopaminergných neurónoch PFC je veľmi nízka, v dôsledku čoho sa väčšina uvoľneného dopamínu sekvestruje prostredníctvom NET do noradrenergných neurónov. Aj keď je na dopaminergných neurónoch PFC málo miest DAT, ich schopnosť spätného vychytávania je dostatočná na to, aby z nich amfetamín vyvolal značné uvoľňovanie dopamínu, hoci sa predpokladá, že väčšina uvoľňovania dopamínu v PFC pochádza z noradrenergných neurónov. V štúdiách Shire Development na modeloch in vivo sa preukázal štatisticky významný rozdiel. D-AMP ovplyvnil kognitívne zložky impulzívnej kontroly odlišne: podiel impulzívnej voľby sa znížil pri rovnakej úrovni odmeny, čo tiež potvrdzuje účinnosť tohto enantioméru.
Metódy použitia a dávky.
Rekreačné dávkovanie d-enantioméru amfetamínu sa začína od 40-60 mg pri perorálnom užívaní, v prípade prítomnej tolerancie sa počiatočná dávka môže zvýšiť až na 120-160 mg pri jednorazovom perorálnom užití. Pri intranazálnom podávaní sa odporúča použiť začiatočnú dávku 30-50 mg. Parenterálne podanie tejto formy je povolené len v prípade získania čistého roztoku. Akékoľvek tablety alebo prášky sa odporúčajú používať len pri perorálnom a intranazálnom podaní. Pri parenterálnom podaní je začiatočná dávka 0,15-0,24 mg/kg.
Klinický obraz intoxikácie amfetamínom.
Uvedené príznaky sú "mierne", ich závažnosť je až o 40 % menšia ako pri kombinovanej forme. Preto sa také negatívne nežiaduce účinky ako ťažkosti s močením, poruchy srdcového rytmu, zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak, zvýšené potenie, vysoká telesná teplota, nevoľnosť, rozšírenie zreničiek vyskytujú výlučne pri vysokých dávkach a sú proporcionálne odlišné v porovnaní s racemátom.
1. Eufória a pocit zvýšenej energie;
2. Predĺžená bdelosť;
3. Veľkolepé nápady alebo činy;
4. Násilné alebo agresívne správanie;
5. Potvrdzujúca zaujatosť;
6. labilita nálad;
7. Správanie charakterizované opakovanými stereotypmi;
8. Sluchové, zrakové alebo hmatové ilúzie;
9. Skreslenie osobnosti;
10. Potlačenie chuti do jedla.
Aj u ľudí, ktorí užívajú D-AMP, sa musia vyskytnúť aspoň dva z nasledujúcich príznakov, aby mohli byť diagnostikovaní:
1. Tachykardia;
2. Arteriálna hypertenzia;
3. Potenie a horúčkovitá triaška;
4. Nevoľnosť alebo vracanie;
5. Svalová slabosť;
6. Bolesť alebo nepríjemné pocity za hrudnou kosťou;
7. Psychomotorická agitovanosť;
8. Rozšírenie zreničiek.
Príznaky intoxikácie D-AMP zahŕňajú najmä príznaky komplikácií kardiovaskulárneho a nervového systému. Respiračné poruchy sa vyvíjajú menej často.
Kardiálne poruchy: hypertenzia a tachykardia sú najčastejšie, pri užívaní nízkych dávok. Počiatočná bradykardia je možná aj v dôsledku zvýšenia tonusu parasympatiku. Arytmie (časté sú supraventrikulárne) môžu byť spôsobené sympatikovou krízou alebo blokádou rýchlych sodíkových kanálov. Ischémia a infarkt myokardu sú spôsobené koronárnym spazmom, ktorý dosahuje maximum 30 minút po intranazálnom použití D-AMP a zhoduje sa s maximom koncentrácie lieku v krvi. Ďalší koronárny spazmus sa môže vyvinúť po 90 minútach, čo súvisí s akumuláciou metabolitov D-AMP. Zvýšenie agregácie krvných doštičiek vedie k tvorbe krvných zrazenín v koronárnych cievach. Okrem toho sa zvyšuje potreba kyslíka v myokarde. Zriedkavou komplikáciou je ruptúra aorty.
Osobitné pokyny, interakcie s inými látkami.
Absolútne kontraindikácie použitia akejkoľvek formy amfetamínu sú: ťažká ateroskleróza ciev, akékoľvek symptomatické kardiovaskulárne ochorenia, užívanie MAO (a 14 dní po poslednom úkone užívania lieku tejto skupiny), glaukóm, hypertyreóza.
Pravidlo "non-ADIOS":
Nealkoholické - neodporúča sa používať s alkoholom.
Nedisociatívne lieky - neodporúča sa používať s disociatívnymi liekmi.
Non-iMAO - neodporúča sa používať s inhibítormi monoaminooxidázy.
Non-Opiates - neodporúča sa používať s agonistami opioidných receptorov.
Nestimulátory - neodporúča sa používať so stimulátormi.
1. Pri používaní D-AMP spolu s liekmi zo skupiny inhibítorov PDE-5 sa zvyšuje riziko vzniku vedľajších účinkov oboch látok. Najčastejšie vedľajšie účinky: silná bolesť hlavy spastického charakteru, nevoľnosť. Výskyt vzniku závažných kritických stavov je nízky.
2. Pri užívaní D-AMP spolu s marihuanou existuje riziko výskytu zvýšeného krvného tlaku, bolesti hlavy, jemného trasenia, suchosti v ústach. Pravdepodobnosť vzniku závažných kritických stavov je nízka.
3. Pri užívaní D-AMP s neuroleptikami/trankvilizérmi je vysoké riziko vyrovnania hlavných účinkov D-AMP. Pravdepodobnosť vzniku závažných kritických stavov je nízka (v prípadoch, keď neexistujú kontraindikácie užívania neuroleptík).
4. Neodporúča sa používať D-AMP počas liečby antibakteriálnymi, antivírusovými a antimykotickými liekmi, hormónmi, antikoagulanciami.
5. Neodporúča sa používať D-AMP počas akejkoľvek chirurgickej manipulácie a v čase pred ňou a po nej počas určitého obdobia (obdobie je určené individuálne).
6. Neodporúča sa používať D-AMP, ak je diagnostikovaná akákoľvek porucha kardiovaskulárneho systému, obličiek, pečene, pľúc, centrálneho nervového systému.
7. Neodporúča sa používať D-AMP počas tehotenstva a dojčenia.
V dvoch skôr publikovaných štúdiách Jasinski a Krishnan porovnávali subjektívne účinky IR d-amfetamínu u drogovo skúsených ľudských dobrovoľníkov pri intravenóznom a perorálnom podávaní týchto zlúčenín. V štúdii, v ktorej porovnávali tieto zlúčeniny po perorálnom podaní, IR d-amfetamín (40 mg (29,6 mg d-amfetamínovej bázy)) vyvolal štatisticky významné zvýšenie oproti placebu v "obľube drog" na stupnici Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), zatiaľ čo ekvivalentná dávka d-amfetamínu (100 mg, perorálne) nie. Okrem toho bol čas vrcholu farmakologického účinku d-amfetamínu podstatne oneskorený v porovnaní s IR d-amfetamínom, a to 3,0 h oproti 1,5 - 2,0 h. Keď sa d-amfetamín podával vo zvýšenej dávke 150 mg, významne zvýšil skóre DQRS "Drug liking" v rovnakej miere ako IR d-amfetamín (40 mg perorálne). Vrcholový účinok vyššej dávky d-amfetamínu bol však ešte oneskorenejší, a to o 4,0 h. Keď sa skúmala intravenózna cesta, IR d-amfetamín (20 mg intravenózne) vyvolal vrchol skóre "Drug liking" 20 min po podaní, ktorý sa zhodoval s plazmatickou Cmax. Naproti tomu ekvivalentná dávka d-amfetamínu (50 mg intravenózne) významne nezvýšila "Dug liking" v porovnaní s placebom a Cmax plazmatického d-amfetamínu sa vyskytla podstatne neskôr, o 2,0 h. Obe zlúčeniny poskytli ekvivalentné hodnoty AUC0-24h, ale v porovnaní s ekvivalentnou dávkou IR d-amfetamínu bola Cmax plazmatického d-amfetamínu v prípade lisdexamfetamínu trojnásobne nižšia a tmax bola trojnásobne vyššia.
Prvá pomoc v prípade predávkovania.
Mechanizmus toxicity súvisí predovšetkým s nadmerným extracelulárnym dopamínom, noradrenalínom a serotonínom. Primárny klinický syndróm zahŕňa výrazné neurologické a kardiovaskulárne účinky, ale sekundárne komplikácie môžu zahŕňať renálne, svalové, pľúcne a gastrointestinálne účinky. Hyperaktivita, hypertermia, tachykardia, tachypnoe, mydriáza, tras, záchvaty a zmenený duševný stav sú niektoré z najčastejších príznakov a symptómov intoxikácie amfetamínom. Diagnóza sa môže potvrdiť zistením amfetamínu v žalúdočnom obsahu alebo vo vracaní alebo pozitívnou toxikológiou moču na prítomnosť nelegálnych drog. Falošne pozitívny skríning na amfetamín sa môže prejaviť po predávkovaní trazodónom alebo bupropiónom. Na toxicitu amfetamínu neexistuje žiadne antidotum, avšak aktívne uhlie je núdzovou liečbou. U pacientov, ktorí môžu bezpečne piť, sa odporúča podať aktívne uhlie, 1 až 2 g/kg až 100 g ústami, ak k požitiu došlo počas predchádzajúcej hodiny. Toxicita súvisiaca s amfetamínom si vyžaduje liečbu kontrolou život ohrozujúcich príznakov centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému v pokojnom prostredí.
Indikácie na odchod do nemocnice alebo privolanie záchrannej služby: porucha alebo absencia vedomia, porucha reči, motorickej aktivity, nedostatočná orientácia v priestore a čase, silná bolesť za hrudnou kosťou trvajúca viac ako pol hodiny, zvýšenie telesnej teploty o viac ako 38,0 C alebo hypertermia trvajúca viac ako pol hodiny, zvýšenie krvného tlaku o viac ako 180/110 mmHg bez účinku hypotenzívnej liečby.
1. Liečba pacientov s krvným tlakom vyšším ako 140/95 mm Hg zahŕňa jednu tabletu betablokátora bez vlastnej sympatomimetickej aktivity, jednu tabletu inhibítora ACE, po 30 minútach jednu tabletu trankvilizéra (0,25 mg alprazolamu).
2. U pacientov s intenzívnou úzkosťou, panickým záchvatom, psychózou: jedna tableta trankvilizéra a jedna tableta neuroleptika so sedatívnym účinkom, psychologická pomoc, urgentná psychoterapia.
3. U pacientov s bolesťou hrudnej kosti, nepríjemnými pocitmi na hrudníku: jedna tableta blokátorov pomalých kalciových kanálov 3. generácie, reflexne znižujúcich srdcovú frekvenciu, jedna tableta inhibítora ACE 3. generácie ALEBO jedna tableta agonistu imidazolínových účinkov ALEBO jedna tableta ; ak sa bolestivý syndróm nezmierni do 20 minút, odporúča sa ísť do nemocnice.
4. Pri zvýšení telesnej teploty najviac o 37,5 C sa nariadi dynamické pozorovanie počas pol hodiny. Farmakologická liečba nie je potrebná. Ak hypertermia pretrváva dlhšie ako pol hodiny (pri absencii vonkajších príčin), odporúča sa ísť do nemocnice.
5. U pacientov s intenzívnymi bolesťami hlavy sa odporúča použiť antispazmodiká v kombinácii so sedatívnymi rastlinnými liekmi alebo trankvilizérmi v nízkych dávkach. Ak je bolesť hlavy spojená so zvracaním, odporúča sa intramuskulárna injekcia metoklopramidu 2,0 ml. Izolovaná nauzea a funkčná dyspepsia si nevyžadujú farmakologickú liečbu.
6. Pri triaške, miernych kŕčoch alebo miernej psychomotorickej agitovanosti sa odporúčajú trankvilizéry. V týchto prípadoch sa dôrazne neodporúča používať neuroleptiká.
Pri zvládaní srdcových tachyarytmií môže pomôcť betablokátor, ako je propranolol. Pri závažnej hypertenzii zvážte intravenózny nitroprusid (začnite s 0,5 až 1 mcg/kg za minútu a titrujte podľa potreby). Mala by sa podať intravenózna tekutina, pretože pôsobí proti hypertermii, pomáha udržiavať funkciu obličiek a pomáha podporovať elimináciu amfetamínu a jeho analógov. V prípadoch ťažkej agitovanosti by mali lekári zvážiť agresívnu liečbu, aby sa zabránilo malígnej hypertenzii, rabdomyolýze, hypertermii a záchvatom. Dôkazy podporujú používanie veľkých dávok benzodiazepínov na liečbu psychózy a agitovanosti súvisiacich s predávkovaním amfetamínom. V prípadoch, keď agitovanosť, delírium a poruchy pohybu nereagujú na benzodiazepíny, možno v druhej línii liečby použiť antipsychotiká, ako je ziprasidón alebo haloperidol, centrálne agonisty alfa-adrenoreceptorov, ako je dexmedetomidín, alebo propofol. V závažných prípadoch môže byť potrebná neuromuskulárna paralýza, intubácia a aktívne chladiace opatrenia. U pacientov s tachykardiou získajte EKG a zvážte telemetriu. Na kontrolu kardiálnych symptómov použite intravenózne podanie tekutín a sedatív. V prípadoch závažnej hypertenzie zvážte intravenózne podanie nitroprusidu. Začatie liečby 0,9 % fyziologickým roztokom a monitorovanie kreatínkinázy (CK), elektrolytov a kreatinínu je najlepší spôsob, ako zvládnuť rabdomyolýzu.
Existujú kazuistiky týkajúce sa Takotsubo kardiomyopatie (TTC), známej aj ako stresom indukovaná kardiomyopatia, ktorá je vyvolaná predávkovaním amfetamínom. V jednom prípade sa pacient dostavil na pohotovosť po požití 30 tabliet amfetamínovej soli s príznakmi bolesti na hrudníku a dýchavičnosti. V čase prezentácie boli srdcové enzýmy zvýšené, elektrokardiogram bol bez pozoruhodností a ejekčná frakcia (EF) bola 25 % až 30 % so závažnou hypokinézou. O 24 hodín neskôr však príznaky ustúpili a opakovaný echokardiogram vykonaný o tri dni neskôr ukázal EF 60 % bez regionálnych abnormalít pohybu stien.
Podmienky detekcie a pravidlá ukladania.
Skladovanie amfetamínového racemátu, ako aj d-enantioméru sa má spravidla vykonávať na mieste chránenom pred svetlom a vlhkosťou, najlepšie pri izbovej teplote alebo pri teplote najmenej 5 C a najviac 40 C. Môže sa skladovať v potravinárskom papieri alebo v polyetyléntereftalátových obaloch bez kovového obsahu.
Po jednorazovom intranazálnom užití dextroamfetamínu je doba detekcie v moči pri použití expresných metód výskumu približne 46 - 72 hodín, pri perorálnom užití až 120 - 220 hodín. Dlhodobé systematické užívanie dextroamfetamínu sa v súvislosti s identifikáciou metabolitov neskúmalo, hoci teoreticky je známe, že je vysoká pravdepodobnosť detekcie hlavných metabolitov metódou PFIA alebo chromatografie s hmotnostnou spektrometriou počas 1,5-2 mesiacov po poslednom užití amfetamínu (čo je menej ako pri amfetamínovom racemáte). Doba detekcie metabolitov dextroamfetamínu vo vlasoch je do 2,5-3 mesiacov.
Last edited:
