V predchádzajúcej časti sme hovorili o tom, čo sú to enantioméry vo všeobecnosti a na príklade amfetamínu. Nebudem sa zastavovať pri vysvetľovaní pojmov, všetky potrebné definície boli uvedené v tejto téme. Dnes budeme hovoriť o zrkadlových dvojčatách metamfetamínu. A tu situácia nie je taká jednoznačná ako pri amfetamíne.
Keďže v tejto časti zatiaľ nie je samostatná téma o metamfetamíne, budeme sa jeho farmakokinetikou zaoberať podrobnejšie s odkazom na stereoizomeriu. Ako vždy, existujú D- a L-enantioméry. Poďme sa ponoriť do ich podobností a rozdielov.
Často sa predpokladá, že d-meth má silnejšie fyziologické a farmakologické účinky ako L-meth a že stimulačné účinky, ktoré má l-meth na centrálny nervový systém, sú 2 až 10-krát menej silné ako účinky D-methu.
Údaje o farmakologickej aktivite enantiomérov metánu sú uvedené v jednej z klasických štúdií z roku 2006. V tejto štúdii dostávalo 12 užívateľov pervitínu intravenózne D-meth (0,25 a 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 a 0,5 mg/kg), racemický metamfetamín (0,5 mg/kg) alebo placebo s použitím 6 sedení, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného, vyváženého krížového dizajnu. V rámci projektu Perfection!
Vo všeobecnosti d-metamfetamín a racemický metamfetamín vyvolali výrazne dlhšie trvajúce kardiovaskulárne a subjektívne účinky ako l-metamfetamín. Hoci vrcholové účinky 0,5 mg/kg l-methu boli podobné ako pri dávkach obsahujúcich d-meth, tieto účinky sa rýchlo rozptýlili.
Dávka 0,5 mg/kg l-metamfetamínu vyvolala v priebehu času výrazne menej subjektívnych účinkov ako porovnateľná dávka d-metánu a racemického metamfetamínu. Výnimkou bola peňažná hodnota, ktorá zostala v priebehu času podobná všetkým dávkam obsahujúcim d-meth. V prípade tých účinkov, ktoré boli zvýšené vyššou dávkou l-methu, bol ich rozsah podobný ako pri dávke 0,25 mg/kg d-methu. Naopak, dávka 0,25 mg/kg l-methu vyvolala len málo fyziologických alebo subjektívnych účinkov, často nie väčších ako placebo. Oba izoméry vyvolali účinok v závislosti od dávky pri väčšine subjektívnych meraní.
Predpokladá sa, že metamfetamín uplatňuje svoje behaviorálne účinky zvýšením synaptických koncentrácií dopamínu a noradrenalínu v strednom mozgu kombináciou zvýšeného uvoľňovania a inhibície vychytávania. Uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens sa však zrejme najviac podieľa na sprostredkovaní odmeňujúcich účinkov. Amfetamíny interagujú s viacerými zložkami monoamínovej synapse vrátane neuronálneho transportéra (uptake transporter), vezikulárneho zásobného systému a monoaminooxidázy. Správy naznačujú, že tieto účinky na synapse sú stereoselektívne, pričom d-enantiomér je silnejší ako l-enantiomér.
Stereoizoméry metamfetamínu vyvolávajú výrazne odlišné reakcie dopamínu, noradrenalínu a serotonínu v rôznych oblastiach mozgu u potkanov. D-meth (2 mg/kg) je účinnejší pri uvoľňovaní dopamínu v kaudáte ako l-meth (12 a 18 mg/kg). Použitím in vitro testov vychytávania a uvoľňovania bol d-meth 17-krát účinnejší pri uvoľňovaní dopamínu ako l-meth a výrazne účinnejší pri blokovaní vychytávania dopamínu (inhibičná konštanta [Ki], 114+-11 nm oproti 4840+-178 nm (sic!). Tieto rozdiely v uvoľňovaní dopamínu by mohli vysvetliť výrazne väčšie subjektívne účinky, ktoré vyvolal d-meth (racemický a 0,5 mg/kg) v porovnaní s l-methom (0,5 mg/kg) pri viacerých meraniach. Účinky 0,5 mg/kg l-methu boli menšie ako dokonca nižšia dávka d-methu.
Okrem toho sa subjektívne účinky v prípade l-methu relatívne rýchlo rozptýlili a dosiahli východiskové hodnoty po 3 hodinách od podania dávky v porovnaní s približne 6 hodinami v prípade d-methu. Vrcholové hodnotenia vzrušenia, povznesenia, pozitívnej nálady a energickosti boli pri dávkach obsahujúcich d-meth výrazne vyššie ako pri placebe a v priebehu času sa naďalej zvyšovali, zatiaľ čo l-meth (0,5 mg/kg) vyvolal vyššie hodnotenia len v prípade vzrušenia, ktoré sa tiež rýchlo rozptýlilo (pokles po 1,5 hodine).
Skôr sa uvádzalo, že kardiovaskulárny systém je viac ovplyvnený l-izomerom amfetamínu, čo by nás mohlo viesť k očakávaniu podobnej alebo väčšej kardiovaskulárnej reakcie po l-meth. Naproti tomu všetky dávky obsahujúce d-meth významne zvýšili systolický a diastolický krvný tlak, srdcovú frekvenciu a súčin frekvencie a tlaku, zatiaľ čo l-meth mal významne menšie kardiovaskulárne účinky.
Zaujímavé výsledky priniesla aj štúdia z roku 2017, v ktorej sa skúmali lokomotorické účinky meta enantiomérov na myšiach.
Ukázali, že psychostimulačné účinky vyvolané l-methom sú nižšie ako účinky vyvolané desatinou dávky d-methu. Okrem toho boli plazmatické farmakokinetické parametre a striatálne koncentrácie metamfetamínu po podaní l-metu v dávke 10 mg/kg (ktorý nevyvolal psychomotorickú aktivitu) približne 11-, resp. 16-krát vyššie ako po podaní 1 mg/kg d-metu. Napriek tomu, že medzi dvoma enantiomérmi existujú rozdielne psychostimulačné účinky, pri dávke 1 mg/kg sa nezistil žiadny významný rozdiel vo farmakokinetických parametroch plazmy.
Napríklad účinky D-methu na uvoľňovanie a vychytávanie dopamínu v synaptozómoch kaudátu potkanov sú údajne približne 17-, resp. 42-násobne vyššie ako účinky l-methu preukázali, že maximálna koncentrácia dopamínu v kaudáte potkanov po s.c. podaní 2 mg/kg D-methu je približne 2,3-krát vyššia ako po podaní 12 mg/kg L-methu.
Celkovo výsledky naznačili, že psychostimulačné účinky vyvolané d-methom sú najmenej 10-krát silnejšie ako účinky vyvolané L-methom na základe ich dávok na vyvolanie psychomotorických aktivít. Okrem toho rozdielna psychoaktívna účinnosť enantiomérov nie je spôsobená rozdielmi vo farmakokinetike plazmy alebo koncentráciách metamfetamínu/amfetamínu v mozgu po podaní príslušných enantiomérov.
Ako to funguje?
Farmakodynamické rozdiely medzi izomérmi by sa dali vysvetliť metabolitom d-metamfetamínu, d-amfetamínom. Hoci odchýlka koncentrácie liečiva v krvnej plazme pre metabolit amfetamín bola podstatne menšia ako pre materský metamfetamín, amfetamín sám o sebe je silným stimulantom centrálneho nervového systému. Distribúcia d-amfetamínu v striate je po podaní d-amfetamínu rýchla.34 Preto enantiomérne špecifické rozdiely v distribúcii amfetamínu môžu zvýšiť hladiny d-amfetamínu v mozgu, čo vyvolá významné účinky na centrálny nervový systém.
D-amfetamín môže tiež aktivovať alfa-adrenergné receptory uvoľňovaním noradrenalínu z periférnych sympatikových terminálov prostredníctvom mechanizmov prenosu monoamínov. In vitro je účinnosť d-methu pri uvoľňovaní noradrenalínu dvojnásobná v porovnaní s l-methom, čo môže vysvetľovať väčšie kardiovaskulárne účinky, ktoré sme pozorovali pri reakcii na d-meth. V predchádzajúcich správach u ľudí sa zistilo, že po podaní d-methu sa výrazne zvyšuje systolický krvný tlak a diastolický krvný tlak. Teraz je však jasné, že srdcová frekvencia sa zvyšuje, ale len mierne a že súčin frekvencie a tlaku sa výrazne zvyšuje v dôsledku zvýšeného systolického krvného tlaku.
A čo racemát?
Pre zaujímavosť, racemický metamfetamín mal podobné účinky ako najvyššia dávka d-metamfetamínu. Je logické predpokladať, že kvôli väčším kardiovaskulárnym a subjektívnym účinkom d-izoméru má byť racemická zmes menej prospešná ako psychostimulant, ale zistenia to nepotvrdzujú. Neexistuje jednoduché vysvetlenie, prečo je racemický pervitín často rovnako účinný ako rovnaké množstvo d-metánu. Kolísanie koncentrácie liečiva v krvnej plazme d-metánu alebo l-metánu podaného ako 0,25 mg/kg samotného a kolísanie toho istého izoméru pri podaní ako 0,25 mg/kg v racemickej zmesi boli ekvivalentné, čo naznačuje podobné farmakologické účinky medzi jednotlivými dávkami. Avšak racemický metamfetamín má viac ako aditívny účinok v porovnaní s ekvivalentnými dávkami D/L-methu v racemickej zmesi. Jedným z možných vysvetlení je, že rozdiely môžu byť dôsledkom metabolitu d-amfetamínu. Subjektívne aj kardiálne účinky racemického metamfetamínu boli často podobné účinkom dávky obsahujúcej viac d-metánu.
Naopak, nižšia dávka d-methu (0,25 mg/kg) bola často podobná vysokej dávke l-methu (0,5 mg/kg). To naznačuje, že aktivácia správania a srdca l-methom môže byť výsledkom rozdielov v dynamike receptorov alebo môže pôsobiť inými cestami alebo mechanizmami ako d-meth.
Polčas rozpadu
Po podaní dávky 0,5 mg/kg d- a l-methu bol polčas rozpadu 10,3+-2,6 a 13,3+-3,5 hodiny.
Priemerný polčas l-methu bol po podaní racemickej látky o niečo dlhší.
Niektoré závery
D-meth, samotný alebo ako racemát, vyvoláva viac subjektívnych a kardiovaskulárnych účinkov ako ekvivalentné dávky l-methu. Hoci a
relatívne veľká dávka l-methu vyvolala podobné vrcholové subjektívne a kardiovaskulárne účinky, tieto sa rýchlejšie rozptýlili. Enantiomérne špecifické rozdiely v dispozícii d-amfetamínu a väčšie dopamínové a serotonínové reakcie u zvierat s d-methom naznačujú farmakologické mechanizmy rozdielov v reakciách pozorovaných pri izoméroch.
Racemický metamfetamín má podobný potenciál zneužívania ako d-metamfetamín. Je pravdepodobné, že stupeň behaviorálnej alebo kardiovaskulárnej toxicity pri zneužívaní racemických zmesí je nízky. Nezdá sa, že by L-meth zvyšoval toxické účinky d-methu. Toxické účinky sa však môžu zvýšiť, najmä v podmienkach opakovaného dávkovania, pretože stereoselektívne rozdiely vo farmakokinetike d-methu, l-methu a racemického pervitínu môžu viesť ku kumulácii l-methu.
A ak sa na d-meth a racemát nezabudne, potom je osud izolovaného l- podobný osudu l-amfetamínu. Ale o niečo lepší. Prinajmenšom l-meth sa v súčasnosti používa ako sympatomimetický vazokonstrikčný prostriedok, ktorý je v niektorých krajinách účinnou zložkou niektorých voľnopredajných inhalátorov na uvoľnenie nosa. Ako rekreačná látka má však malé šance.
Ďakujeme za váš čas.
Ak máte myšlienky alebo skúsenosti súvisiace s touto témou, ako vždy vás pozývam na dialóg.
Tiež by ma zaujímalo, či má zmysel pokračovať v rozhovore o stereoizomérii stimulantov a rekreačných látok.
Last edited:
