Neurobiológia dlhodobej závislosti.
Drogová závislosť je skutočne komplexný a dlhodobý patologický proces, ktorý sa vyskytuje a pokračuje v mozgu a je regulovaný rôznymi genetickými, epigenetickými a environmentálnymi faktormi. Najdôležitejším reprodukovateľným objavom pri štúdiu drogovej závislosti bol fakt, že zneužívanie psychoaktívnych látok aktivuje mezolimbický dopaminergný systém, ktorý posilňuje farmakologické aj prirodzené zdroje systému odmeňovania. Mezolimbický systém tvoria tieto štruktúry: dopaminergné neuróny (ventrálna tegmentálna oblasť), ich axóny (terminálne oblasti priľahlých jadier a prefrontálna kôra).
Psychostimulanciá, alkohol, nikotín, opiáty, THC ovplyvňujú tento systém, čo vedie k zvýšeniu synaptických koncentrácií dopamínu. Tieto látky majú špecifické receptory v určitých častiach mozgu, konečným efektom ich pôsobenia je zvýšenie hladiny dopamínu v mezolimbickom systéme. Je všeobecne známe, že hlavným mechanizmom mediátorového systému je receptorová aktivita. Chemické mediátory sú v tomto prípade bežné makromolekuly (často proteíny), ktoré vykonávajú dve hlavné funkcie: rozpoznávanie a transformáciu (transdukciu). V súlade s tým bude mať každý receptor dve domény: efektorovú a väzbovú pre ligand, na druhej z nich sú hydro - a lipofilné miesta a väzba ligandu prispieva k zmene štruktúry receptora.
Najbežnejšie typy efektorových mechanizmov receptorov:
1. Receptory viazané na G-proteín (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory s iónovými kanálmi;
3. Katalytické receptory;
4. Receptory, ktoré regulujú expresiu génov.
Jedným z najdôležitejších a všeobecne najvýznamnejších úspechov z hľadiska štúdia zneužívania psychoaktívnych látok bola identifikácia cieľov pre hlavné typy drog, ktorá je výsledkom početných prác na vývoji metód viazania rádioligandov, štúdia biochemických vlastností väzobných miest drog, molekulárnej biológie klonovania a identifikácie týchto štruktúr. V tabuľke 1 sú uvedené hlavné typy psychoaktívnych látok a ich cieľové receptory.
Psychoaktívne látky majú schopnosť zvyšovať aj znižovať regulačné vlastnosti receptorov (tabuľka 2). Tieto zmeny, ktoré sa uskutočňujú prostredníctvom genetických mechanizmov, sú spojené s rozvojom tolerancie na látky a/alebo abstinenčného syndrómu. Výsledky minulých výskumov podporili myšlienku, že lokalizácia priameho bunkového účinku psychoaktívnych látok je výlučne homogénna. V súčasnosti je však známych mnoho typov interakcií medzi psychoaktívnymi látkami a receptorom. Napríklad sa predpokladalo, že nikotín má jedinú triedu väzbových centier. Teraz sa už vie o existencii mnohých oligomérnych receptorov, ktoré sa viažu a aktivujú nikotínom.
Rôznorodosť typov receptorov aj vzájomné interakcie medzi psychoaktívnou látkou a receptorom sú čoraz významnejšie. Predtým sa predpokladalo, že užívanie drog spôsobuje zmeny v špecifických väzbových centrách, v mechanizmoch inaktivácie alebo v hladinách endogénnych ligandov. V súčasnosti nás rozmanitosť receptorov drog nabáda k tomu, aby sme zistili, či dochádza k zmenám v štruktúre molekuly receptora alebo v počte týchto receptorov na povrchu neurónu. Zneužívanie drog má aj dlhodobé dôsledky v dôsledku aktivácie expresie génov v dôsledku pôsobenia drog.
Závislosť od opioidov.
Na vysvetlenie závislosti od opioidov bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov.
Hypotéza cAMP. Aktivácia opioidných receptorov spôsobuje zníženie aktivity adenylátcyklázy, čo vedie k zníženiu hladiny intracelulárneho cAMP. Toto zistil Shrama (spolu s ďalšími výskumníkmi), keď preukázali pokles vnútrobunkovej hladiny cAMP po pridaní morfínu do kultúry neuroblastómových buniek. Pri pokračujúcej expozícii sa však hladina cAMP vracia do normálu a po naviazaní antagonistu opioidného receptora koncentrácia cAMP prekročí kontrolné hodnoty. To ukázalo, že na bunkovej úrovni sa vytvorila rezistencia a závislosť.
Pravdepodobne adaptačné procesy v signálnej dráhe cAMP prispievajú k vzniku rezistencie na opioidy a závislosti od nich. Táto hypotéza bola nazvaná cAMP hypotéza závislosti od opioidov. Chronická expozícia opioidom spôsobila indukciu adenylátcyklázy a proteínkinázy A, ale po vysadení opioidov došlo k dramatickému poklesu koncentrácie týchto enzýmov. Okrem toho sa zistilo, že všetky tri typy opioidných receptorov prešli vývojom rezistencie. Zistilo sa tiež, že mechanizmus vzniku rezistencie na agonistov kappa receptorov spočíva v odpojení receptora od G-proteínu, ktoré sprostredkúva kináza beta-adrenergných receptorov.
Zmeny vo vodivosti iónov. Aktivácia opioidných receptorov môže zmeniť priepustnosť membrán pre draslíkové ióny. Aktivácia proteínkinázy C môže oslabiť aktivitu opioidných receptorov a ovplyvniť vodivosť iónov.
Zmeny endogénnych ligandov. Chronické užívanie morfínu spôsobuje inhibičnú reakciu syntézy endogénnych opioidov, čo ďalej vedie k závislosti od opioidov a abstinenčnému syndrómu. Ukázalo sa, že opioidné agonisty znižujú expresiu mRNA proencefalínu.
Závislosť od alkoholu.
GABAergický systém. Pri skúmaní účinkov alkoholu na GABA-sprostredkované zachytávanie iónov chlóru (CL-) v "mikrobagách" mozgu (izolované zrastené membrány mozgových buniek) sa zistilo, že zachytávanie CL - sa zvýšilo. Alkohol teda mohol zvýšiť inhibíciu neurónov sprostredkovanú GABA. Každý GABA receptor sa skladá z piatich podjednotiek, ktoré tvoria kanál v strede komplexu. Chronická konzumácia alkoholu znížila funkciu receptora GABA, a preto boli na vyvolanie záchvatov potrebné menšie dávky antagonistov GABA. Jednorazový príjem alkoholu zvýšil GABA-indukovaný prúd CL-v mikroobvodoch mozgu u myší, ale podobný účinok sa nedostavil po pravidelnom príjme alkoholu. Výsledky analýz ukázali, že pravidelný príjem alkoholu u potkanov viedol k zníženiu hladiny mRNA jednej z alfa podjednotiek receptora (t. j. alfa 1 podjednotky), ako aj k zníženiu hladiny alfa 1 proteínu. Tieto údaje potvrdzujú hypotézu, že rozvoj rezistencie súvisí so znížením počtu GABA receptorov.
Glutamatergický systém. Alkohol znižuje prenos glutamátu v NMDA receptoroch. Bolo pozorované, že expresia určitých podjednotiek NMDA receptorov v mozgovej kôre je u ľudí so závislosťou od alkoholu zvýšená. Odchýlky vo fungovaní NMDA receptorov (hodnotené podľa reakcie na ketamín) môžu prispievať k subjektívnej reakcii na príjem etanolu a zvyšovať riziko vzniku alkoholizmu.
Serotonínergický systém. Nízke hladiny kyseliny 5-hydroxyindoctovej (CSF HIAA) v likvore sa spájajú s rýchlym rozvojom alkoholizmu, agresívnym správaním a vysokou impulzivitou. Existujú dôkazy, že selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) - citalopram a flukosteín - znižujú spotrebu alkoholu. Hustota serotonínových transportérov bola nižšia v alkoholickej kôre (v perikoleálnej a prednej cingulárnej kôre).
Dopaminergný systém. Chronická konzumácia alkoholu bola spojená so znížením aktivity mezostriálneho dopaminergného systému u hlodavcov a koncentrácie dopamínu a jeho metabolitov u pacientov s alkoholom. Zníženie funkcie dopaminergného systému viedlo ku kompenzačným adaptačným zmenám D2 receptorov (hypersenzitivita a zvýšenie ich počtu). Pacienti závislí od alkoholu, ktorí mali skorý relaps, mali nízke hladiny dopamínu a zvýšený počet D2 receptorov. Navrhlo sa použiť tento ukazovateľ ako biologický marker rizika skorého relapsu u pacientov trpiacich chronickým alkoholizmom. Celogenomové vyhľadávanie asociácií polymorfizmu neurotransmiterových génov u európskych alkoholikov ukázalo výraznú prevahu polymorfizmu génu pre D2-receptory (alela DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidný systém. Chronický alkoholizmus vedie k zníženiu počtu CB1 receptorov endokanabinoidného systému a ich signálovo-vodivého systému a spôsobuje aj zvýšenie endogénnych kanabinoidov: arachidonyletanolamidu a 2-arachidonoylglycerolu. Odstránenie CB1 receptora blokuje dobrovoľnú konzumáciu alkoholu u potkanov. Aj antagonista CB1, SR141716, znižuje konzumáciu alkoholu u hlodavcov.
Glycínový systém. Glycínové receptory (GlyR) v nucleus accumbens môžu pôsobiť ako ciele pre alkohol, keď ovplyvňuje mezolimbický dopaminergný systém. Glycín a strychnín menia koncentráciu extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens pravdepodobne prostredníctvom aktivácie a inhibície GlyR. Glycín a strychnín vzájomne ovplyvňujú spotrebu alkoholu u samcov potkanov Wistar, ktorí vo väčšej miere preferujú alkohol.
Proteomika alkoholizmu. Peroxiredoxín, kreatínkináza, proteíny viažuce mastné kyseliny sú proteíny, ktorých expresia je zvýšená u chronických alkoholikov. Expresia synukleínu, tubulínu, enolázy je naopak znížená. Tieto proteíny sú spojené s neurodegeneráciou pri chronickom alkoholizme a niektoré z nich sa zhodujú so zmenami pri Alzheimerovej chorobe.
Závislosť od nikotínu.
Cholinergný systém. Nikotín ovplyvňuje cholinergné receptory závislé od nikotínu. Rôzne kombinácie alfa a beta podjednotiek vytvárajú receptory s rôznymi odpoveďami na agonistov a antagonistov. Citlivosť receptora na agonistov a antagonistov závisí od podjednotiek, ktoré receptor tvoria. Keď sú receptory stimulované nikotínom, stávajú sa neaktívnymi. Dopaminergná stimulácia neurónov mezolimbického systému sa teda po vystavení nízkej koncentrácii nikotínu pomerne rýchlo zastaví. V dôsledku toho sú účinky nikotínu samoregulačné a jeho účinok na správanie nie je taký výrazný ako účinok kokaínu. Počet väzobných miest sa mení pri neustálom užívaní nikotínu. Keď sa u potkanov preruší expozícia nikotínu, v amygdale sa aktivuje adenylátcykláza. Aktivita adenylátcyklázy je stimulovaná kalcium-kalmodulínovým systémom (rovnako ako v prípade abstinencie opioidov a kanabinoidov).
GABA a metabotropné glutamátové receptory. 2-metyl-6-(fenylethinyl)-pyridín (MPEP), antagonista metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 (mGluR5), znížil príjem nikotínu u potkanov. Antagonisti mGluR5 glutamátových receptorov a zlúčeniny, ktoré zvyšujú gabaergický prenos, sa teda môžu použiť ako lieky proti fajčeniu.
Opioidergný systém. Dvadsaťštyrihodinová abstinencia od užívania nikotínu spôsobila významné zvýšenie hladiny mRNA preproencefalínu v hipokampe a striate. Pri predchádzajúcom podaní mekamylamínu potkanom sa tieto účinky zablokovali. Predpokladá sa, že opioidný systém mozgu sa podieľa na prenose nikotínového signálu a na vzniku abstinenčného syndrómu.
Závislosť od kokaínu.
Monoaminergný systém. Kokaín je inhibítorom monoamínových transportérov, najmä dopamínu, a mierne ovplyvňuje aj transportéry serotonínu a noradrenalínu. Hall (2004) vo svojej štúdii opísal, že myši s vyradeným génom dopamínového transportéra si užívanie kokaínu stále užívali. Preto boli vytvorené myši s knokautom génov serotonínového a noradrenalínového transportéra. Keď boli vyradené gény dopamínového aj serotonínového transportéra, systém odmeňovania sa požitím kokaínu neaktivoval. Keď však boli vyradené gény serotonínového a noradrenalínového transportéra, pozorovala sa zvýšená aktivácia systému odmeňovania.
Úloha kanabinoidov pri užívaní kokaínu. Agonisty kanabinoidov, HU210, vyvolávajú opakované užívanie kokaínu po vysadení drogy. Antagonisti kanabinoidných receptorov zabraňujú relapsu. Selektívny antagonista receptora CB1, SR141716A, zmierňuje relaps spôsobený opakovaným vystavením podnetom súvisiacim s kokaínom alebo požitím kokaínu.
Vplyv na transkripčný faktor FosB. Nadmerná expresia FosB zvyšuje citlivosť na lokomočný účinok kokaínu a morfínu, ako aj na systém odmeňovania. Okrem toho sa zvyšuje spontánne užívanie kokaínu a zvyšuje sa motivácia na jeho vyhľadávanie.
Kanabinoidná aktivita
Kanabis ovplyvňuje kanabinoidné receptory CB1 (centrálne) a CB2 (imunitné bunky). Receptory CB1 inhibujú adenylátcyklázu a vápnikové kanály, aktivujú draslíkové kanály a mitogénom aktivovanú proteínkinázu. Akútne účinky kanabinoidov a vznik rezistencie sú sprostredkované receptormi spojenými s G-proteínmi. Na štúdium metabolizmu pečene s rezistenciou na delta-9-tetrahydrokanabinol sa pred laboratórnymi zvieratami podával SKF-525A (inhibítor mikrozomálnych enzýmov) alebo fenobarbital (zosilňovač mikrozomálnych enzýmov). Získané údaje nám umožnili predpokladať (nie však definitívne preukázať) metabolický mechanizmus vzniku rezistencie. Zistilo sa, že lítium zabraňuje syndrómu z odňatia konope (zvýšená expresia Fos proteínov v oxytocín-imunoreaktívnych neurónoch, ako aj zvýšenie expresie mRNA oxytocínu a koncentrácie oxytocínu v periférnej krvi). Účinky lítia sa oslabili pri systematickom preventívnom podávaní antagonistov oxytocínu. Objav molekulárnych mechanizmov drogovej závislosti viedol k identifikácii ligandov, ktoré môžu byť spoľahlivou možnosťou liečby (tabuľka 3).
Záver.
Hlavný konečný mechanizmus účinku omamných látok je spojený s dopamínom v limbickom systéme. Neustále užívanie drog vedie k molekulárnym zmenám v mnohých neurotransmiterových systémoch, a preto sa na vzniku závislosti od konkrétnej drogy podieľajú rôzne neurotransmiterové systémy. Štúdium neurobiologického základu procesov závislosti nám umožňuje lepšie pochopiť existujúcu farmakoterapiu a v budúcnosti povedie k vývoju nových a účinnejších metód liečby.
Drogová závislosť je skutočne komplexný a dlhodobý patologický proces, ktorý sa vyskytuje a pokračuje v mozgu a je regulovaný rôznymi genetickými, epigenetickými a environmentálnymi faktormi. Najdôležitejším reprodukovateľným objavom pri štúdiu drogovej závislosti bol fakt, že zneužívanie psychoaktívnych látok aktivuje mezolimbický dopaminergný systém, ktorý posilňuje farmakologické aj prirodzené zdroje systému odmeňovania. Mezolimbický systém tvoria tieto štruktúry: dopaminergné neuróny (ventrálna tegmentálna oblasť), ich axóny (terminálne oblasti priľahlých jadier a prefrontálna kôra).
Psychostimulanciá, alkohol, nikotín, opiáty, THC ovplyvňujú tento systém, čo vedie k zvýšeniu synaptických koncentrácií dopamínu. Tieto látky majú špecifické receptory v určitých častiach mozgu, konečným efektom ich pôsobenia je zvýšenie hladiny dopamínu v mezolimbickom systéme. Je všeobecne známe, že hlavným mechanizmom mediátorového systému je receptorová aktivita. Chemické mediátory sú v tomto prípade bežné makromolekuly (často proteíny), ktoré vykonávajú dve hlavné funkcie: rozpoznávanie a transformáciu (transdukciu). V súlade s tým bude mať každý receptor dve domény: efektorovú a väzbovú pre ligand, na druhej z nich sú hydro - a lipofilné miesta a väzba ligandu prispieva k zmene štruktúry receptora.
Najbežnejšie typy efektorových mechanizmov receptorov:
1. Receptory viazané na G-proteín (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptory s iónovými kanálmi;
3. Katalytické receptory;
4. Receptory, ktoré regulujú expresiu génov.
Jedným z najdôležitejších a všeobecne najvýznamnejších úspechov z hľadiska štúdia zneužívania psychoaktívnych látok bola identifikácia cieľov pre hlavné typy drog, ktorá je výsledkom početných prác na vývoji metód viazania rádioligandov, štúdia biochemických vlastností väzobných miest drog, molekulárnej biológie klonovania a identifikácie týchto štruktúr. V tabuľke 1 sú uvedené hlavné typy psychoaktívnych látok a ich cieľové receptory.
Psychoaktívne látky majú schopnosť zvyšovať aj znižovať regulačné vlastnosti receptorov (tabuľka 2). Tieto zmeny, ktoré sa uskutočňujú prostredníctvom genetických mechanizmov, sú spojené s rozvojom tolerancie na látky a/alebo abstinenčného syndrómu. Výsledky minulých výskumov podporili myšlienku, že lokalizácia priameho bunkového účinku psychoaktívnych látok je výlučne homogénna. V súčasnosti je však známych mnoho typov interakcií medzi psychoaktívnymi látkami a receptorom. Napríklad sa predpokladalo, že nikotín má jedinú triedu väzbových centier. Teraz sa už vie o existencii mnohých oligomérnych receptorov, ktoré sa viažu a aktivujú nikotínom.
Rôznorodosť typov receptorov aj vzájomné interakcie medzi psychoaktívnou látkou a receptorom sú čoraz významnejšie. Predtým sa predpokladalo, že užívanie drog spôsobuje zmeny v špecifických väzbových centrách, v mechanizmoch inaktivácie alebo v hladinách endogénnych ligandov. V súčasnosti nás rozmanitosť receptorov drog nabáda k tomu, aby sme zistili, či dochádza k zmenám v štruktúre molekuly receptora alebo v počte týchto receptorov na povrchu neurónu. Zneužívanie drog má aj dlhodobé dôsledky v dôsledku aktivácie expresie génov v dôsledku pôsobenia drog.
Závislosť od opioidov.
Na vysvetlenie závislosti od opioidov bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov.
Hypotéza cAMP. Aktivácia opioidných receptorov spôsobuje zníženie aktivity adenylátcyklázy, čo vedie k zníženiu hladiny intracelulárneho cAMP. Toto zistil Shrama (spolu s ďalšími výskumníkmi), keď preukázali pokles vnútrobunkovej hladiny cAMP po pridaní morfínu do kultúry neuroblastómových buniek. Pri pokračujúcej expozícii sa však hladina cAMP vracia do normálu a po naviazaní antagonistu opioidného receptora koncentrácia cAMP prekročí kontrolné hodnoty. To ukázalo, že na bunkovej úrovni sa vytvorila rezistencia a závislosť.
Pravdepodobne adaptačné procesy v signálnej dráhe cAMP prispievajú k vzniku rezistencie na opioidy a závislosti od nich. Táto hypotéza bola nazvaná cAMP hypotéza závislosti od opioidov. Chronická expozícia opioidom spôsobila indukciu adenylátcyklázy a proteínkinázy A, ale po vysadení opioidov došlo k dramatickému poklesu koncentrácie týchto enzýmov. Okrem toho sa zistilo, že všetky tri typy opioidných receptorov prešli vývojom rezistencie. Zistilo sa tiež, že mechanizmus vzniku rezistencie na agonistov kappa receptorov spočíva v odpojení receptora od G-proteínu, ktoré sprostredkúva kináza beta-adrenergných receptorov.
Zmeny vo vodivosti iónov. Aktivácia opioidných receptorov môže zmeniť priepustnosť membrán pre draslíkové ióny. Aktivácia proteínkinázy C môže oslabiť aktivitu opioidných receptorov a ovplyvniť vodivosť iónov.
Zmeny endogénnych ligandov. Chronické užívanie morfínu spôsobuje inhibičnú reakciu syntézy endogénnych opioidov, čo ďalej vedie k závislosti od opioidov a abstinenčnému syndrómu. Ukázalo sa, že opioidné agonisty znižujú expresiu mRNA proencefalínu.
Závislosť od alkoholu.
GABAergický systém. Pri skúmaní účinkov alkoholu na GABA-sprostredkované zachytávanie iónov chlóru (CL-) v "mikrobagách" mozgu (izolované zrastené membrány mozgových buniek) sa zistilo, že zachytávanie CL - sa zvýšilo. Alkohol teda mohol zvýšiť inhibíciu neurónov sprostredkovanú GABA. Každý GABA receptor sa skladá z piatich podjednotiek, ktoré tvoria kanál v strede komplexu. Chronická konzumácia alkoholu znížila funkciu receptora GABA, a preto boli na vyvolanie záchvatov potrebné menšie dávky antagonistov GABA. Jednorazový príjem alkoholu zvýšil GABA-indukovaný prúd CL-v mikroobvodoch mozgu u myší, ale podobný účinok sa nedostavil po pravidelnom príjme alkoholu. Výsledky analýz ukázali, že pravidelný príjem alkoholu u potkanov viedol k zníženiu hladiny mRNA jednej z alfa podjednotiek receptora (t. j. alfa 1 podjednotky), ako aj k zníženiu hladiny alfa 1 proteínu. Tieto údaje potvrdzujú hypotézu, že rozvoj rezistencie súvisí so znížením počtu GABA receptorov.
Glutamatergický systém. Alkohol znižuje prenos glutamátu v NMDA receptoroch. Bolo pozorované, že expresia určitých podjednotiek NMDA receptorov v mozgovej kôre je u ľudí so závislosťou od alkoholu zvýšená. Odchýlky vo fungovaní NMDA receptorov (hodnotené podľa reakcie na ketamín) môžu prispievať k subjektívnej reakcii na príjem etanolu a zvyšovať riziko vzniku alkoholizmu.
Serotonínergický systém. Nízke hladiny kyseliny 5-hydroxyindoctovej (CSF HIAA) v likvore sa spájajú s rýchlym rozvojom alkoholizmu, agresívnym správaním a vysokou impulzivitou. Existujú dôkazy, že selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) - citalopram a flukosteín - znižujú spotrebu alkoholu. Hustota serotonínových transportérov bola nižšia v alkoholickej kôre (v perikoleálnej a prednej cingulárnej kôre).
Dopaminergný systém. Chronická konzumácia alkoholu bola spojená so znížením aktivity mezostriálneho dopaminergného systému u hlodavcov a koncentrácie dopamínu a jeho metabolitov u pacientov s alkoholom. Zníženie funkcie dopaminergného systému viedlo ku kompenzačným adaptačným zmenám D2 receptorov (hypersenzitivita a zvýšenie ich počtu). Pacienti závislí od alkoholu, ktorí mali skorý relaps, mali nízke hladiny dopamínu a zvýšený počet D2 receptorov. Navrhlo sa použiť tento ukazovateľ ako biologický marker rizika skorého relapsu u pacientov trpiacich chronickým alkoholizmom. Celogenomové vyhľadávanie asociácií polymorfizmu neurotransmiterových génov u európskych alkoholikov ukázalo výraznú prevahu polymorfizmu génu pre D2-receptory (alela DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidný systém. Chronický alkoholizmus vedie k zníženiu počtu CB1 receptorov endokanabinoidného systému a ich signálovo-vodivého systému a spôsobuje aj zvýšenie endogénnych kanabinoidov: arachidonyletanolamidu a 2-arachidonoylglycerolu. Odstránenie CB1 receptora blokuje dobrovoľnú konzumáciu alkoholu u potkanov. Aj antagonista CB1, SR141716, znižuje konzumáciu alkoholu u hlodavcov.
Glycínový systém. Glycínové receptory (GlyR) v nucleus accumbens môžu pôsobiť ako ciele pre alkohol, keď ovplyvňuje mezolimbický dopaminergný systém. Glycín a strychnín menia koncentráciu extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens pravdepodobne prostredníctvom aktivácie a inhibície GlyR. Glycín a strychnín vzájomne ovplyvňujú spotrebu alkoholu u samcov potkanov Wistar, ktorí vo väčšej miere preferujú alkohol.
Proteomika alkoholizmu. Peroxiredoxín, kreatínkináza, proteíny viažuce mastné kyseliny sú proteíny, ktorých expresia je zvýšená u chronických alkoholikov. Expresia synukleínu, tubulínu, enolázy je naopak znížená. Tieto proteíny sú spojené s neurodegeneráciou pri chronickom alkoholizme a niektoré z nich sa zhodujú so zmenami pri Alzheimerovej chorobe.
Závislosť od nikotínu.
Cholinergný systém. Nikotín ovplyvňuje cholinergné receptory závislé od nikotínu. Rôzne kombinácie alfa a beta podjednotiek vytvárajú receptory s rôznymi odpoveďami na agonistov a antagonistov. Citlivosť receptora na agonistov a antagonistov závisí od podjednotiek, ktoré receptor tvoria. Keď sú receptory stimulované nikotínom, stávajú sa neaktívnymi. Dopaminergná stimulácia neurónov mezolimbického systému sa teda po vystavení nízkej koncentrácii nikotínu pomerne rýchlo zastaví. V dôsledku toho sú účinky nikotínu samoregulačné a jeho účinok na správanie nie je taký výrazný ako účinok kokaínu. Počet väzobných miest sa mení pri neustálom užívaní nikotínu. Keď sa u potkanov preruší expozícia nikotínu, v amygdale sa aktivuje adenylátcykláza. Aktivita adenylátcyklázy je stimulovaná kalcium-kalmodulínovým systémom (rovnako ako v prípade abstinencie opioidov a kanabinoidov).
GABA a metabotropné glutamátové receptory. 2-metyl-6-(fenylethinyl)-pyridín (MPEP), antagonista metabotropného glutamátového receptora podtypu 5 (mGluR5), znížil príjem nikotínu u potkanov. Antagonisti mGluR5 glutamátových receptorov a zlúčeniny, ktoré zvyšujú gabaergický prenos, sa teda môžu použiť ako lieky proti fajčeniu.
Opioidergný systém. Dvadsaťštyrihodinová abstinencia od užívania nikotínu spôsobila významné zvýšenie hladiny mRNA preproencefalínu v hipokampe a striate. Pri predchádzajúcom podaní mekamylamínu potkanom sa tieto účinky zablokovali. Predpokladá sa, že opioidný systém mozgu sa podieľa na prenose nikotínového signálu a na vzniku abstinenčného syndrómu.
Závislosť od kokaínu.
Monoaminergný systém. Kokaín je inhibítorom monoamínových transportérov, najmä dopamínu, a mierne ovplyvňuje aj transportéry serotonínu a noradrenalínu. Hall (2004) vo svojej štúdii opísal, že myši s vyradeným génom dopamínového transportéra si užívanie kokaínu stále užívali. Preto boli vytvorené myši s knokautom génov serotonínového a noradrenalínového transportéra. Keď boli vyradené gény dopamínového aj serotonínového transportéra, systém odmeňovania sa požitím kokaínu neaktivoval. Keď však boli vyradené gény serotonínového a noradrenalínového transportéra, pozorovala sa zvýšená aktivácia systému odmeňovania.
Úloha kanabinoidov pri užívaní kokaínu. Agonisty kanabinoidov, HU210, vyvolávajú opakované užívanie kokaínu po vysadení drogy. Antagonisti kanabinoidných receptorov zabraňujú relapsu. Selektívny antagonista receptora CB1, SR141716A, zmierňuje relaps spôsobený opakovaným vystavením podnetom súvisiacim s kokaínom alebo požitím kokaínu.
Vplyv na transkripčný faktor FosB. Nadmerná expresia FosB zvyšuje citlivosť na lokomočný účinok kokaínu a morfínu, ako aj na systém odmeňovania. Okrem toho sa zvyšuje spontánne užívanie kokaínu a zvyšuje sa motivácia na jeho vyhľadávanie.
Kanabinoidná aktivita
Kanabis ovplyvňuje kanabinoidné receptory CB1 (centrálne) a CB2 (imunitné bunky). Receptory CB1 inhibujú adenylátcyklázu a vápnikové kanály, aktivujú draslíkové kanály a mitogénom aktivovanú proteínkinázu. Akútne účinky kanabinoidov a vznik rezistencie sú sprostredkované receptormi spojenými s G-proteínmi. Na štúdium metabolizmu pečene s rezistenciou na delta-9-tetrahydrokanabinol sa pred laboratórnymi zvieratami podával SKF-525A (inhibítor mikrozomálnych enzýmov) alebo fenobarbital (zosilňovač mikrozomálnych enzýmov). Získané údaje nám umožnili predpokladať (nie však definitívne preukázať) metabolický mechanizmus vzniku rezistencie. Zistilo sa, že lítium zabraňuje syndrómu z odňatia konope (zvýšená expresia Fos proteínov v oxytocín-imunoreaktívnych neurónoch, ako aj zvýšenie expresie mRNA oxytocínu a koncentrácie oxytocínu v periférnej krvi). Účinky lítia sa oslabili pri systematickom preventívnom podávaní antagonistov oxytocínu. Objav molekulárnych mechanizmov drogovej závislosti viedol k identifikácii ligandov, ktoré môžu byť spoľahlivou možnosťou liečby (tabuľka 3).
Záver.
Hlavný konečný mechanizmus účinku omamných látok je spojený s dopamínom v limbickom systéme. Neustále užívanie drog vedie k molekulárnym zmenám v mnohých neurotransmiterových systémoch, a preto sa na vzniku závislosti od konkrétnej drogy podieľajú rôzne neurotransmiterové systémy. Štúdium neurobiologického základu procesov závislosti nám umožňuje lepšie pochopiť existujúcu farmakoterapiu a v budúcnosti povedie k vývoju nových a účinnejších metód liečby.
Last edited by a moderator:
