Abstrakt: V publikácii sa uvádza, že chemické látky sú súčasťou chemického priemyslu, a to najmä v oblasti chemického priemyslu.
Vykonanie štúdie prozápalových účinkov mefedrónu a identifikácia jeho etologických vlastností sú povinnou etapou výskumu 4-MMC, ktorý sa považuje za jednu z najpopulárnejších psychoaktívnych látok z hľadiska rekreačného užívania. Podávanie, transport a koncentrácia mefedrónu v jeho cieľových tkanivách závisí nielen od podanej dávky, ale aj od celého radu ďalších faktorov - distribúcie látky, stupňa a rýchlosti absorpcie, spôsobu metabolizmu a vylučovania. V priebehu štúdie je dôležité určiť podiel látky distribuovanej v cieľových tkanivách alebo biologických tekutinách, s ktorými sa transportuje, aby sa dalo zistiť, ktorá časť podanej látky podlieha biotransformácii a ktorá časť sa dostáva do systémového krvného obehu v nezmenenej forme. V štádiu predklinického testovania je okrem štúdia hlavných mechanizmov účinku potrebný aj rozsiahly fenotypový skríning, ktorý je nevyhnutný na dôkladné pochopenie farmakodynamiky a vedľajších účinkov látky. Jedným z dôležitých aspektov takéhoto skríningu je štúdium psychoaktívnych vlastností látky.
Ciele štúdie.
1. Určiť kognitívne motivačné a behaviorálne vzorce u potkanov, ktorým sa podáva 4-metylmetkatinón.
2. Študovať endotelovú funkciu vykonaním cievnych farmakologických testov s použitím blokády syntézy NO pod ultrazvukovou kontrolou rýchlosti prietoku krvi v stehennej tepne potkanov a laserovou dopplerovskou flowmetriou monitorujúcou celkovú hemodynamiku a rýchlosť mikrocirkulácie v mediálnom svale.
3. Identifikovať a vyhodnotiť prozápalové a imunoregulačné aktivity 4-metylmetkatinónu pomocou modelu formalínom indukovaného edému labiek a NBT testu.
Materiály a metódy.
Štúdia sa uskutočnila na 40 samcoch potkanov Wistar s hmotnosťou 180 - 200 g. Boli identifikované 4 skupiny: 1) kontrolná skupina (intaktné potkany); 2) potkany, ktorým sa podával mefedrón intraperitoneálne každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) Potkany, ktorým sa podával mefedrón perorálne (cez skúmavku) každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Potkany, ktorým sa podával mefedrón intraperitoneálne každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml) pred podaním formalínu na model edému labiek vyvolaného formalínom.
Opis štúdie a diskusia.
Stanovenie kognitívnych motivačných a behaviorálnych vzorcov u potkanov, ktorým sa podával 4-metylmetkatinón. Na dosiahnutie tohto cieľa boli formulované tieto ciele: posúdiť vplyv 4-metylmetkatinónu na úroveň vzrušenia, úzkosti a odolnosti voči stresu u potkanov. Na určenie psychoemocionálneho stavu skúmaných zvierat sme použili vylepšený protokol Hallovho testu, ktorý zahŕňa umiestnenie objektu do štandardizovanej arény a registráciu ukazovateľov aktivity pomocou softvérového a hardvérového komplexu PANLAB Harvard Apparatus. Ako hodnotiace jednotky boli vybrané diskrétne behaviorálne akty zaznamenané pomocou softvérového a hardvérového komplexu.
Štúdia sa uskutočnila na 30 potkanoch (skupina 1, 2 a 3). Pred experimentom boli zvieratá chované v laboratórnom viváriu s 10 jedincami v klietke, s neprepočítaným 12-hodinovým režimom, pri izbovej teplote 22 - 24 °C a vlhkosti 60 %, na štandardnej strave. Pokusy sa uskutočnili v lete. Získané výsledky sa skontrolovali na normalitu rozdelenia pomocou Shapiro-Wilkovho kritéria a spracovali sa metódami variačnej štatistiky pomocou Studentovho t-testu a počítačového softvérového balíka STATISTICA. Na obrázku je schematicky znázornený plán experimentu. Na posúdenie prieskumného správania sa zaznamenávala horizontálna aktivita, reakcia na starostlivosť, vyhľadávacia aktivita, lokomočná aktivita, močenie a defekácia. Experiment sa uskutočnil v zatemnenej miestnosti, izolovanej od vonkajšieho hluku a slnečného svetla, v čase od 10 do 14 hodín. Otvorené pole predstavovalo štvorcovú plochu s rozmermi 150x150 cm so stranami vysokými 30 cm. V miestnosti sa udržiavala teplota 23 stupňov Celzia. Po každom zvierati sa otvorené pole dezinfikovalo, aby sa dezodorizovalo. Pred štúdiou každej skupiny sa na voľné priestranstvo vypustilo nulté zviera.
Na 21. deň boli potkany z experimentu odstránené. Po anestézii potkanov sa na pevnej plošine vykonala izolácia pravej krčnej tepny, obnažil sa mediálny stehenný sval a katetrizovala sa ľavá stehenná žila. Viaczložková štúdia hemodynamických parametrov sa skúmala metódou špecializovaných provokačných testov zahŕňajúcich podanie acetylcholínu a nitroprusidu sodného (NO) do femorálneho katétra. Parametre (systolický krvný tlak, diastolický krvný tlak, srdcová frekvencia) sa zaznamenávali pomocou snímača TDS. Senzor bol nainštalovaný nad strednou tretinou pravej femorálnej artérie a zaznamenávali sa tieto ukazovatele: maximálna systolická (VS) a diastolická (VD) rýchlosť, priemerná (QAs) a objemová (QAM) rýchlosť prietoku krvi, pulzačný index (PL, Goslingov index) a index odporu (RI, Pourcelotov index). Na meranie rýchlosti krvných buniek v cievach mikrocirkulačného lôžka sa použila sonda-senzor v tvare ihly, ktorá sa umiestnila do dolnej tretiny mediálneho širokého stehenného svalu. Vazoaktívne látky (acetylcholín - 40 mcg/kg, nitroprusid sodný - 30 mcg/ kg) sa podávali cez katéter zavedený do ľavej femorálnej žily postupne v 15-minútových intervaloch. Takto bola možnosť paralelného monitorovania hemodynamických a mikrocirkulačných parametrov v trojúrovňovom systéme (centrálny obeh - elastický cievny systém - periférny cievny systém). Štatistické spracovanie výsledkov sa uskutočnilo pomocou softvéru STATISTICA 10. Potom sa vypočítal koeficient endotelovej dysfunkcie (QED). Štatistická analýza sa vykonala pomocou Spearmanovho rangového testu, výpočet spoľahlivosti medzi skupinami sa vykonal pomocou Studentovho parametrického t-testu.
Z predložených grafov vyplýva, že vplyv mefedrónu na správanie zvierat zodpovedá jeho hlavným účinkom, ktoré súvisia s jeho známym mechanizmom účinku. Takže diagram 1 znázorňuje významné zvýšenie horizontálnej motorickej aktivity v porovnaní s kontrolnou skupinou. Diagram 2 ukazuje, že úkony groomingu sú významne znížené. Tento jav je spôsobený znížením motivačného vplyvu vzhľadom na aktuálnu potrebu. Diagram 3 jasne vizualizuje zvýšenie úkonov vyprázdňovania a močenia, čo je jeden z častých účinkov príjmu 4 mmc. Zvýšenie horizontálnej aktivity môže naznačovať anxiolytické, anxiogénne, agitačné účinky alebo zvýšenie motorickej aktivity bez emocionálnej zložky (motorické vzrušenie). Reakcie na grooming sa tiež môžu interpretovať nejednoznačne, pretože frekvencia úkonov groomingu sa zvyšuje v stresujúcom aj v priaznivom prostredí. Prejavy exploračnej aktivity, ako aj frekvencia močenia a defekácie sa dajú interpretovať najjednoznačnejšie. Pomocou tohto algoritmu možno dospieť k záveru, že farmakodynamický účinok týkajúci sa vyššej nervovej aktivity možno interpretovať ako motorické vzrušenie s emocionálnou zložkou.
Kontrolná skupina vykazovala rovnaký typ reakcií na zavedenie ACH a NO, ktoré sa prejavovali ako pokles systolického, diastolického a stredného krvného tlaku, pokles lineárnej rýchlosti mikrocirkulácie, ako aj diastolickej rýchlosti pohybu krvi vo femorálnej artérii (ďalej FA), (ukazovatele údajov - Vd, Vad); 2) zvýšenie systolickej rýchlosti pohybu krvi vo FA (VS, Vas), Purcellovho a Goslingovho indexu. Tieto parametre sa vrátili na pôvodné hodnoty do 2 minút.
Ďalšie štatistické spracovanie sa uskutočnilo pri stanovení počtu hodnôt v priebehu času pre každú vzorku, ktoré boli vyjadrené v percentách. Spearmanovo kritérium, ktoré sa použilo na štatistickú analýzu, ukázalo najlepšie vyjadrenie potrebného rozdielu v štatisticky dôležitých parametroch. Najväčší stupeň korelácie (p<0,05) bol stanovený medzi indexom stredného arteriálneho tlaku (ďalej len MAD), lineárnou rýchlosťou mikrocirkulácie, systolickou rýchlosťou a rozdielom systolicko-diastolickej rýchlosti vo femorálnej artérii. Ostatné sonografické parametre vykazovali nízku a menej spoľahlivú koreláciu s dynamikou krvného tlaku a rýchlosťou mikrocirkulácie. Štúdia perorálne podávaného 4-mmc odhalila štatisticky významné zvýšenie ukazovateľov SAD, DAD a koeficientu endotelovej dysfunkcie (QED) v porovnaní s kontrolnou skupinou. Ukazovatele maximálnej systolickej (VS) a maximálnej diastolickej rýchlosti (VD) sa významne znížili počas provokačných testov u potkanov skupiny 3, v ktorej sa perorálne podával mefedrón.
Účinnosť relaxačných faktorov závislých od endotelu, uvoľnených a aktivovaných podaním acetylcholínu, je kvantitatívne a kvalitatívne znížená. Účinok sprostredkovaný NO v reakcii na ACH provokačný test sa znižuje v dôsledku negatívneho účinku 4-mmc na produkciu a expresiu tohto faktora aj na aktivitu guanylátcyklázy. ACH indukovaná relaxácia mikrocirkulačných ciev závislá od endotelu, sprostredkovaná prostredníctvom muskarínových receptorov, je tiež narušená v dôsledku degenerácie aktivity receptorov a tiež v dôsledku zníženia hustoty receptorov na povrchu endotelov. Je pravdepodobné, že mechanizmus zníženia ACH sprostredkovanej reakcie závislej od endotelu v reakcii na užívanie mefedrónu je spôsobený výrazným zvýšením tvorby voľných radikálov (superoxidových aj hydroxylových) v hypoxickom stave bunky, ktoré interagujú s NO2 a NO3.
V porovnaní s ukazovateľmi kontrolnej skupiny došlo k štatisticky významnému zníženiu metabolickej aktivity neutrofilov o 38,4 % (Me = 13,1 s interkvartilovým rozpätím od 10,3 do 15,9 s rozdielom 5,3 pri p = 0,002; z = 3,008). V štúdii absorpčnej kapacity fagocytózy s prídavkom latexu sa ukazovatele zvýšili z 13,1 Me na 16,5 Me s percentuálnym nárastom 18,2 % pre skupinu 3 (intraperitoneálne podanie), avšak percentuálny rozdiel v porovnaní s kontrolnou skupinou je 18,0 %, čo je významný a štatisticky spoľahlivý dôkaz imunosupresívneho účinku. Zistilo sa aj štatisticky významné zníženie spontánnej fagocytózy v skupine 3, ktorá sa v porovnaní s intaktnými zvieratami znížila o 25,3 % (pri p>0,0001, z=2,84).
Vykonanie štúdie prozápalových účinkov mefedrónu a identifikácia jeho etologických vlastností sú povinnou etapou výskumu 4-MMC, ktorý sa považuje za jednu z najpopulárnejších psychoaktívnych látok z hľadiska rekreačného užívania. Podávanie, transport a koncentrácia mefedrónu v jeho cieľových tkanivách závisí nielen od podanej dávky, ale aj od celého radu ďalších faktorov - distribúcie látky, stupňa a rýchlosti absorpcie, spôsobu metabolizmu a vylučovania. V priebehu štúdie je dôležité určiť podiel látky distribuovanej v cieľových tkanivách alebo biologických tekutinách, s ktorými sa transportuje, aby sa dalo zistiť, ktorá časť podanej látky podlieha biotransformácii a ktorá časť sa dostáva do systémového krvného obehu v nezmenenej forme. V štádiu predklinického testovania je okrem štúdia hlavných mechanizmov účinku potrebný aj rozsiahly fenotypový skríning, ktorý je nevyhnutný na dôkladné pochopenie farmakodynamiky a vedľajších účinkov látky. Jedným z dôležitých aspektov takéhoto skríningu je štúdium psychoaktívnych vlastností látky.
Ciele štúdie.
1. Určiť kognitívne motivačné a behaviorálne vzorce u potkanov, ktorým sa podáva 4-metylmetkatinón.
2. Študovať endotelovú funkciu vykonaním cievnych farmakologických testov s použitím blokády syntézy NO pod ultrazvukovou kontrolou rýchlosti prietoku krvi v stehennej tepne potkanov a laserovou dopplerovskou flowmetriou monitorujúcou celkovú hemodynamiku a rýchlosť mikrocirkulácie v mediálnom svale.
3. Identifikovať a vyhodnotiť prozápalové a imunoregulačné aktivity 4-metylmetkatinónu pomocou modelu formalínom indukovaného edému labiek a NBT testu.
Materiály a metódy.
Štúdia sa uskutočnila na 40 samcoch potkanov Wistar s hmotnosťou 180 - 200 g. Boli identifikované 4 skupiny: 1) kontrolná skupina (intaktné potkany); 2) potkany, ktorým sa podával mefedrón intraperitoneálne každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) Potkany, ktorým sa podával mefedrón perorálne (cez skúmavku) každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Potkany, ktorým sa podával mefedrón intraperitoneálne každých 48 hodín v dávke 5 mg/kg rozpustenej v roztoku NaCl 0,9 (0,5 ml) pred podaním formalínu na model edému labiek vyvolaného formalínom.
Opis štúdie a diskusia.
Stanovenie kognitívnych motivačných a behaviorálnych vzorcov u potkanov, ktorým sa podával 4-metylmetkatinón. Na dosiahnutie tohto cieľa boli formulované tieto ciele: posúdiť vplyv 4-metylmetkatinónu na úroveň vzrušenia, úzkosti a odolnosti voči stresu u potkanov. Na určenie psychoemocionálneho stavu skúmaných zvierat sme použili vylepšený protokol Hallovho testu, ktorý zahŕňa umiestnenie objektu do štandardizovanej arény a registráciu ukazovateľov aktivity pomocou softvérového a hardvérového komplexu PANLAB Harvard Apparatus. Ako hodnotiace jednotky boli vybrané diskrétne behaviorálne akty zaznamenané pomocou softvérového a hardvérového komplexu.
Štúdia sa uskutočnila na 30 potkanoch (skupina 1, 2 a 3). Pred experimentom boli zvieratá chované v laboratórnom viváriu s 10 jedincami v klietke, s neprepočítaným 12-hodinovým režimom, pri izbovej teplote 22 - 24 °C a vlhkosti 60 %, na štandardnej strave. Pokusy sa uskutočnili v lete. Získané výsledky sa skontrolovali na normalitu rozdelenia pomocou Shapiro-Wilkovho kritéria a spracovali sa metódami variačnej štatistiky pomocou Studentovho t-testu a počítačového softvérového balíka STATISTICA. Na obrázku je schematicky znázornený plán experimentu. Na posúdenie prieskumného správania sa zaznamenávala horizontálna aktivita, reakcia na starostlivosť, vyhľadávacia aktivita, lokomočná aktivita, močenie a defekácia. Experiment sa uskutočnil v zatemnenej miestnosti, izolovanej od vonkajšieho hluku a slnečného svetla, v čase od 10 do 14 hodín. Otvorené pole predstavovalo štvorcovú plochu s rozmermi 150x150 cm so stranami vysokými 30 cm. V miestnosti sa udržiavala teplota 23 stupňov Celzia. Po každom zvierati sa otvorené pole dezinfikovalo, aby sa dezodorizovalo. Pred štúdiou každej skupiny sa na voľné priestranstvo vypustilo nulté zviera.
Na 21. deň boli potkany z experimentu odstránené. Po anestézii potkanov sa na pevnej plošine vykonala izolácia pravej krčnej tepny, obnažil sa mediálny stehenný sval a katetrizovala sa ľavá stehenná žila. Viaczložková štúdia hemodynamických parametrov sa skúmala metódou špecializovaných provokačných testov zahŕňajúcich podanie acetylcholínu a nitroprusidu sodného (NO) do femorálneho katétra. Parametre (systolický krvný tlak, diastolický krvný tlak, srdcová frekvencia) sa zaznamenávali pomocou snímača TDS. Senzor bol nainštalovaný nad strednou tretinou pravej femorálnej artérie a zaznamenávali sa tieto ukazovatele: maximálna systolická (VS) a diastolická (VD) rýchlosť, priemerná (QAs) a objemová (QAM) rýchlosť prietoku krvi, pulzačný index (PL, Goslingov index) a index odporu (RI, Pourcelotov index). Na meranie rýchlosti krvných buniek v cievach mikrocirkulačného lôžka sa použila sonda-senzor v tvare ihly, ktorá sa umiestnila do dolnej tretiny mediálneho širokého stehenného svalu. Vazoaktívne látky (acetylcholín - 40 mcg/kg, nitroprusid sodný - 30 mcg/ kg) sa podávali cez katéter zavedený do ľavej femorálnej žily postupne v 15-minútových intervaloch. Takto bola možnosť paralelného monitorovania hemodynamických a mikrocirkulačných parametrov v trojúrovňovom systéme (centrálny obeh - elastický cievny systém - periférny cievny systém). Štatistické spracovanie výsledkov sa uskutočnilo pomocou softvéru STATISTICA 10. Potom sa vypočítal koeficient endotelovej dysfunkcie (QED). Štatistická analýza sa vykonala pomocou Spearmanovho rangového testu, výpočet spoľahlivosti medzi skupinami sa vykonal pomocou Studentovho parametrického t-testu.
Z predložených grafov vyplýva, že vplyv mefedrónu na správanie zvierat zodpovedá jeho hlavným účinkom, ktoré súvisia s jeho známym mechanizmom účinku. Takže diagram 1 znázorňuje významné zvýšenie horizontálnej motorickej aktivity v porovnaní s kontrolnou skupinou. Diagram 2 ukazuje, že úkony groomingu sú významne znížené. Tento jav je spôsobený znížením motivačného vplyvu vzhľadom na aktuálnu potrebu. Diagram 3 jasne vizualizuje zvýšenie úkonov vyprázdňovania a močenia, čo je jeden z častých účinkov príjmu 4 mmc. Zvýšenie horizontálnej aktivity môže naznačovať anxiolytické, anxiogénne, agitačné účinky alebo zvýšenie motorickej aktivity bez emocionálnej zložky (motorické vzrušenie). Reakcie na grooming sa tiež môžu interpretovať nejednoznačne, pretože frekvencia úkonov groomingu sa zvyšuje v stresujúcom aj v priaznivom prostredí. Prejavy exploračnej aktivity, ako aj frekvencia močenia a defekácie sa dajú interpretovať najjednoznačnejšie. Pomocou tohto algoritmu možno dospieť k záveru, že farmakodynamický účinok týkajúci sa vyššej nervovej aktivity možno interpretovať ako motorické vzrušenie s emocionálnou zložkou.
Kontrolná skupina vykazovala rovnaký typ reakcií na zavedenie ACH a NO, ktoré sa prejavovali ako pokles systolického, diastolického a stredného krvného tlaku, pokles lineárnej rýchlosti mikrocirkulácie, ako aj diastolickej rýchlosti pohybu krvi vo femorálnej artérii (ďalej FA), (ukazovatele údajov - Vd, Vad); 2) zvýšenie systolickej rýchlosti pohybu krvi vo FA (VS, Vas), Purcellovho a Goslingovho indexu. Tieto parametre sa vrátili na pôvodné hodnoty do 2 minút.
Ďalšie štatistické spracovanie sa uskutočnilo pri stanovení počtu hodnôt v priebehu času pre každú vzorku, ktoré boli vyjadrené v percentách. Spearmanovo kritérium, ktoré sa použilo na štatistickú analýzu, ukázalo najlepšie vyjadrenie potrebného rozdielu v štatisticky dôležitých parametroch. Najväčší stupeň korelácie (p<0,05) bol stanovený medzi indexom stredného arteriálneho tlaku (ďalej len MAD), lineárnou rýchlosťou mikrocirkulácie, systolickou rýchlosťou a rozdielom systolicko-diastolickej rýchlosti vo femorálnej artérii. Ostatné sonografické parametre vykazovali nízku a menej spoľahlivú koreláciu s dynamikou krvného tlaku a rýchlosťou mikrocirkulácie. Štúdia perorálne podávaného 4-mmc odhalila štatisticky významné zvýšenie ukazovateľov SAD, DAD a koeficientu endotelovej dysfunkcie (QED) v porovnaní s kontrolnou skupinou. Ukazovatele maximálnej systolickej (VS) a maximálnej diastolickej rýchlosti (VD) sa významne znížili počas provokačných testov u potkanov skupiny 3, v ktorej sa perorálne podával mefedrón.
Účinnosť relaxačných faktorov závislých od endotelu, uvoľnených a aktivovaných podaním acetylcholínu, je kvantitatívne a kvalitatívne znížená. Účinok sprostredkovaný NO v reakcii na ACH provokačný test sa znižuje v dôsledku negatívneho účinku 4-mmc na produkciu a expresiu tohto faktora aj na aktivitu guanylátcyklázy. ACH indukovaná relaxácia mikrocirkulačných ciev závislá od endotelu, sprostredkovaná prostredníctvom muskarínových receptorov, je tiež narušená v dôsledku degenerácie aktivity receptorov a tiež v dôsledku zníženia hustoty receptorov na povrchu endotelov. Je pravdepodobné, že mechanizmus zníženia ACH sprostredkovanej reakcie závislej od endotelu v reakcii na užívanie mefedrónu je spôsobený výrazným zvýšením tvorby voľných radikálov (superoxidových aj hydroxylových) v hypoxickom stave bunky, ktoré interagujú s NO2 a NO3.
V porovnaní s ukazovateľmi kontrolnej skupiny došlo k štatisticky významnému zníženiu metabolickej aktivity neutrofilov o 38,4 % (Me = 13,1 s interkvartilovým rozpätím od 10,3 do 15,9 s rozdielom 5,3 pri p = 0,002; z = 3,008). V štúdii absorpčnej kapacity fagocytózy s prídavkom latexu sa ukazovatele zvýšili z 13,1 Me na 16,5 Me s percentuálnym nárastom 18,2 % pre skupinu 3 (intraperitoneálne podanie), avšak percentuálny rozdiel v porovnaní s kontrolnou skupinou je 18,0 %, čo je významný a štatisticky spoľahlivý dôkaz imunosupresívneho účinku. Zistilo sa aj štatisticky významné zníženie spontánnej fagocytózy v skupine 3, ktorá sa v porovnaní s intaktnými zvieratami znížila o 25,3 % (pri p>0,0001, z=2,84).
- Pri podávaní mefedrónu pokusným zvieratám sa zaznamenala štatisticky významná zmena v analyzovaných behaviorálnych aktoch. Táto skutočnosť poukazuje na prítomnosť špecifickej psychotropnej aktivity tejto zlúčeniny spojenej s nadmerne zvýšenou hladinou vzrušenia a úzkosti, avšak so zníženou odolnosťou voči stresu. Výsledky štúdie v tejto fáze teda rozšírili informácie o profile účinku zlúčeniny. Pozorované psychotropné účinky 4-mmc prehlbujú poznatky o jeho farmakologickej aktivite a mali by byť predmetom ďalšieho štúdia.
- Pretrvávajúce zvýšené parametre krvného tlaku vo východiskových stavoch potkanov 3. skupiny (mefedrón), ako aj ich relatívne ukazovatele po provokačných testoch, sú spôsobené nielen poruchou expresie NO (jedného z hlavných vazodilatačných faktorov regulujúcich činnosť mikrocirkulačných ciev), ale aj prostacyklínov a endotelových hyperpolarizačných faktorov (EDHF). Výsledky štúdie v tejto fáze potvrdili teoretický predpoklad o nadmernom negatívnom účinku mefedrónu na endotel mikrocirkulačných ciev aj na životaschopnosť kardiovaskulárneho systému ako celku. Získané údaje možno využiť pri plánovaní predklinických štúdií na rozšírenie spektra komplikácií spojených s užívaním 4-mmc, ako aj na vytvorenie algoritmu klinických odporúčaní na farmakologickú korekciu týchto komplikovaných stavov.
- Vzhľadom na to, že mefedrón pravdepodobne znižuje perfúznu priepustnosť bunkovej steny a transportnú funkciu proteínov, ovplyvňuje pasívnu aj facilitovanú difúziu a aktívny transport, určitým spôsobom ovplyvňuje kognitívne vzorce (vrátane oneskorených javov) a má tiež schopnosť pozitívne ovplyvniť koagulačnú zložku hemostázy (hyperkoagulácia), možno predpokladať, že prevláda aktivita COX-2 ako hlavného enzýmu, ktorý zohráva úlohu pri indukcii alternatívnej fázy zápalu. Preto je použitie selektívnych inhibítorov COX-2 na liečbu zápalových ochorení u pacientov používajúcich 4-mmc najvýhodnejšie a najopodstatnenejšie. Na presnú definíciu farmakologickej liečby zameranej na zmiernenie zápalových procesov spojených s užívaním 4-mmc sú však potrebné ďalšie predklinické štúdie.
- Výsledky v tretej fáze štúdie preukázali zníženie metabolickej a absorpčnej aktivity neutrofilov u potkanov patriacich do skupiny 3 (intraperitoneálne podávanie 4-mmc) v porovnaní s ukazovateľmi zvierat kontrolnej skupiny. To definuje mefedrón ako látku, ktorá má imunosupresívny účinok. Tento záver je základom pre ďalšie štúdie patogenetickej korekčnej imunoterapie.
Last edited by a moderator: