Úvod
Zistilo sa, že konope a jeho deriváty ovplyvňujú mnohé gastrointestinálne procesy prostredníctvom pôsobenia na endokanabinoidný systém (ECS) s protizápalovými, antinociceptívnymi a antisekrečnými účinkami. Predpokladá sa, že niektoré gastrointestinálne poruchy možno liečiť kanabinoidmi: zmiernenie chronickej bolesti, nevoľnosti a vracania spôsobených chemoterapiou a zlepšenie priebehu nealkoholovej mastnej choroby pečene a zápalového ochorenia čriev. Štúdie tiež preukázali dôležitú úlohu ECS v metabolizme. Napriek potenciálnym prínosom konope nežiaduce účinky doteraz obmedzovali jeho medicínske využitie.
Konope obsahuje mnoho chemicky aktívnych zlúčenín vrátane kanabinoidov, terpenoidov, flavonoidov a alkaloidov. Najdôležitejšie z nich sú Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD). Okrem nich je známych viac ako 100 ďalších účinných kanabinoidov, z ktorých každý dokáže modulovať ECS. Tá predstavuje sieť kanabinoidných receptorov, ich ligandov a regulačných syntetizujúcich a degradujúcich enzýmov, ktoré fungujú na požiadanie. Medzi ligandy patria anandamid a 2-arachidonoylglycerol, lipidy vznikajúce pri metabolizme kyseliny arachidónovej. Najdôležitejšie sú kanabinoidné receptory 1 a 2 (CB1 a CB2), ako aj potenciálny receptor prechodného katiónového kanála (podrodina V, člen 1), peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor alfa a sirotčí G proteín spojený s receptormi GPR55 a GPR119. Medzi enzýmy, ktoré syntetizujú endokanabinoidy, patrí diacylglycerollipáza, ktorá syntetizuje anandamid, a N-acylfosfatidyletanolamín špecifická fosfolipáza D, ktorá syntetizuje 2-arachidonoylglycerol. Enzýmy ako amidová hydroláza mastných kyselín a monoacylglycerollipáza degradujú endokanabinoidy. ECS sa môže aktivovať exogénnym konope, inými fytokanabinoidmi a syntetickými zlúčeninami.
Zistilo sa, že konope a jeho deriváty ovplyvňujú mnohé gastrointestinálne procesy prostredníctvom pôsobenia na endokanabinoidný systém (ECS) s protizápalovými, antinociceptívnymi a antisekrečnými účinkami. Predpokladá sa, že niektoré gastrointestinálne poruchy možno liečiť kanabinoidmi: zmiernenie chronickej bolesti, nevoľnosti a vracania spôsobených chemoterapiou a zlepšenie priebehu nealkoholovej mastnej choroby pečene a zápalového ochorenia čriev. Štúdie tiež preukázali dôležitú úlohu ECS v metabolizme. Napriek potenciálnym prínosom konope nežiaduce účinky doteraz obmedzovali jeho medicínske využitie.
Konope obsahuje mnoho chemicky aktívnych zlúčenín vrátane kanabinoidov, terpenoidov, flavonoidov a alkaloidov. Najdôležitejšie z nich sú Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD). Okrem nich je známych viac ako 100 ďalších účinných kanabinoidov, z ktorých každý dokáže modulovať ECS. Tá predstavuje sieť kanabinoidných receptorov, ich ligandov a regulačných syntetizujúcich a degradujúcich enzýmov, ktoré fungujú na požiadanie. Medzi ligandy patria anandamid a 2-arachidonoylglycerol, lipidy vznikajúce pri metabolizme kyseliny arachidónovej. Najdôležitejšie sú kanabinoidné receptory 1 a 2 (CB1 a CB2), ako aj potenciálny receptor prechodného katiónového kanála (podrodina V, člen 1), peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor alfa a sirotčí G proteín spojený s receptormi GPR55 a GPR119. Medzi enzýmy, ktoré syntetizujú endokanabinoidy, patrí diacylglycerollipáza, ktorá syntetizuje anandamid, a N-acylfosfatidyletanolamín špecifická fosfolipáza D, ktorá syntetizuje 2-arachidonoylglycerol. Enzýmy ako amidová hydroláza mastných kyselín a monoacylglycerollipáza degradujú endokanabinoidy. ECS sa môže aktivovať exogénnym konope, inými fytokanabinoidmi a syntetickými zlúčeninami.
Konope ovplyvňuje mnohé gastrointestinálne procesy prostredníctvom svojich účinkov na ECS. Kanabinoidné receptory a ich ligandy sú distribuované v celom gastrointestinálnom trakte človeka s regionálnymi rozdielmi v ich expresii. Receptory CB1 sú teda exprimované v enterickom nervovom systéme na epiteliálnych bunkách, v myenterickom a submukóznom nervovom plexe a nachádzajú sa aj v blízkosti motoneurónov, interneurónov a primárnych aferentných neurónov. Receptory CB2 sú často exprimované na imunitných bunkách a v periférnom nervovom systéme. ECS udržiava črevnú homeostázu moduláciou imunitnej tolerancie, gastrointestinálnej motility, viscerálnej bolesti a zápalu. Aktivácia receptorov vedie k zvýšenému príjmu potravy a k zvýšeniu metabolických procesov, ktoré ovplyvňujú energetickú rovnováhu vrátane lipolýzy a metabolizmu glukózy.
Vplyv konope na gastrointestinálnu motilitu
V štúdiách na zvieratách agonisti CB1 znížili motilitu, zatiaľ čo antagonisti CB1 mali prokinetický účinok. Receptory CB1 sa nachádzajú na presynaptických neurónoch v myenterickom plexe a submukóznych neurónoch. Agonisty CB1 inhibujú excitačné cholinergné neuróny, čo vedie k zníženiu kontrakčnej aktivity a následnej inhibícii peristaltiky. Okrem toho CB1 modulujú neurotransmisiu sprostredkovanú interneurónmi a peristaltické reflexy inhibíciou sekrécie látky P a uvoľňovania vazointestinálnych peptidov. Tieto účinky sú závislé od dávky a nezávislé od buniek riadiacich rytmus (ako sú Cajalove intersticiálne bunky). Úloha CB2 vo fyziologických procesoch je menej známa, ale ich úloha pri zápalových stavoch je dobre pochopená.
THC a funkcia pažeráka
Niekoľko štúdií hodnotilo účinky konope na motilitu pažeráka a patogenézu gastroezofageálnej refluxnej choroby. V dvoch štúdiách sa zistilo uvoľnenie dolného pažerákového zvierača súvisiace s kanabinoidmi; krátkodobé užívanie THC znížilo tlak pažerákového zvierača a uvoľnilo ho, zatiaľ čo CB1 antagonista rimonabant zvýšil tlak NPS po jedle. Naopak, obmedzená retrospektívna štúdia ukázala vyšší výskyt hypertenzie pažerákového zvierača u chronických užívateľov kanabisu a v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum. Podávanie THC dočasne znížilo frekvenciu prechodnej relaxácie pažerákového zvierača a epizód refluxu kyseliny.
Údaje o úlohe kanabinoidov v patogenéze funkčnej bolesti na hrudníku sú zatiaľ obmedzené. V prospektívnej štúdii sa zistilo, že užívanie agonistu CB1 dronabinolu počas 4 týždňov viedlo k zvýšeniu prahu bolesti, zníženiu intenzity bolesti a odynofágii v porovnaní s placebom bez významných vedľajších účinkov. Konope teda môže zlepšiť funkciu pažeráka a znížiť príznaky gastroezofageálnej refluxnej choroby a nekardiálnej bolesti na hrudníku, hoci na potvrdenie týchto účinkov sú potrebné ďalšie štúdie.
Vyprázdňovanie žalúdka a gastroparéza
Vyprázdňovanie žalúdka sa po užití kanabinoidov spomaľuje, ako ukázali štúdie na zvieratách a obmedzené štúdie zahŕňajúce ľudí, najmä účinkom agonistov CB1 na dráhy periférneho a centrálneho nervového systému. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách THC a dronabinol spomalili vyprázdňovanie žalúdka. Je pozoruhodné, že odpoveď na dronabinol závisela od pohlavia: u žien bol čas vyprázdňovania žalúdka dlhší a u mužov bol objem žalúdka väčší nalačno, pravdepodobne v dôsledku hormonálnych rozdielov.
Prieskum pacientov s gastroparézou ukázal, že užívanie konope bolo spojené so zlepšením symptómov, ktoré bolo menej výrazné pri perorálnom užívaní dronabinolu v porovnaní s inhaláciou konope, pravdepodobne v dôsledku potenciálnej nižšej biologickej dostupnosti. To naznačuje, že dávka a spôsob podávania kanabisu môžu prispievať ku gastroparéze ovplyvnením iných patogenetických mechanizmov ako vyprázdňovanie žalúdka. Je potrebný ďalší výskum na určenie prínosu klinického používania konope v určitých podskupinách pacientov s gastroparézou (idiopatická, diabetická, pooperačná).
V štúdiách na zvieratách agonisti CB1 znížili motilitu, zatiaľ čo antagonisti CB1 mali prokinetický účinok. Receptory CB1 sa nachádzajú na presynaptických neurónoch v myenterickom plexe a submukóznych neurónoch. Agonisty CB1 inhibujú excitačné cholinergné neuróny, čo vedie k zníženiu kontrakčnej aktivity a následnej inhibícii peristaltiky. Okrem toho CB1 modulujú neurotransmisiu sprostredkovanú interneurónmi a peristaltické reflexy inhibíciou sekrécie látky P a uvoľňovania vazointestinálnych peptidov. Tieto účinky sú závislé od dávky a nezávislé od buniek riadiacich rytmus (ako sú Cajalove intersticiálne bunky). Úloha CB2 vo fyziologických procesoch je menej známa, ale ich úloha pri zápalových stavoch je dobre pochopená.
THC a funkcia pažeráka
Niekoľko štúdií hodnotilo účinky konope na motilitu pažeráka a patogenézu gastroezofageálnej refluxnej choroby. V dvoch štúdiách sa zistilo uvoľnenie dolného pažerákového zvierača súvisiace s kanabinoidmi; krátkodobé užívanie THC znížilo tlak pažerákového zvierača a uvoľnilo ho, zatiaľ čo CB1 antagonista rimonabant zvýšil tlak NPS po jedle. Naopak, obmedzená retrospektívna štúdia ukázala vyšší výskyt hypertenzie pažerákového zvierača u chronických užívateľov kanabisu a v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum. Podávanie THC dočasne znížilo frekvenciu prechodnej relaxácie pažerákového zvierača a epizód refluxu kyseliny.
Údaje o úlohe kanabinoidov v patogenéze funkčnej bolesti na hrudníku sú zatiaľ obmedzené. V prospektívnej štúdii sa zistilo, že užívanie agonistu CB1 dronabinolu počas 4 týždňov viedlo k zvýšeniu prahu bolesti, zníženiu intenzity bolesti a odynofágii v porovnaní s placebom bez významných vedľajších účinkov. Konope teda môže zlepšiť funkciu pažeráka a znížiť príznaky gastroezofageálnej refluxnej choroby a nekardiálnej bolesti na hrudníku, hoci na potvrdenie týchto účinkov sú potrebné ďalšie štúdie.
Vyprázdňovanie žalúdka a gastroparéza
Vyprázdňovanie žalúdka sa po užití kanabinoidov spomaľuje, ako ukázali štúdie na zvieratách a obmedzené štúdie zahŕňajúce ľudí, najmä účinkom agonistov CB1 na dráhy periférneho a centrálneho nervového systému. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách THC a dronabinol spomalili vyprázdňovanie žalúdka. Je pozoruhodné, že odpoveď na dronabinol závisela od pohlavia: u žien bol čas vyprázdňovania žalúdka dlhší a u mužov bol objem žalúdka väčší nalačno, pravdepodobne v dôsledku hormonálnych rozdielov.
Prieskum pacientov s gastroparézou ukázal, že užívanie konope bolo spojené so zlepšením symptómov, ktoré bolo menej výrazné pri perorálnom užívaní dronabinolu v porovnaní s inhaláciou konope, pravdepodobne v dôsledku potenciálnej nižšej biologickej dostupnosti. To naznačuje, že dávka a spôsob podávania kanabisu môžu prispievať ku gastroparéze ovplyvnením iných patogenetických mechanizmov ako vyprázdňovanie žalúdka. Je potrebný ďalší výskum na určenie prínosu klinického používania konope v určitých podskupinách pacientov s gastroparézou (idiopatická, diabetická, pooperačná).
Črevný tranzit
Užívanie kanabinoidov spomaľuje tranzit hrubým črevom. V štúdiách na zvieratách a ľuďoch sa zistilo, že zvýšený tonus ECS potláča cholinergnú kontraktilitu, čo prispieva k oneskorenému tranzitu hrubým črevom. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii dronabinol znížil kontraktilitu hrubého čreva pacientov počas jedla a v postprandiálnom období. Okrem toho sa v retrospektívnom hodnotení série prípadov u 6 pacientov s refraktérnou hnačkou liečených agonistom CB1 nabilónom zistila znížená frekvencia defekácie a zvýšená hmotnosť defekácie. Zároveň len u 1 pacienta sa vyskytli významné vedľajšie účinky, ktoré po vysadení lieku samy ustúpili. Okrem toho antagonisty CB1 zvyšujú motilitu hrubého čreva, čo sa preukázalo v metaanalýze: výskyt hnačky sa zvýšil pri rimonabante alebo taranabante.
K zhoršenej motilite hrubého čreva môže prispievať dysregulácia enzýmov, ktoré syntetizujú a degradujú endokanabinoidy (amidhydroláza mastných kyselín (FAAH), monoacylglycerollipáza a diacylglycerollipáza). Inhibícia týchto enzýmov zvyšuje endokanabinoidný potenciál, čím znižuje tranzit cez hrubé črevo. V sérii prípadov sa hodnotila aktivita amidhydrolázy mastných kyselín u pacientov so zápchou na pozadí oneskoreného črevného tranzitu. V porovnaní s kontrolnými vzorkami sa v sére pacientov s oneskoreným črevným tranzitom zistili vyššie hladiny anandamidu, 2-arachidonoylglycerolu a palmitoyletanolamidu (inverzne súvisiaceho s FAAH), čo potvrdzuje - nízke hladiny FAAH prispievajú k oneskorenému črevnému tranzitu. Okrem toho pacienti s oneskoreným črevným tranzitom majú zvýšenú expresiu CB1 v myenterických nervových vláknach, čo naznačuje zvýšenú citlivosť na pôsobenie endokanabinoidov.
Napriek týmto zisteniam sa pri celonárodnom preskúmaní dostupnej databázy ukázalo, že užívanie konope sa spája so zníženou zápchou. Tento rozpor môže byť spôsobený rozdielmi v hodnotení spôsobu podávania kanabisu (inhalácia alebo požitie) alebo s dávkou. Okrem toho CBD môže inhibovať CB1, v dôsledku čoho môžu rôzne prípravky so zmeneným pomerom CBD/THC oslabovať aktivitu sprostredkovanú CB1. Celkovo tieto údaje naznačujú, že ECS ovplyvňuje motilitu hrubého čreva a môže byť účinným cieľom pri liečbe porúch motility hrubého čreva.
Konope a syndróm dráždivého čreva
Patogenéza syndrómu dráždivého čreva (IBS) zahŕňa narušenie osi mozog - črevo, zmeny v motilite tráviaceho traktu, viscerálnu precitlivenosť, zápal nízkej intenzity, imunitnú dysreguláciu a črevnú dysbiózu. Vzhľadom na interakcie ECS s mnohými z týchto procesov môžeme dospieť k záveru, že zmeny v tonuse ECS môžu ovplyvniť patogenézu IBS. Napríklad štúdie na myšiach pomohli odhaliť priamu alebo nepriamu aktiváciu receptorov CB1 a pravdepodobne aj CB2, ktoré môžu inhibovať viscerálnu citlivosť a bolesť. V súlade s tým sa expresia CB1 znižuje v stresových podmienkach a po aplikácii antagonistu CB1 sa zaznamenáva viscerálna hyperalgézia (WIN 55 212-2). Aktivácia CB1 ovplyvňuje aj iné dráhy bolesti mimo ECS. Nízka expresia CB1 v dorzálnom radikulárnom gangliu vedie k zvýšenej expresii potenciálneho receptora prechodného katiónového kanála (podrodina V, člen 1). Tieto údaje naznačujú, že existuje prepojenie medzi ECS a vaniloidným systémom zodpovedným za vnímanie a bolesť, čo zase naznačuje úlohu CB1 pri vnímaní bolesti.
Užívanie kanabinoidov spomaľuje tranzit hrubým črevom. V štúdiách na zvieratách a ľuďoch sa zistilo, že zvýšený tonus ECS potláča cholinergnú kontraktilitu, čo prispieva k oneskorenému tranzitu hrubým črevom. V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii dronabinol znížil kontraktilitu hrubého čreva pacientov počas jedla a v postprandiálnom období. Okrem toho sa v retrospektívnom hodnotení série prípadov u 6 pacientov s refraktérnou hnačkou liečených agonistom CB1 nabilónom zistila znížená frekvencia defekácie a zvýšená hmotnosť defekácie. Zároveň len u 1 pacienta sa vyskytli významné vedľajšie účinky, ktoré po vysadení lieku samy ustúpili. Okrem toho antagonisty CB1 zvyšujú motilitu hrubého čreva, čo sa preukázalo v metaanalýze: výskyt hnačky sa zvýšil pri rimonabante alebo taranabante.
K zhoršenej motilite hrubého čreva môže prispievať dysregulácia enzýmov, ktoré syntetizujú a degradujú endokanabinoidy (amidhydroláza mastných kyselín (FAAH), monoacylglycerollipáza a diacylglycerollipáza). Inhibícia týchto enzýmov zvyšuje endokanabinoidný potenciál, čím znižuje tranzit cez hrubé črevo. V sérii prípadov sa hodnotila aktivita amidhydrolázy mastných kyselín u pacientov so zápchou na pozadí oneskoreného črevného tranzitu. V porovnaní s kontrolnými vzorkami sa v sére pacientov s oneskoreným črevným tranzitom zistili vyššie hladiny anandamidu, 2-arachidonoylglycerolu a palmitoyletanolamidu (inverzne súvisiaceho s FAAH), čo potvrdzuje - nízke hladiny FAAH prispievajú k oneskorenému črevnému tranzitu. Okrem toho pacienti s oneskoreným črevným tranzitom majú zvýšenú expresiu CB1 v myenterických nervových vláknach, čo naznačuje zvýšenú citlivosť na pôsobenie endokanabinoidov.
Napriek týmto zisteniam sa pri celonárodnom preskúmaní dostupnej databázy ukázalo, že užívanie konope sa spája so zníženou zápchou. Tento rozpor môže byť spôsobený rozdielmi v hodnotení spôsobu podávania kanabisu (inhalácia alebo požitie) alebo s dávkou. Okrem toho CBD môže inhibovať CB1, v dôsledku čoho môžu rôzne prípravky so zmeneným pomerom CBD/THC oslabovať aktivitu sprostredkovanú CB1. Celkovo tieto údaje naznačujú, že ECS ovplyvňuje motilitu hrubého čreva a môže byť účinným cieľom pri liečbe porúch motility hrubého čreva.
Konope a syndróm dráždivého čreva
Patogenéza syndrómu dráždivého čreva (IBS) zahŕňa narušenie osi mozog - črevo, zmeny v motilite tráviaceho traktu, viscerálnu precitlivenosť, zápal nízkej intenzity, imunitnú dysreguláciu a črevnú dysbiózu. Vzhľadom na interakcie ECS s mnohými z týchto procesov môžeme dospieť k záveru, že zmeny v tonuse ECS môžu ovplyvniť patogenézu IBS. Napríklad štúdie na myšiach pomohli odhaliť priamu alebo nepriamu aktiváciu receptorov CB1 a pravdepodobne aj CB2, ktoré môžu inhibovať viscerálnu citlivosť a bolesť. V súlade s tým sa expresia CB1 znižuje v stresových podmienkach a po aplikácii antagonistu CB1 sa zaznamenáva viscerálna hyperalgézia (WIN 55 212-2). Aktivácia CB1 ovplyvňuje aj iné dráhy bolesti mimo ECS. Nízka expresia CB1 v dorzálnom radikulárnom gangliu vedie k zvýšenej expresii potenciálneho receptora prechodného katiónového kanála (podrodina V, člen 1). Tieto údaje naznačujú, že existuje prepojenie medzi ECS a vaniloidným systémom zodpovedným za vnímanie a bolesť, čo zase naznačuje úlohu CB1 pri vnímaní bolesti.
Predpokladá sa, že ECS je senzibilizovaný v zápalovom alebo hyperalgickom stave moduláciou expresie CB2. To je veľmi dôležité, pretože pacienti s IBS majú zvyčajne sprievodný črevný zápal nízkeho stupňa. Štúdie na potkanoch s kolitídou toto pozorovanie podporujú. Napríklad podávanie agonistu CB2 (PF-03550096) zvýšilo prah bolesti v reakcii na črevnú distenziu, čo bolo závislé od dávky a cesty podania. Aktivácia CB2 môže inhibovať aj iné mediátory zápalu vrátane bradykinínu, ktorý je zodpovedný za bolesť vyvolanú zápalom. Okrem priameho účinku na kanabinoidné receptory môže mať na príznaky IBS vplyv aj modifikácia degradačných enzýmov. U myší s viscerálnym zápalom (vyvolaným kyselinou octovou) a bolesťou vyvolanou distenziou mali inhibítory FAAH a monoacylglycerollipázy analgetický účinok, znižovali bolesť vyvolanú zápalom a zvyšovali prah vnímania bolesti spôsobenej distenziou čreva. ECS teda kontroluje vnímanie bolesti za fyziologických podmienok a pri zápalových stavoch.
Bolo vykonaných len niekoľko štúdií, ktoré skúmali úlohu ECS u pacientov s IBS. Napríklad u pacientov s IBS s 2 variantmi génu CNR1 a u pacientov bez IBS sa skúmal tranzit tenkým a hrubým črevom pomocou scintigrafie v reakcii na izobarickú distenziu hrubého čreva. Výskumníci zistili významnú súvislosť medzi polymorfizmom génu CNR1 (alela rs806378) a zrýchleným tranzitom hrubým črevom u pacientov s IBS s hnačkou (IBS-d). Zistila sa aj asociácia medzi týmto variantom génu a plynatosťou, ale nie bolesťou, čo potvrdzuje úlohu kanabinoidných receptorov v regulácii motility a citlivosti. Modulácia ECS dronabinolom sa hodnotila aj u 75 pacientov s rôznymi podtypmi IBS a polymorfizmami génu ECS. Bez ohľadu na podtyp IBS dronabinol znížil index proximálnej motility hrubého čreva nalačno v porovnaní s placebom, hoci najväčší účinok bol pozorovaný u pacientov s IBS-D. Ďalšia randomizovaná štúdia hodnotila jednonukleotidové polymorfizmy génov CNR1 rs806378 a FAAH rs324420 u pacientov s IBS-D. V tejto štúdii však dronabinol nepreukázal štatisticky významný účinok na tranzit. U osôb bez IBS dronabinol inhiboval motilitu hrubého čreva po jedle, čo sa predtým pozorovalo u pacientov s IBS, ale tieto osoby mali zvýšený prah bolesti pri rozťahovaní čriev. Tieto zistenia naznačujú, že odpoveď na kanabinoidy sa zrejme líši u pacientov s IBS a zdravých subjektov.
CB2 môže tiež modulovať zápal a bolesť u pacientov s IBS. Suplementácia stravy polydatínom a palmitoylethanolamidom (štrukturálne príbuzným anandamidu) počas 12 týždňov u pacientov s IBS bola sprevádzaná znížením závažnosti bolesti brucha v porovnaní s placebom. Títo pacienti mali tiež vyšší počet žírnych buniek v črevnej sliznici a vyššie hladiny expresie CB2.
Nedávna štúdia Dothela a kol. ukázala zvýšené hladiny μ-opioidného receptora, CB2 messenger RNA a proteínu a β-endorfínu v biopsiách sliznice hrubého čreva u pacientov s IBS v porovnaní s asymptomatickými osobami, pričom v biopsiách sliznice od žien boli vyššie hladiny CB2 messenger RNA ako od mužov. Naopak, v asymptomatickej kontrolnej skupine mali muži vyššiu expresiu ako ženy. Tieto výsledky naznačujú, že kanabinoidy prostredníctvom CB2 dokážu ovplyvniť imunitne sprostredkovanú viscerálnu bolesť. Hoci kanabinoidy môžu mať zásadný význam pri liečbe dysmotických porúch, v praxi sa zatiaľ nepoužívajú, pretože je potrebný ďalší výskum.
Vplyv konope na črevný mikrobióm
Predpokladá sa, že konope má schopnosť modifikovať črevný mikrobióm (IM), a preto sa používa pri liečbe rôznych stavov spojených s črevnou dysbiózou. Napríklad v analýze celoštátnej databázy hospitalizovaných pacientov bolo užívanie kanabisu (vrátane závislého a nezávislého užívania) spojené s významným znížením rizika (o 28 %) infekcie Clostridioides difficile u hospitalizovaných pacientov v porovnaní s tými, ktorí ho neužívali. O celkovom vplyve kanabisu na IM však existuje len málo údajov, najmä preto, že predklinické štúdie agonistov a antagonistov kanabinoidných receptorov priniesli rozporuplné výsledky. Okrem toho sa v dôsledku obmedzeného lekárskeho dohľadu a nedostatočnej štandardizácie objavili správy o kontaminácii liečivého konope bakteriálnymi a hubovými patogénmi, čo vedie k oprávneným obavám z jeho negatívnych účinkov na zloženie IM.
Bolo vykonaných len niekoľko štúdií, ktoré skúmali úlohu ECS u pacientov s IBS. Napríklad u pacientov s IBS s 2 variantmi génu CNR1 a u pacientov bez IBS sa skúmal tranzit tenkým a hrubým črevom pomocou scintigrafie v reakcii na izobarickú distenziu hrubého čreva. Výskumníci zistili významnú súvislosť medzi polymorfizmom génu CNR1 (alela rs806378) a zrýchleným tranzitom hrubým črevom u pacientov s IBS s hnačkou (IBS-d). Zistila sa aj asociácia medzi týmto variantom génu a plynatosťou, ale nie bolesťou, čo potvrdzuje úlohu kanabinoidných receptorov v regulácii motility a citlivosti. Modulácia ECS dronabinolom sa hodnotila aj u 75 pacientov s rôznymi podtypmi IBS a polymorfizmami génu ECS. Bez ohľadu na podtyp IBS dronabinol znížil index proximálnej motility hrubého čreva nalačno v porovnaní s placebom, hoci najväčší účinok bol pozorovaný u pacientov s IBS-D. Ďalšia randomizovaná štúdia hodnotila jednonukleotidové polymorfizmy génov CNR1 rs806378 a FAAH rs324420 u pacientov s IBS-D. V tejto štúdii však dronabinol nepreukázal štatisticky významný účinok na tranzit. U osôb bez IBS dronabinol inhiboval motilitu hrubého čreva po jedle, čo sa predtým pozorovalo u pacientov s IBS, ale tieto osoby mali zvýšený prah bolesti pri rozťahovaní čriev. Tieto zistenia naznačujú, že odpoveď na kanabinoidy sa zrejme líši u pacientov s IBS a zdravých subjektov.
CB2 môže tiež modulovať zápal a bolesť u pacientov s IBS. Suplementácia stravy polydatínom a palmitoylethanolamidom (štrukturálne príbuzným anandamidu) počas 12 týždňov u pacientov s IBS bola sprevádzaná znížením závažnosti bolesti brucha v porovnaní s placebom. Títo pacienti mali tiež vyšší počet žírnych buniek v črevnej sliznici a vyššie hladiny expresie CB2.
Nedávna štúdia Dothela a kol. ukázala zvýšené hladiny μ-opioidného receptora, CB2 messenger RNA a proteínu a β-endorfínu v biopsiách sliznice hrubého čreva u pacientov s IBS v porovnaní s asymptomatickými osobami, pričom v biopsiách sliznice od žien boli vyššie hladiny CB2 messenger RNA ako od mužov. Naopak, v asymptomatickej kontrolnej skupine mali muži vyššiu expresiu ako ženy. Tieto výsledky naznačujú, že kanabinoidy prostredníctvom CB2 dokážu ovplyvniť imunitne sprostredkovanú viscerálnu bolesť. Hoci kanabinoidy môžu mať zásadný význam pri liečbe dysmotických porúch, v praxi sa zatiaľ nepoužívajú, pretože je potrebný ďalší výskum.
Vplyv konope na črevný mikrobióm
Predpokladá sa, že konope má schopnosť modifikovať črevný mikrobióm (IM), a preto sa používa pri liečbe rôznych stavov spojených s črevnou dysbiózou. Napríklad v analýze celoštátnej databázy hospitalizovaných pacientov bolo užívanie kanabisu (vrátane závislého a nezávislého užívania) spojené s významným znížením rizika (o 28 %) infekcie Clostridioides difficile u hospitalizovaných pacientov v porovnaní s tými, ktorí ho neužívali. O celkovom vplyve kanabisu na IM však existuje len málo údajov, najmä preto, že predklinické štúdie agonistov a antagonistov kanabinoidných receptorov priniesli rozporuplné výsledky. Okrem toho sa v dôsledku obmedzeného lekárskeho dohľadu a nedostatočnej štandardizácie objavili správy o kontaminácii liečivého konope bakteriálnymi a hubovými patogénmi, čo vedie k oprávneným obavám z jeho negatívnych účinkov na zloženie IM.
Napriek existujúcim prekážkam a obmedzeniam sa však uskutočnilo niekoľko štúdií o IM a jeho súvislosti s užívaním konope. Zistilo sa, že ECS môže zohrávať dôležitú úlohu pri modulácii pocitu viscerálnej bolesti u pacientov s črevnou dysbiózou, ktorá je dôležitým patogenetickým faktorom funkčných gastrointestinálnych porúch. Podávanie kmeňov Lactobacillus acidophilus tak viedlo k zvýšenej expresii CB2 a μ-opioidných receptorov v epitelových bunkách čreva u potkanov s indukovanou črevnou precitlivenosťou. IM teda môže zvyšovať alebo modifikovať vnímanie viscerálnej bolesti prostredníctvom ECS a podieľať sa na stratégiách liečby funkčných gastrointestinálnych porúch.
Štúdie na myšiach ukázali, že IM ovplyvňuje metabolizmus tým, že ovplyvňuje tonus črevného ECS. Dysbióza vznikajúca ako reakcia na diétu s vysokým obsahom tukov môže zvýšiť tonus ECS, modulovať črevnú permeabilitu a viesť k následnému zvýšeniu plazmatických hladín lipopolysacharidu, ktoré prispievajú k metabolickým poruchám a zápalu. Navrhovaná regulačná slučka endokanabinoidov a LPS pravdepodobne závisí od genetických a environmentálnych faktorov, ako je strava. ECS tak môže byť faktorom spájajúcim črevnú dysbiózu s obezitou. Túto teóriu podporuje zvýšený pomer Firmicutes k Bacteroidetes pozorovaný u myší liečených THC s obezitou vyvolanou diétou. Tieto zistenia naznačujú, že THC môže ovplyvňovať IM a obezitu, ale v tomto smere je potrebný ďalší výskum.
Štúdie na myšiach ukázali, že IM ovplyvňuje metabolizmus tým, že ovplyvňuje tonus črevného ECS. Dysbióza vznikajúca ako reakcia na diétu s vysokým obsahom tukov môže zvýšiť tonus ECS, modulovať črevnú permeabilitu a viesť k následnému zvýšeniu plazmatických hladín lipopolysacharidu, ktoré prispievajú k metabolickým poruchám a zápalu. Navrhovaná regulačná slučka endokanabinoidov a LPS pravdepodobne závisí od genetických a environmentálnych faktorov, ako je strava. ECS tak môže byť faktorom spájajúcim črevnú dysbiózu s obezitou. Túto teóriu podporuje zvýšený pomer Firmicutes k Bacteroidetes pozorovaný u myší liečených THC s obezitou vyvolanou diétou. Tieto zistenia naznačujú, že THC môže ovplyvňovať IM a obezitu, ale v tomto smere je potrebný ďalší výskum.