Enantioméry stimulantov. Časť 1. Základy. Amfetamín

Paracelsus

Addictionist
Joined
Nov 23, 2021
Messages
225
Reaction score
232
Points
43
C7FH4IZXSr


Hovorme o tom, čo je to enantiomerizmus a ako ovplyvňuje látky, farmakológiu látky a telo.

Na úvod si povedzme, čo sú to izoméry. Izoméry sú chemické látky s rovnakým vzorcom, ale odlišnou štruktúrou. Konkrétny atóm sa môže pripojiť k molekule na rôznych miestach - takto vznikajú geometrické izoméry. Nás však zaujíma iná skupina izomérov - optické alebo stereoizoméry. Líšia sa tým, že všetky ich atómy sa nachádzajú na rovnakých miestach konkrétnej molekuly, ale na rôznych miestach v priestore.

Pre názornosť si zoberme špeciálny prípad stereoizomérov - enantioméry. Budeme sa nimi zaoberať dnes a tento pojem sa dá ľahko vysvetliť. Enantioméry sú zrkadlové stereoizoméry. Líšia sa od seba tak, ako sa odraz v zrkadle líši od odrazeného predmetu. Analógia je orientačná, ale predpokladá reálny objekt a jeho "nereálny" odraz. Zatiaľ čo v dvojici enantiomérov sú obe molekuly rovnako reálne a zároveň majú rozdielnu biologickú aktivitu.


3LUluf8WKj

Enantioméry sa od seba líšia štruktúrou tak, ako sa pravá dlaň líši od ľavej.


Je dôležité označiť ešte niekoľko pojmov.

Pravý a ľavý. Pokračujúc v analógii s dlaňami, tak ako existuje pravá a ľavá dlaň, existujú aj pravé a ľavé enantioméry. Môžu byť absolútne R (right) a S (sinister) a relatívne D(dexter) a L (laevus). Medzi týmito zápismi je rozdiel, ale ten zavedie náš rozhovor do divočiny chémie. Hlavné, čo sme si všimli, je, že enantioméry sú pravé a ľavé.

Chiralita. Molekula sa nazýva chirálna alebo majúca chiralitu, keď sa v priestore nekombinuje so svojím zrkadlovým obrazom. Tento termín vychádza zo starogréckeho názvu najrozpoznateľnejšieho chirálneho objektu - dlane. A ak som vás nestihol zmiasť, potom je zrejmým záverom tvrdenie: Všetky enantioméry sú chirálne.

Chirálny stred\axis\plán je tá časť molekuly, z ktorej vyplýva zrkadlový rozdiel v priestore. V závislosti od zložitosti a štruktúry molekuly to môže byť atóm (najčastejšie uhlíka), medziatómový priestor, strana výstupu z roviny alebo smer špirály molekuly.

Optická aktivita. Rozdiel medzi enantiomérmi sa zachytí, aj keď sú jednoducho uložené v nádobe. Rôznym spôsobom otáčajú rovinu polarizácie svetla. Ak k rotácii dochádza v smere hodinových ručičiek, takýto enantiomér sa nazýva pravotočivý a označuje sa (+). Ak sa rovina polarizácie otáča proti smeru hodinových ručičiek, máme ľavotočivý enantiomér (-).

Racemát. Je to ekvivalentná zmes + a - enantiomérov. Rotácia jedného enantioméru je kompenzovaná rotáciou druhého. Celkovo je rotácia racemickej zmesi rovná 0. Takéto zmesi sa môžu označovať ako (±), rac (racem) alebo RS (SR).


Prečo stereoizomerizmus spôsobuje rôzne biologické účinky látok?

F3W690vnhA
Ľudia sa skladajú predovšetkým z L -aminokyselín a D-sacharidov. Sekundárna štruktúra bielkovín zahŕňa pravotočivé (P-) stočené alfa špirály a väčšina DNA je podobne v pravotočivej špirálovej konfigurácii (označovanej ako "B-DNA" na rozdiel od ľavotočivej "Z-DNA").

Terciárne štruktúry vytvárajú jedinečné trojrozmerné väzobné, katalytické a stabilizačné domény. V makroskopickom meradle sa počas normálneho rastu a vývoja ľudského srdca aj
astrointestinálny systém majú špecifické rotačné vzory a navyše sa vyvíja ľavo-pravá ''zrkadlová'' symetria. Jedinečné vzťahy medzi štruktúrou a činnosťou teda vychádzajú zo špecifických architektonických obmedzení na viacerých systémových úrovniach. V chirálnom prostredí preto môže u stereoizomérov dochádzať k selektívnej absorpcii, väzbe na bielkoviny, transportu, interakciám enzýmov a metabolizmu, interakciám s receptormi a väzbe na DNA.

Každý stereoizomér alebo izomérna zmes tak môže mať odlišný farmakokinetický, farmakodynamický, terapeutický a profil nežiaducich účinkov. Schopnosť danej štruktúry prispôsobiť sa chirálnym rozdielom ovplyvní veľkosť a typ rozdielov v účinkoch (ak nejaké sú) pozorovaných medzi enantiomérmi. Napríklad jeden enantiomér môže byť úplne neschopný komplexovať sa s určitým receptorom alebo enzýmom alebo stratiť presné usporiadanie na katalytickom mieste, zatiaľ čo pri inej molekule nemusí dôjsť k žiadnemu zhoršeniu. Tieto dôsledky stereošpecificity boli zaznamenané pri viacerých farmaceutických triedach vrátane antibiotík, kardiovaskulárnych, chemoterapeutických, pľúcnych, reumatických a psychotropných liekov.


A teraz je čas (konečne) hovoriť o špecifických látkach.



Enantioméry amfetamínu
UqXHNfitO8

HkeGLVy1bB


Oba stereoizoméry amfetamínu sú nepriamymi agonistami katecholamínergických systémov, väčšinou pôsobia tak, že zabraňujú spätnému vychytávaniu dopamínu a noradrenalínu, ako aj stimulujú ich uvoľňovanie z nervových zakončení. Oba izoméry majú rozdielnu aktivitu. Ukázalo sa to napríklad v štúdiách zameraných na liečbu narkolepsie amfetamínom D a L jednotlivo. Ukázalo sa, že D-amfetamín je behaviorálne aj farmakologicky účinnejší ako L-amfetamín.

Farmakológia dextroamfetamínu je podrobne opísaná tu. Nebudeme sa ňou zaoberať a presunieme našu pozornosť na levamfetamín. D však budeme potrebovať na porovnanie. Vo všeobecnosti má L-amfetamín viac periférnych a kardiovaskulárnych stránok ako D, ktorého aktivita je prevažne centrálna.

UDMz7bm8WB

Pri porovnaní farmakologických profilov in vivo izomérov amfetamínu je D-amfetamín trikrát až päťkrát účinnejší ako L-amfetamín.

Okrem toho analýza relatívnych účinkov izomérov amfetamínu na jednotlivé katecholamíny ukazuje, že D-amfetamín má väčšie účinky na dopamín ako na noradrenalín, zatiaľ čo L-amfetamín má vyváženejšie pôsobenie na zvýšenie dopaminergnej aj noradrenergnej neurotransmisie.

Dextroamfetamín inhibuje spätné vychytávanie dopamínu takmer 10-krát viac ako levoamfetamín, hoci spätné vychytávanie noradrenalínu bolo pri bežných dávkach rovnaké. Nízke dávky levoamfetamínu spôsobujú väčšie účinky na noradrenalín ako dextroamfetamín. D-amfetamín má tiež, aj keď malú, aktivitu na spätné vychytávanie 5-HT, pričom aktivita L-amfetamínu je taká nízka, že by sotva stála za zmienku.

Existuje možnosť, že vzhľadom na to, že levoamfetamín pridáva na adrenergných vlastnostiach, vedie k sexuálnemu zosilneniu na porovnanie s D-amfetamínom. To môže vysvetľovať recenzie, že racemát má väčšie účinky na sexuálne funkcie ako čistý D-amfetamín. Na druhej strane pre mnohých má akýkoľvek stimulant v akejkoľvek forme vzrušujúci účinok.

Aj rovnaké množstvo L-izoméru nemalo takmer žiadne vedľajšie účinky ako D. Až pri zdvojnásobení dávky Levo-amph (40 mg) boli vedľajšie účinky porovnateľné s D-amph (20 mg). Jedna stará štúdia tiež ukazuje, že levoamfetamín,
nakoľko má menej "centrálnych vedľajších účinkov" ako dextroamfetamín, môže sa nakoniec stať liekom voľby pre agresívnych,
nepriateľskej podskupiny hyperkinetických detí/ Áno, v 70. rokoch existovali takéto štúdie. Mimochodom, odvtedy sa levamfetamín objavuje len v historických prehľadoch.


Polčas rozpadu

Je dôležité poznamenať, že polčas amfetamínu veľmi závisí od izoméru. V prípade D-amfetamínu sa uvádza polčas približne 9 - 11 hodín, zatiaľ čo v prípade L-amfetamínu sa uvádza polčas 11 - 14 hodín. pH moču môže modifikovať tento farmakokinetický parameter, ktorý sa môže pohybovať od 7 hodín v kyslom moči až po 34 hodín v prípade zásaditého moču.


Lieky s enantiomérmi amfetamínu
NRIEdcf9Hx

Numero uno Adderall obsahujúci 76 % dextroamfetamínu až 24 % levoamfetamínu pri prepočte všetkých solí. V priemyselnej farmakológii existujú aj iné kombinácie enantiomérov amfetamínu. V súčasnosti sa aktívne používajú aj lieky na báze dextroamfetamínu. Levamfetamín však zostal mimo histórie. Posledný zástupca - L-amfetamín sukcinát sa predával v Maďarsku v rokoch 1952 až 1955 pod obchodným názvom Cydril. Bolo by zaujímavé pozrieť si údaje o tomto lieku, ale prakticky nie sú na internete.

Hoci Cydril dosiahol oveľa menšiu pozornosť ako racemát alebo D-izomér, klinické skúšky vykonané v 70. rokoch 20. storočia preukázali, že oba izoméry amfetamínu sú klinicky účinné pri liečbe ADHD. Dnes sa už farmaceutické prípravky obsahujúce enantiočistý levoamfetamín nevyrábajú. Amfetamín je pod medzinárodnou kontrolou. Enantioméry D a L, ako aj racemát sú uvedené v zozname II Dohovoru OSN o psychotropných látkach z roku 1971.

Pokiaľ ide o pouličný amfetamín, najčastejšie ide o racemát v pomere blízkom 1 : 1, čo je pravdepodobne spôsobené optimalizáciou výroby, Výroba čistého D-amfetamínu je neefektívna. A levamfetamín je vhodnejší na úlohu terapeutickej drogy ako rekreačnej látky. História však ukázala, že ani v lekárskej farmakológii nemal levamfetamín ako samostatná látka miesto.


Ďakujem za váš čas.

Ak máte nejaké skúsenosti, informácie alebo myšlienky o pôsobení a perspektívach čistého levamfetamínu alebo všeobecne o tejto téme, pozývam vás do diskusie.

V ďalšej časti seriálu o stereoizomérii budeme hovoriť o metamfetamíne a prípadne o kokaíne.
 

BHBlueberry

Don't buy from me
New Member
Joined
Jan 17, 2022
Messages
20
Reaction score
12
Points
3
Je mi smutno, keď na tomto fóre vidím články s takou vysokou úrovňou - stretávam sa s ešte väčšími dierami vo vedomostiach a smrteľnou nevedomosťou ľudí sústredených len na dosahovanie čo najvyššieho zisku.

Ďakujem za vašu snahu, ale väčšiu sledovanosť by ste si asi získali, keby ste jednoducho napísali niečo ako "L-amph je vo všeobecnosti slabší ako D-amph, L-amph je zlý, m'kay?" Kto má čas čítať všetky tieto sračky, kto naozaj rozumie tomu, čo číta? ;)
 

Paracelsus

Addictionist
Joined
Nov 23, 2021
Messages
225
Reaction score
232
Points
43
Ďakujeme vám za vaše hodnotenie. Snažím sa písať také materiály, ktoré by bolo zaujímavé čítať. S nádejou, že bude pre niekoho zaujímavý alebo aspoň pomôže prekročiť kategórie klipového myslenia, kde je všetko jednoduché, dichotomické a zrozumiteľné. S tým istým L-amph - nemôžem s istotou povedať, že je to určite zlý psychoaktívny prostriedok. V skutočnosti úlohy, ktoré dokáže riešiť, nie sú preň vybrané. A myslím si, že takýto pohľad na chémiu, látky, obsah a komunikáciu môže v konečnom dôsledku pomôcť maximalizovať zisky.
 

fibinachi

Don't buy from me
Resident
Joined
May 27, 2022
Messages
7
Reaction score
10
Points
3
Ja som si ho napríklad celý prečítal a myslím si, že je to veľmi dôležité poučenie týkajúce sa účinných látok. Rozsah tejto problematiky presahuje rámec amfetamínov.
Aj preto je dnešný metamfetamín, prinajmenšom v USA, ktorý vzniká z p2p, racemický, a teda len napoly čistý. Ak k tomu pripočítame Cut, hovoríme o 20 - 40 % čistote.
Čistý metamfetamín Dextro, ktorý vzniká z efedrínu, je úplne iné zviera. Práve ten dominoval v USA koncom 90. rokov - v polovici 21. storočia, než sa efedrín začal sledovať. Na ňom som vyrastal a poviem vám, že to môže byť aj úplne iná droga v porovnaní s racemickou zmesou. Jeho stále existuje v malých množstvách pre náročných kupujúcich. Ale skúste dnešným deťom povedať, že pervitín býval oveľa lepší, a budú vás považovať za blázna.
Levo metamfetamín je v skutočnosti kľúčovou zložkou niektorých parných rúšok Vicks.
Neoficiálne som počul, že je zodpovedný za veľkú časť zovretia čeľuste a zvýšenie krvného tlaku, ktoré užívatelia často uvádzajú.

Ďakujem Paracelsovi za to, že ma v tejto veci ďalej vzdeláva.
 

BrownRiceSyrup

Don't buy from me
Resident
Joined
Dec 26, 2022
Messages
52
Reaction score
30
Points
18
Sú to skvelé informácie, ktoré mi mnohé objasnili. Diskutoval som o tom, či mám alebo nemám aspoň do určitej miery vyriešiť racemický amfetamín (cesta kyseliny D-vinnej), aby som sa priblížil pomeru D/L amfetamínu v adderale. Môj účel syntézy je pre vlastnú potrebu. Ive má masívne ADHD a theres trochu nedostatok v dnešnej dobe, banda ďalších dôvodov tiež, ale nakoniec môj bod tu je, že to naozaj pomáha objasniť, ako sa rozlišujú, chápem hodnotu noradrenergnej aktivity ako spôsob, ako pomôcť pri ADHD, takže sa zdá, že by som mal zachovať nejaké leavo. Možno ľudia z adderalu prišli na magický recept a nechali tam trochu leava. Rozdielny polčas rozpadu by mohol byť problém, viac vedľajších účinkov z vybudovaných z leavos dlhší polčas rozpadu, môže sa stať problémom, ak budem držať racemic... možno? Idk, v každom prípade to bolo užitočné pre mňa, aby som poháňal kolotoč, ktorý je môj mozog, ill hypercontemplate to do nekonečna lol. Pravdepodobne sa to do určitej miery vyrieši, vďaka za príspevok
 

Osmosis Vanderwaal

Moderator in US section
Resident
Joined
Jan 15, 2023
Messages
1,554
Solutions
4
Reaction score
1,071
Points
113
Deals
1
Táto téma je pre predmet tejto nástenky dôležitejšia, než si mnohí uvedomujú. Myslím, že som čítal, že v Spojených štátoch bol prijatý zákon, že všetky nové lieky musia byť enantomérne čisté. Žiadne ďalšie +-, DL, žiadne nové raemické lieky. Syntéza liekov musí smerovať k chirálnym reaktantom, usmerneným a asymetrickým reakciám a iným metódam enantomérne obohatených produktov alebo našich. Všimol som si, že keď ste opisovali stereoizoméry, nemali ste tam dextro/levo. Prečo bolo vylúčené? Teraz sa idem pokúsiť pochopiť, ako pridanie rotačne aktívnej kyseliny vínnej mení absolútnu konfiguráciu zlúčeniny alebo čo presne sa tam deje. po prečítaní časti II. Rád si prečítam vaše postrehy o farmakore, čo je podľa mňa ďalší logický krok za absolútnymi konfiguráciami, optickými izomérmi a funkčnými izomérmi. Myslím si, že v profilovaní molekúl privilegovaných skeletov sa dá získať veľa poznatkov. Málokedy v minulosti sme mali tak dôkladne preskúmanú zlúčeninu, ako je napríklad fenyletylamín (Shulgin), pri ktorej možno postulovať, že aktivita cns sa zvyšuje, kým nedosiahnete 4 uhlíky na uhľovodíkovom reťazci, alebo že substituenty na ktoromkoľvek konkrétnom uhlíku fenolového kruhu môžu mať x farmakologický účinok
 

Melv99

Don't buy from me
Resident
Language
🇺🇸
Joined
Jan 16, 2023
Messages
31
Reaction score
11
Points
8
Zapojil som sa do diskusie/rozhovoru s dvoma erudovanými chemikmi. Jeden z nich povedal, že všetky racemické vyrobené amfetamíny vyrobené bežnými cestami sú v skutočnosti 27 % D a 73 % L. Tvrdil, že 50/50- v skutočnosti nie je výsledok. Avšak ani ja, ani ten druhý chlapík sme nedokázali nájsť žiadnu lititúru na túto tému okrem jedného článku, ktorý ten druhý chlapík našiel. Ale v tom článku používali obskúrnu trasu a reganty, ak si dobre pamätám.
Mám len záujem sa niečo naučiť. Ako všetci viete, takmer všetky články tvrdia, že zmes je 50/50 pri použití bežných ciest. Má niekto nejaké informácie alebo vysvetlenie, či sa zmes líši v súvislosti s množstvom? Alebo sa pri určitých trasách vytvárajú rôzne koncentrácie oboch D-L/R-S ?
 
Top