Dextrometamfetamín fron Dextroamfetamín s použitím kyseliny mravčej a formaldehydu je to možné alebo to bude racemický metamfetamín.

[BlueDex]

Zaujímalo by ma, či sa dá dextrometamfetamín vyrobiť z dextróamfetamínu alebo či bude racemický. Ide o to, aby sa približne 5 % až 10 % dextroamfetamínu zmenilo na dextrometamfetamín pridaním 10 % kyseliny mravčej v miernom nadbytku možno 11 % a formaldehydu 10 % k dextroamfetamínu, aby sa získalo 10 % dextrometamfetamínu a limitne dextrodimetamfetamín. Je to možné, alebo to bude racemický metamfetamín a stopové množstvá dimetamfetamínu

čím sa dosiahne 8 % až 10 % dextrometamfetamínu.

Dextrodimetamfetamín obmedzte možno na 1 % alebo menej.

Nadbytok dextromamfetamínu sa používa na obmedzenie tvorby dextrodimetamfetamínu.

Takže to bude dextrometamfetamín alebo racemický metamfetamín?!

 

[Doktor Faust]

Krátka odpoveď znie: za reakčných podmienok je takmer nemožné získať akékoľvek významné množstvo metamfetamínu, počnúc amfetamínom. Jediným produktom je N,N-dimetylamfetamínspolu s nezreagovaným amfetamínom.

Ide o Eschweilerov-Clarkeho postup, t. j. vyčerpávajúcu metyláciu primárnych (a sekundárnych) amínov s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej. Ide o starú, ale veľmi účinnú metódu prípravy terciárnych N,N-dimetyl-alkyl amínov.

Je nepravdepodobné, že by sa za týchto reakčných podmienok získalo nejaké významné množstvo sekundárneho amínu (t. j. metamfetamínu), bez ohľadu na stechiometriu. Sekundárne amíny sú vo všeobecnosti reaktívnejšie ako primárne, takže rýchlo reagujú ďalej, pričom vznikajú terciárne amíny. Okrem toho reakcia vyžaduje zvýšenú teplotu (~100oC), čo ďalej znižuje selektivitu a možnosť vzniku sekundárnych amínov.

V prípade, že sa použije obmedzené množstvo kyseliny mravčej a formaldehydu (akékoľvek množstvo nižšie ako stechiometrické), typické zloženie reakčnej zmesi by malo byť uvedené nižšie:

Takto vzniká požadovaný produkt 3 (dextrometamfetamín alebo racemický metamfetamín) bude takmer určite neprítomný. (Akákoľvek experimentálna analýza reakčnej zmesi si vyžaduje prinajmenšom plynovú chromatografiu, najlepšie spojenú plynovú chromatografiu s hmotnostnou spektrometriou).

Okrem toho, aj keď vznikne nejaký metamfetamín, zmes (1 + 2 +3) by bolo takmer nemožné separovať v preparatívnom meradle (napr. > 1 g) kvôli podobným bodom varu a iným vlastnostiam (všetky tri amíny sú pomerne prchavé, čo prakticky vylučuje kolónovú chromatografiu). Jedinou možnosťou by bola preparatívna plynová chromatografia alebo preparatívna HPLC, pričom obidve metódy sú pre dané zlúčeniny mimoriadne nákladné. Celý experiment by tak bol prakticky zbytočný.


Mechanicky reakcia zahŕňa prenos hydridov z kyseliny mravčej, ako je uvedené nižšie:

Otázka týkajúca sa racemizácie je zložitejšia, avšak týka sa len terciárneho amínu 2. K možnej racemizácii môže dôjsť prostredníctvom kyselinou katalyzovanej rovnováhy imínov 1a a 1b, ako je znázornené nižšie. Takisto je možná transaminácia, ktorá vedie ku ketónu 4 a metylamínu 5. Všetky tieto reakcie sú len možnosťou, nie je pravdepodobné, že by prebehli vo významnej miere.

Preto je rozumné očakávať, že N,N-dimetylamín 2 v dobrých výťažkoch ako jediný produkt, pravdepodobne s malou alebo žiadnou racemizáciou.

Vo všeobecnosti si selektívna premena primárnych amínov na sekundárne (napr. amfetamínu na metamfetamín) vyžaduje rôzne syntetické prístupy. Napríklad redukcia sekundárnych formamidov pomocou LiAlH4 alebo DIBAL-H, alebo alternatívne N-alkylácia amidátových aniónov, odvodených od sekundárnych karboxamidov, ako sú formamidy, alebo BOC uhličitany, s následnou kyslou hydrolýzou. Existujú aj iné metódy.

Napokon, metamfetamín (dextro alebo racemický) sa bežne nepripravuje z amfetamínu v žiadnom významnom rozsahu vzhľadom na relatívnu zložitosť postupov a nízku nákladovú efektívnosť. Nie je to však nemožné, aj keď nie použitím Eschweilerovho-Clarkeho postupu.

 

[BlueDex]

Takže zvýšená teplota znamená N,N-dimetyldextroamfetamín 5 % a zvyšok 95 % amfetamínu. Išlo len o premenu 10 % dextroamfetamínu na dextrometamfetamín. Možno by bolo lepšie použiť formaldehyd na konverziu 10 % dextroamfetamínu pomocou paládia na uhlíku a hliníkového galinstanového amalgámu a len 1 % kyseliny mravčej v inertnej atmosfére oxidu uhličitého. Mojou myšlienkou je premeniť len 10 % dextroamfetamínu na dextrometamfetamín. Takže možno formaldehyd 10 % z neho a dextroamfetamín a paládium na uhlíkovom a hliníkovom galinstanovom amalgáme a 1 % kyseliny mravčej a inertná atmosféra oxidu uhličitého. Teplota 30 °C a reakčný čas 24 hodín a potom možno 5 % až 10 % bude dextrometamfetamín. Ak sa použije fenyl-2-propanón a metylamín, potom to môže byť racemický metamfetamín. Ak sa použije cyklohexyl-2-propanón a metylamín, získa sa propylhexedrín.

Monometizácia amfetamínov - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Ako už bolo vysvetlené, akákoľvek variácia formaldehydového postupu na premenu dextroamfetamínu na dextrometamfetamín nemá praktický význam, hoci by sa mohli získať zanedbateľné množstvá. Platí to bez ohľadu na typy použitých činidiel/reaktantov alebo ich relatívny pomer. Tento záver definitívne vyplýva z veľkého množstva publikovanej literatúry (články, patenty atď.), ako aj zo skutočných experimentov s rôznymi primárnymi amínmi, inými ako samotný amfetamín. Nemožno však vylúčiť, že niektorí výskumníci sa o reakciu pokúsili a výsledky niekde publikovali.

Takisto už bolo vysvetlené, že praktická separácia akejkoľvek zmesi, ktorá obsahuje amfetamín, metamfetamín a N,N-dimetyl amfetamín, je veľmi náročná. Použitie preparatívnej plynovej chromatografie alebo preparatívnej HPLC by pravdepodobne bolo účinné, ale veľmi nepraktické a drahé. Štandardná frakčná destilácia za zníženého tlaku nedokáže oddeliť zmes, pretože body varu týchto troch amínov sú si veľmi blízke ( všetky tri majú bod varu v rozmedzí ~200-210oC/760 mmHg alebo ~90oC/15 mmHg). V zásade je možné dosiahnuť separáciu pomocou frakčnej destilácie s rotačnou frakčnou kolónou, obr. 1, hoci zariadenie je veľmi drahé (pozri napríklad https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Obr. 1

Taktiež sa už spomínali alternatívne metódy premeny dextroamfetamínu 1 na dextrometamfetamín 3. Dve z nich sú tu podrobne uvedené.

Poznámka. Špecifické transformácie uvedené v schéme 1 a 2 neboli experimentálne vykonané a predpokladá sa, že budú prebiehať len analogicky k mnohým podobným reakciám, ktoré boli skutočne vykonané. Preto, hoci je to veľmi pravdepodobné, nie je zaručené, že výťažky a požadované podmienky budú také, ako sú uvedené. V praxi to znamená, že každý, kto vykonáva syntézu, bude musieť vykonať niekoľko experimentov, upraviť reakčné podmienky a vykonať zmeny teplôt, reakčných časov, relatívnych množstiev reaktantov a činidiel atď.

Dobré teoretické znalosti v organickej chémii, ako aj zručnosť v experimentálnej organickej syntéze sú povinné. Taktiež je potrebné mať dobre vybavené laboratórium.

METÓDA 1.

Konverzia dextroamfetamínu 1 na formamid 2, po ktorej nasleduje redukcia formamidovej karbonylovej skupiny na metylovú skupinu. Produktom je dextrometamfetamín 3, schéma 1
Väčšina primárnych amínov (ak nie sú stericky brzdené) reaguje priamo s etylmravčanom, pričom vzniká príslušný formamid. (Mechanicky ide o aminolýzu). Vo všeobecnosti sa karbonylová skupina karboxamidov vrátane formamidov môže redukovať na metylénovú skupinu pomocou rôznych redukčných činidiel. Medzi ne patrí LiAlH4 (hydrid lítia a hliníka), DIBAL-H (di-izobutylhydrid hliníka), rôzne borany (napr. BH3) atď.
Jednoduché a ľahko použiteľné redukčné činidlo pozostáva zo zmesi borohydridu sodného (NaBH4) a elementárneho jódu (I2) v tetahydrofuráne (THF). Prvýkrát bolo opísané v článku uverejnenom v roku 1992 a odvtedy sa hojne používa.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Experimentálne podrobnosti sú uvedené v pôvodnom článku, ktorý je možné stiahnuť pomocou DOI č. 10.1016/S0040-4020(01)81236-9 z adresy https://sci-hub.se/. Nachádza sa aj v mnohých neskorších prácach.

Schéma 1

Alternatívnymi činidlami na redukciu sú LiAlH4 a DIBAL-H, uvedené vyššie. Sú síce veľmi účinné, ale ťažšie sa s nimi manipuluje, sú pyroforické a pri kontakte s vodou, alkoholmi atď. môžu vybuchnúť (obidve sú bežne dostupné na trhu, pričom druhé z nich hlavne v roztoku).



METÓDA 2, schéma 2.

Tvorba, alkylácia a štiepenie BOC derivátu (karbamátu) dextroamfetamínu 1

Primárne amíny ľahko reagujú s mnohými acylujúcimi činidlami (napr. chloridy karboxylových kyselín, anhydridy atď.), pričom vznikajú príslušné karboxamidy. Ak sa použije štandardné činidlo známe ako BOC anhydrid, produktom je BOC karbamát. V prípade dextroamfetamínu 1je štruktúra výsledného karbamátu takáto 4Schéma 2. Reakcia zavedenia skupiny BOC prebieha zvyčajne hladko, s takmer kvantitatívnymi výťažkami. Karbamáty ako 4majú mierne kyslý vodík, znázornený purpurovou farbou, ktorý možno odstrániť silnými zásadami, zvyčajne hydridom sodným, NaH. Výsledkom je vznik soli 4a, kde anión je stredne silný nukleofil a môže byť N-alkylovaný rôznymi halogénovými alkánmi, v tomto prípade metyljodidom. N-metylovaný karbamát 5 by sa mal získať v dobrých výťažkoch. Posledný krok predstavuje odštiepenie BOC skupiny, čo je reakcia katalyzovaná kyselinou. Prebieha ľahko a poskytuje voľnú aminoskupinu vo forme soli (táto všeobecná reakcia je dobre známa z peptidovej chémie).

V literatúre sa uvádza, že deprotonáciu a alkylačný krok možno uskutočniť použitím vodného NaOH namiesto NaH v bezvodom rozpúšťadle (DMF). Tieto reakcie prebiehajú za podmienok fázového prenosu (PTC), t. j. v prítomnosti kvartérnych amóniových solí, ako sú TEBA alebo TBAB, schéma 2B. Kvartérne soli sa často používajú v stechiometrických množstvách, hoci katalytické varianty sú tiež bežné. Druhou fázou reakcie je organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou, zvyčajne toluén. Vo všeobecnosti je menej pravdepodobné, že PTC reakcia zabezpečí dobré výťažky v reakciách tohto typu (ak vôbec nejaké sú, pretože môžu úplne zlyhať). Často sa vyskytuje aj viac vedľajších produktov. Napriek tomu sa oplatí ich vyskúšať.