Kyselina 4-hydroxybutánová (GHB alebo kyselina γ-hydroxymáselná) - je prirodzený neurotransmiter centrálneho nervového systému a zároveň psychoaktívna látka, ktorá má depresívne, sedatívne a euforogénne vlastnosti. Táto látka je známa už od konca 19. storočia, ale prvú združenú štúdiu uverejnil Henri Laborti začiatkom roku 1960, ktorá spočívala v štúdiu GABA receptorov v snahe vytvoriť analóg celkového inhibičného neurotransmitera, ktorý by mohol prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. V máji 1990 bol GHB prezentovaný ako doplnok stravy a predával sa kulturistom ako prostriedok na kontrolu hmotnosti a ako liek na spanie a tiež ako náhrada L-tryptofánu. V novembri 1990 FDA zverejnila vyhlásenie, v ktorom varovala pred nelegálnym statusom realizácie GHB. V roku 2001 bola táto látka zaradená do zoznamu IV dohovoru z roku 1971 a Komisia OSN pre omamné látky ju zaradila pod medzinárodnú kontrolu. V Spojených štátoch bol GHB v marci 2000 zaradený do zoznamu I zákona o kontrolovaných látkach. Používaný v oxybáte sodnom na základe IND alebo NDA od amerického úradu FDA sa však považuje za látku zaradenú do zoznamu III, ale s trestami za obchodovanie v zozname I, čo je jedna z niekoľkých drog, ktoré sú zaradené do viacerých zoznamov. GHB môže vznikať aj v dôsledku fermentácie, preto ho možno v malých množstvách zistiť v niektorých druhoch piva a vína, najmä ovocného. Množstvo látky prítomnej vo víne je farmakologicky nevýznamné na vyvolanie psychoaktívnych účinkov.
GHB sa zvyčajne používa vo forme soli, ako je γ-hydroxybutyrát sodný (NaGHB, oxybát sodný alebo Xyrem) alebo γ-hydroxybutyrát draselný. Látka má molekulový vzorec C4H8O3, molekulovú hmotnosť 104,11 g/mol pre kyselinu a 126,09 g/mol pre roztok soli. Má teplotu topenia 145 - 146 °C. Látka je dobre rozpustná vo vode, alkohole a éteri. Teplota varu je približne 180 °C, log Kow=(-0,40) pri 25 °C, rýchlostná konštanta reakcie hydroxylových radikálov = 7,0X10-12 cu cm/molekulu-sec pri 25 °C. GHB je prirodzene sa vyskytujúca mastná kyselina s krátkym reťazcom, ktorá sa nachádza v tkanive cicavcov. GHB je hydroxykarboxylová kyselina, ktorej soli sú vo farmácii známe aj ako oxybáty. GHB a GBL podliehajú vo vodnom prostredí vzájomnej premene. GBL sa mení na GHB prostredníctvom hydrolýzy, zatiaľ čo GHB sa mení na GBL prostredníctvom intramolekulárnej esterifikácie v závislosti od pH a teploty roztoku. Soli GHB sú bez zápachu a čiastočne hygroskopické. Oxyban sodný má výraznú slanú chuť. Proces syntézy GHB po prvýkrát uviedol v roku 1874 Alexander Zajcev. Podľa štandardného algoritmu sa GHB syntetizoval z γ- butyrolaktónu (GBL) pridaním hydroxidu sodného do etanolu alebo vody. V poslednom čase je GHB v niektorých krajinách pod kontrolou, preto sa používajú zložitejšie spôsoby syntézy, napr. od tetrahydrofuránu (THF). GHB sa syntetizuje v nelegálnych laboratóriách rôznymi metódami, napríklad premenou GBL na GHB pri alkalickom pH. Vyžaduje si to pridanie chloridu sodného alebo chloridu draselného. S touto reakciou je spojených viacero nebezpečných faktorov, najmä preto, že ide o exotermickú reakciu a GBL je vysoko horľavý. Okrem toho komerčne dostupné domáce alebo priemyselné výrobky používané na syntézu nie sú určené na konzumáciu a obsahujú ďalšie potenciálne toxické látky vrátane ťažkých kovov a iných organických rozpúšťadiel, ako sú acetón a tolyol. Použitie týchto produktov ako činidiel môže viesť k závažnej toxicite, ak je výsledný produkt nečistý.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
GHB môže prechádzať cez mozgovo-krvnú bariéru a syntetizovať sa in vivo ako produkt metabolizmu GABA po podaní GBL alebo 1,4-BD. Táto látka sa metabolizuje prostredníctvom cyklu kyseliny citrónovej za vzniku oxidu uhličitého a vody. Môže tiež aktivovať pentózovo-fosfátovú dráhu. GHB sa rýchlo absorbuje a metabolizuje, polčas rozpadu v plazme je približne 20 minút (po perorálnej dávke 12,5 mg/kg) a má strmú krivku "dávka - odpoveď". V roku 1969 Roth a Giarman zistili, že [3H]GABA sa mení na [3H]GHB prostredníctvom tvorby jantárového poloaldehydu (medzisúčiastka) v mozgovom tkanive. Potvrdili to Anderson a i. Premena je sprostredkovaná enzýmami GABA aminotransferázou a jantárovou semi-aldehydreduktázou. V ľudskom a prasačom mozgu je tento enzým dimérový (MR medzi 82 000 a 110 000 Da), zatiaľ čo v mozgu potkanov a hovädzieho dobytka je prítomný ako monomérny proteín. Enzým je tiež lokalizovaný v mitochondriách, preto sa predpokladalo, že mitochondrie sú pôvodným miestom syntézy GHB s následným prenosom do cytosolu. GHB sa syntetizuje aj po podaní γ-butyrolaktónu (GBL). Hydrolýzu GBL na GHB sprostredkúva in vivo laktonáza. V plnej krvi potkanov je polčas rozpadu GBL iba jedna minúta, navyše sérum je aktívnejšie ako plazma. Zistilo sa, že pečeň potkanov má významnú aktivitu laktonázy. V ľudskom mozgovomiechovom moku však chýba. Svalové tkanivo môže viazať väčšinu počiatočnej dávky GBL, čím sa oddiali jeho premena na GHB a predĺži sa trvanie účinku. Takisto sa 1,4-BD v prirodzených podmienkach rýchlo metabolizuje na GHB v reakcii, ktorú sprostredkúva alkoholdehydrogenáza (ADH).
Predpokladá sa, že GHB sa metabolizuje prostredníctvom tvorby kyseliny jantárovej a cyklu kyseliny citrónovej (TCA cyklus/Krebsov cyklus), pričom nakoniec vzniká oxid uhličitý a voda. GHB "usmerňuje" glukóza-6-fosfát (G6P) na pentózovo-fosfátovú cestu (produkuje ribózu na syntézu nukleových kyselín a NADPH). V kyslom prostredí sa GHB môže zmeniť na laktón, GBL, a tento proces sa použil na plynovú chromatografickú analýzu látky. GBL sa v plazme ani v moči nezistil, preto sa predpokladá, že v prirodzených podmienkach k tejto premene nedochádza. GHB sa u ľudí rýchlo absorbuje, vrchol koncentrácie (Cmax) sa dosiahne za 20 - 60 minút po podaní (tmax = 20 - 60 min). Pri zvyšovaní dávok sa pozoruje výrazné zvýšenie tmax s miernou zmenou maximálnej plazmatickej koncentrácie (Smax). Po podaní dávky 12,5 mg/kg bol eliminačný polčas 20 minút. Len 2-5 % sa vylúčilo močom v nezmenenej forme. V dvojito zaslepenej, randomizovanej, krížom kontrolovanej štúdii "dávka - odpoveď" sa zistilo, že priemerné maximálne koncentrácie GHB v plazme boli 79,1, 83,1, 113,5 a 130,1 mg/l po perorálnom podaní 40, 50, 60 a 72 mg/kg. Fyziologické a subjektívne účinky spôsobené GHB boli závislé od dávky a tiež od koncentrácie GHB v plazme. Po podaní 1,4-BD v dávke 25 mg/kg bola maximálna plazmatická koncentrácia 45,6 mg/l a dosiahla sa za 39,4 minúty od užitia 1,4-BD s eliminačným polčasom v priemere 32 minút.
Ako už bolo uvedené, GHB bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1960 v snahe študovať účinky GABA a kyseliny maslovej a syntetizovať zlúčeninu, ktorá by mohla zabrániť oxidácii a mohla by prechádzať hematoencefalickou bariérou. Neskôr Bessman a Fishbein zistili, že GHB je endogénna zlúčenina, ktorá existuje ako metabolit GABA. V priebehu týchto štúdií bol GHB izolovaný z mozgu potkanov aj ľudí. Vykonalo sa množstvo štúdií o jeho účinkoch na rôzne neurotransmiterové systémy. Aj keď tieto štúdie priniesli rôzne výsledky, hlavné údaje poukazujú na skutočnosť, že GHB ovplyvňuje prevažne dopaminergný systém. Taktiež môže dôjsť k súčasnému zvýšeniu uvoľňovania endogénnych opioidov, napríklad dynorfínu. Pri relatívne vysokých dávkach GHB sa v určitých oblastiach mozgu zvyšuje hladina ACh. V prácach Gessa sa GHB podával králikom intravenózne a potkanom intraperitoneálne (od 250 do 2000 mg/kg). Výsledky štúdie ukázali, že došlo k miernemu zvýšeniu 5-HT a NA a tiež k významnému zvýšeniu hladiny DA v mozgovom tkanive (hlavne v kaudátovom jadre). Maximálne zvýšenie koncentrácie DA bolo zaznamenané po 1 - 2 hodinách po podaní 2000 mg/kg s následným postupným poklesom. DOPA spôsobuje výraznejšie zvýšenie počiatočnej koncentrácie DA v mozgu potkanov a GHB spôsobuje stabilnejšie zvýšenie. Spoločné podanie týchto látok (DOPA 50 mg/kg i.v. a GHB 2000 mg/kg i.p.) spôsobuje ďalšie zvýšenie. GHB nemá vplyv na DOPA-dekarboxylázu. Vzhľadom na uvedené možno konštatovať, že GHB zrejme nie je induktorom MAO. GHB tiež nepriamo znižuje expresiu NDMA-receptorov v mozgovej kôre, čo podmieňuje jeho potenciálnu neurotoxicitu, ktorá pri dlhodobom užívaní spôsobuje poruchy priestorovej pamäte. Pokiaľ ide o krivku zmien koncentrácie DA v synapsiách pri užívaní GHB, spočiatku dochádza k inhibícii uvoľňovania DA v synapsiách a zvýšeniu produkcie DA aj v neurónoch. Potom dochádza k stimulácii uvoľňovania DA v závislosti od dávky. GHB nemá afinitu ku GABA receptorom. V štúdiách účinkov GHB na špecifické GABA receptory sa pomocou NCS-382 zistilo, že najvyššia koncentrácia väzobných miest GHB je v čuchových bulboch, hipokampe a mozgovej kôre. Samotný receptor je spojený s rodinou Gi- a Go-proteínov. Pri jeho aktivácii dochádza k zvýšeniu spontánnej excitácie v neurónoch prefrontálnej kôry. Vzhľadom na skutočnosť, že NCS-382 tento účinok potláča, možno predpokladať, že GHB sa viaže na receptor špecifický pre GHB, čo spôsobuje túto reakciu. Vzhľadom na to, že DA spomaľuje aktivitu prefrontálnych neurónov, možno predpokladať, že GHB znižuje hladinu DA, čím zabraňuje inhibícii exikácie neurónov prefrontálnej kôry. V štúdiách s použitím CGP-35348 sa ukázalo, že aktivácia GABA receptora GHB vedie k hyperpolarizácii. Objavil sa Na-dependentný transportér GHB, ktorý ho po uvoľnení neurónu vylučuje zo synaptickej štrbiny.
Pokiaľ ide o neuroendokrinné vlastnosti GHB, je známe, že výrazne zvyšuje hladiny prolaktínu a rastového hormónu. Vzhľadom na to, že DA potláča produkciu prolaktínu, dochádza k zníženiu hladín DA sprostredkovanému GHB a predpokladá sa, že zvýšenie rastového hormónu nie je priamo spojené s inhibíciou. Na druhej strane 5-HT stimuluje sekréciu prolaktínu a rastového hormónu u potkanov a ľudí, preto GHB môže vyvolať uvoľňovanie prolaktínu a rastového hormónu zmenou uvoľňovania 5-HT z nervových terminálov. GHB má tiež priamy účinok na neuróny hyppotalamu a stimuluje sekréciu hormónu uvoľňujúceho GH. Spánok s pomalými vlnami a rýchlymi pohybmi očí (REM) vyvolaný GHB sa považuje za obdobie, keď je produkcia GH najvyššia. GHB tiež zvyšuje prah citlivosti tlakových receptorov bez priameho vplyvu na chemoreceptory. Má tiež silný hepatálny a renálny vazodilatačný účinok, čo naznačuje skutočnosť, že GHB má "protišokovú aktivitu". V nedávnych štúdiách sa zistilo, že táto látka nemá žiadne negatívne účinky počas anestézie ani pri absencii adekvátnej neuroleptanalgetickej premedikácie. Niekedy však dochádza k progresívnej hypertenznej epizóde a zníženiu amplitúdy vlny T (čo súvisí so znížením hladiny draslíka v krvnom sére). V experimente sa dokázalo, že GHB znižuje hladinu cholesterolu v krvi. Výsledky výskumu GHB z hľadiska jeho vplyvu na elektrickú aktivitu pomocou elektroencefalogramu (EEG) ukázali, že užívanie GHB spôsobuje zjavné epileptiformné zmeny v EEG (u zvierat), ktoré sa v štúdiách na ľudských dobrovoľníkoch nepozorujú. Okrem toho GHB kontroluje kŕče vyvolané chemickými látkami (chlorid amónny, strychnín, kardiazol a izoniazid). Na základe behaviorálnych a elektroencefalografických kritérií sa zistilo, že spánok vyvolaný GHB sa opisuje ako nerozoznateľný od prirodzeného spánku na rozdiel od kómy, v ktorej sú narušené 1-2-3-4-REM fázy spánku. GHB zosilňuje 3-4 fázy (delta/spánok s pomalými vlnami), po ktorých nasleduje REM-spánok. Účinky spánku zosilneného GHB pri bežných dávkach vymiznú do 3-4 hodín bez akýchkoľvek vedľajších účinkov.
Klinické účinky a dávkovanie.
Subjektívne želateľné pozitívne účinky GHB zahŕňajú: psychostimulácia pri nízkych dávkach, sedácia pri vyšších dávkach; svalová relaxácia; kognitívna eufória porovnateľná s kokaínom, MDMA a malými dávkami agonistov opioidných receptorov; efekt "disinhibície", charakterizovaný tendenciou užívateľa k rôznym druhom "grandióznych" akcií, rizikových akcií; ovplyvnené sny (zvýšenie trvania vizuálneho spánku, jasnosti a zapamätateľnosti spánku); zvýšená empatia, náklonnosť a spoločenskosť; zvýšené libido a vnímanie hudby; zvýšenie úrovne introspekcie a vhľadu; zrýchlenie myslenia v malých dávkach; vizuálne skreslenie perspektívy (účinok závislý od dávky), skreslenie vnímania hĺbky; sluchové ilúzie a halucinácie. Pokiaľ ide o nežiaduce negatívne účinky, patria sem: dehydratácia, nevoľnosť, vracanie, hypersalivácia, funkčné poruchy gastrointestinálneho traktu, bolesti hlavy, rozšírenie zreničiek, kŕče a kŕčovité stavy, vazodilatácia, poruchy ejakulácie a orgazmu, zníženie objektívnej analýzy, vzrušenie a úzkosť, zhoršenie krátkodobej pamäti až amnézia (pri vysokých dávkach absolútna retrográdna amnézia), sluchové halucinácie. Aby sa predišlo predávkovaniu s cieľom zabrániť výskytu nežiaducich účinkov, odporúča sa začať minimálnou dávkou a postupne ju zvyšovať o 10 %.
Zvyčajne sa GHB užíva perorálne alebo intranazálne inhaláciou práškovej formy látky. Dôrazne sa neodporúča intravenózne podávanie vo forme roztoku. Počiatočná dávka, spojená s miernymi vnímateľnými účinkami, sa pohybuje v rozmedzí 10 - 15 mg/kg. Užívateľ pociťuje empatiu, celkovú kognitívnu záťaž s pozitívnymi účinkami, psychostimuláciu, zlepšenie nálady. Stredné dávky sa pohybujú v rozmedzí 15-20 mg/kg a horná hranica stredných dávok je približne 30 mg/kg. Dávky 40 mg/kg a vyššie sa považujú za vysoké. Sú spojené s výraznými vedľajšími účinkami. Dávky presahujúce 60 mg/kg spôsobujú prechodný komatózny stav spojený s GHB, ktorý môže trvať až ton niekoľko hodín. Čas nástupu účinkov sa pri perorálnom podaní pohybuje v priemere od 10 do 20 minút a vrchol dosahuje po 60 minútach. Celkové trvanie účinku je približne 3 hodiny. V prípade predávkovania so vznikom spánku vyvolaného liekom môže trvať až 6-7 hodín v závislosti od dávky. V súčasnosti existuje liek pod názvom "Xyrem", ktorý sa užíva pred spánkom, pričom dávka sa titruje v závislosti od požadovaného účinku. Zvyčajne sa užíva v dávke 4,5 gramu pol hodiny pred spánkom, pričom sa dávka delí na 2,25 gramu. GHB sa používa aj na liečbu alkoholizmu v dávke 5 50-100 mg/kg denne (v 3 alebo viacerých dávkach) a tiež na liečbu abstinencie od alkoholu.
Osobitné pokyny a iné.
Štúdie o toxicite GHB ukazujú, že môže vyvolať kómu, nepravidelné klonické pohyby, zníženú telesnú teplotu, hypotenziu, halucinácie, nevoľnosť, vracanie, bradykardiu, útlm dýchania a apnoe. Iné psychoaktívne látky môžu tieto toxické účinky zhoršiť. Štúdie akútnej toxicity u ľudí ukázali, že perorálne podanie GHB v dávke 10 mg/kg nevyvolalo amnéziu a hypotenziu. REM-spánok spôsobujú dávky 20 - 30 mg/kg, táto dávka môže vyvolať aj Cheyne-Stokesovo dýchanie. Po štandardnej dávke GHB 60 mg/kg sa po 5 minútach dostaví ospalosť, po nej komatózny stav, ktorý trvá 1 - 2 hodiny, potom náhle prebudenie. Trvanie kómy môže byť až 4-6 hodín. V štúdiách Helricha sa zistilo, že koncentrácia látky v plazme presahujúca 260 mg/l sa spája s hlbokým spánkom, 52 - 160 mg/l s ľahkým spánkom, koncentrácia nižšia ako 52 mg/l s bdelosťou. Proti klinickým účinkom GHB sa vyskúšalo veľa látok. Všeobecne uznávané lieky na liečbu komatózneho stavu (napríklad naloxón alebo flumazenil) neboli účinné. Okrem toho rôzne antikonvulzívne látky (napr. etosuximid, valproát sodný, klonazepam, diazepam, L- dopa, fenobarbital) nemajú žiadny účinok, rovnako ako výplach žalúdka, aktívne uhlie a iné absorbenty. Preto liečba toxicity GHB zahŕňa najmä podporné a symptomatické opatrenia, niekedy sa používa umelá ventilácia pľúc cez intubačnú trubicu. Užívateľ však zvyčajne nadobudne vedomie približne po siedmich hodinách.
Last edited by a moderator: