JWH-018 (naftalén-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)metanón) - je syntetický kanabinoid triedy naftalenoidov, ktorý je úplným agonistom CB1 a čiastočným agonistom CB2-receptorov. Má podobný mechanizmus účinku ako THC, líši sa v určitom aspekte, ktorý bude uvedený ďalej. Účinok tejto zlúčeniny napodobňuje účinky endokanabinoidov, ktoré sa v tele prirodzene vytvárajú. Napr. napodobňuje biologicky aktívne 2-AG a AЕА, ktoré menia prenos nervových signálov. To je základom jej anestetického účinku. Zlúčeninu možno nájsť v nasledujúcich zmesiach: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" a "Wasted". Niekedy sa táto zmes nazýva AM-678. Je to jeden z prvých aminoalkaloidov, ktoré sa nachádzajú vo výrobkoch K2, zaistených v USA. 1-pentyl-3-(1-naftoyl) indol je kontrolovaná látka zaradená do zoznamu I DEA. Túto zlúčeninu syntetizoval v roku 1995 John W. Huffman (názov JWH pochádza z jeho iniciálok). Bol profesorom organickej chémie na Clemsonskej univerzite, ktorý so svojimi kolegami pracoval na procese syntézy 470 analógov a metabolitov THC s cieľom študovať jeho interakcie s kanabinoidnými receptormi v mozgu. Huffman dobre pozná JWH-018. "Túto látku sme vyrobili v roku 1995," hovorí. "Mal som vysokoškolského študenta, ktorý pracoval pod dohľadom veľmi schopného postdoktoranda, a toto bola len jedna z vecí, ktoré sme vyrobili." Ich výskum bol uverejnený v roku 1998 v časopise Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). V decembri 2008 dostal Huffman e-mail, ktorý odhaľuje, ako sa dá zneužiť čisto vedecký výskum. E-mail od nemeckého blogera upozornil Huffmana na prítomnosť JWN-018 ako zložky v niekoľkých bylinných zmesiach, ktoré sa predávali cez internet ako legálna alternatíva marihuany. Huffman považuje za dôvod popularity JWH-018 medzi všetkými ostatnými zlúčeninami v sérii skutočnosť, že "je jednoduchá na výrobu a má silné účinky" Iné zlúčeniny, prítomné vo všetkých týchto bylinných produktoch, sú podľa neho účinnejšie ako JWH-018. Jednou z nich je napríklad HU-210. Ide o zlúčeninu pod názvom 1-dimetylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrokanabinol, ktorú ako prví syntetizovali vedci z Hebrejskej univerzity v Jeruzaleme. JWH-018 má molekulový vzorec C24H23NO, molekulovú hmotnosť 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Je bez zápachu, má práškovitú konzistenciu bielej farby. Je rozpustný vo vode 4,31X10-3 mg/l pri 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg pri 25 °C. Má teplotu topenia 54 - 60 °C. Látka sa považuje za relatívne inertnú, keďže je v polohe C-3 nahradená nafténovým motívom a keďže aromatický indolový systém neprispieva k významnej aktivite. Boli vyvinuté analytické laboratórne identifikačné metódy na štúdium citlivej a špecifickej metódy kvantitatívneho stanovenia JWH-018, JWH-073 a JWH-250 a kvalitatívnej identifikácie JWH-019 v plnej krvi. Lineárny rozsah je 0,1 - 20 mikrogramov/l všetkých kvantitatívnych analytov.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
JWH-018 sa metabolizuje pomocou enzýmov CYP450. Pomocou mikrozomálnych enzýmov ľudskej pečene a rekombinantného ľudského proteínu sa určili hlavné enzýmy oxidácie látky CYP2C9 a CYP1A2. Zároveň CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 majú relatívne malý podiel na metabolizme. Hlavné metabolity sú JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kyselina butánová a JWH-073 (6-OH-indol). Počas inkubácie na HLM sa identifikovali tieto metabolity: V prípade JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) a JWH-018 (5-OH-indol) (19 %). Okrem toho sa kyselina (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propánová môže použiť ako biomarker. Takmer všetky metabolity sa vylučujú močom vo forme glukuronidov prostredníctvom UDP-glukuronozyltransferázy (najmä hepatálnej UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7). V dôsledku oxidačného metabolizmu JWH-018 vznikajú niektoré metabolity, ktoré si zachovávajú biologickú aktivitu v zmysle CBR, vrátane JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) a JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetické polymorfizmy týchto enzýmov sú spojené s určitým stupňom toxicity a rizikom vedľajších účinkov. Dva varianty sa považujú za najčastejšie fenotypy, sú to CYP2C9*2 (cysteín nahrádza arginín na zvyšku 144) a CYP2C9*3 (leucín nahrádza izoleucín na zvyšku 359). Obidva znižujú enzymatickú aktivitu. Je možné, že ľudia nesúci takéto varianty tohto haplotypu cytochrómu sú náchylnejší na toxicitu JWH-018 ako ľudia s inými genotypmi. Genetická variabilita v oxidačnom metabolizme, katabolizovanom CYP2C9, môže byť teda príčinou toxických účinkov, ktoré boli zaznamenané u užívateľov JWH-018.
Monohydroxylované metabolity sa viažu na CB2r pri Ki od 23 nM (vysoká afinita k M1) do 115 nM (stredná afinita k M2). Poradie afinity k SВ2r týchto zlúčenín je nasledovné: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylované metabolity JWH-018 pôsobia ako čiastoční a úplní agonisti CB2R prostredníctvom aktivácie G-proteínov v membránach CHO-hCB2. Maximálna účinnosť inhibície aktivity AC metabolitmi JWH-018 je variabilná. Takže v porovnaní s úplným agonistom CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %) spôsobujú všetky metabolity látky okrem M1, M2 a M5 ekvivalentnú úroveň inhibície aktivity AC. Hodnota Vmax pre metabolit JWH-018 (u)-OH je pre variant CYP2C9*2 dvakrát vyššia ako pre enzým WT (101,9 ± 3,24 a 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), zatiaľ čo hodnota Vmax pre variant CYP2C9*3 je výrazne nižšia - 6,02 ± 0,31. Rovnaká tendencia sa pozoruje aj pri metabolitoch JWH-018 (u-1)-OH(S) a (R), takže hodnoty Vmax pre S-formu sú 14,61 pmol/min/nmol pre CYP2C9*1, 26,62 pre CYP2C9*2 a 2,75 pre CYP2C9*3. Hodnoty Km pre metabolit JWH-018 (u)-OH pre variant CYP2C9*1 sú 2-krát vyššie ako pre druhý variant (0,90 oproti 0,21 nM). Je zaujímavé, že metabolit kyseliny glukoronovej omegahydroxylovej si zachováva afinitu k CB1-receptorom, ale pôsobí ako neutrálny agonista. Tento konjugát možno detegovať najmä v moči. U ľudí chronicky užívajúcich THC sa pozoruje tolerancia a skrížená tolerancia. Môže byť spôsobená desenzibilizáciou a downreguláciou SВ1-receptorov. Pokiaľ ide o štúdium metabolitov v ľudských slinách, časovo-koncentračné krivky sú charakterizované maximálnymi koncentráciami v rozmedzí 2 - 2036 ng/ml, zistenými v prvej vzorke po inhalácii, po ktorých nasleduje veľmi strmý pokles, prechádzajúci do exponenciálnej fázy eliminácie až do dvoch hodín po inhalácii. V procese eliminácie s mediánom polčasu 1,69 hodiny krivka klesá na hodnoty LLOQ 0,025 ng/ml za šesť hodín.
JWH-018 má relatívne vysokú väzbovú afinitu ku kanabinoidným receptorom pri hodnotách IC50 9,0 nM - k prvému typu, 2,94 - k druhému typu kanabinoidných receptorov v porovnaní s THC, 40,7 a 36,4 nM (pre 1. a 2. typ receptorov). Pokiaľ ide o biologické účinky, počas in vitro analýzy väzby [35S] guanozín-5'-O-(3-tio)-trifosfátu vykazovala zlúčenina agonistické vlastnosti. JWH-018 spôsobuje inhibíciu akumulácie cAMP v bunkových líniách, ktoré exprimujú CB1-receptory, stimulované forskolínom pri ES50 14,7 a maximálnu inhibíciu pri 79 %. Jeho hodnota v bunkách je EC50 5,31 ± 0,4 nM. Na základe týchto údajov a klinických pozorovaní možno predpokladať, že JWH-018 vykazuje typické účinky agonistu CB-1 vrátane sedácie, kognitívnej dysfunkcie, tachykardie, posturálnej hypotenzie, sucha v ústach, ataxie, imunosupresie a psychotropných účinkov. Výrazným rozdielom oproti THC je tvorba aktívnych metabolitov, ktoré si zachovávajú afinitu k receptoru CB1 dlhý čas, ako ide poradie: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kyselina pentánová. Okrem toho majú nasledujúce metabolity úplnú agonistickú väzbu na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), ako aj pre JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-viazanie [35S]GTPγS a čiastočná agonistická aktivita pre JWH-073 (6-OH-indol) a JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidovaný metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) si zachováva afinitu k SВ1-receptoru (Ki: 922 nM), avšak do dnešného dňa neexistujú objektívne experimentálne údaje, ktoré by dokazovali, či je tento metabolit schopný antagonizovať farmakologické účinky in vivo. Podobne ako pri zachovaní afinity k CB1 receptoru sa metabolity JWH-018 viažu aj na SВ2 receptor s relatívnym poradím väzbovej afinity -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kyselina pentánová a JWH-073 kyselina butánová.
Analýzou väzby [35S]GTPγS a analýzou adenylátcyklázy na meranie vnútornej aktivity sa preukázalo, že JWH-018 má plnú agonistickú aktivitu na receptoroch SВ2. Na dosiahnutie ekvivalentnej úrovne adenylovej aktivity sa teda musí podieľať menší počet receptorov. Keďže receptory CB2 sú exprimované najmä v rôznych typoch imunitných buniek, príjem látky môže modulovať imunitné funkcie, čo spôsobuje potlačenie imunity. Štúdie o účinkoch JWH-018 na zápal a karcinogenézu vyvolanú 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátom (TPA) preukázali protizápalovú aktivitu JWH-018 v porovnaní s indometacínom. Okrem toho JWH-018 potláča vznik nádorov vyvolaných pôsobením TRA na modeli karcinogenézy kože myší. V štúdiách Atwooda o vplyve JWH-018 na glutamátergickú neurotransmisiu v kultivovaných autaptických hipokampálnych neurónoch a aktiváciu ERK1/2 mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) a tiež internalizáciu CB1-receptora sa ukázalo, že JWH-018 inhibuje excitačné postsynaptické potenciály v závislosti od koncentrácie a CB1 receptora (pri IC50 = 14,9 nM). Zvýšil tiež fosforyláciu MARK a spôsobil rýchlu internalizáciu receptorov, čo naznačuje, že typické účinky JWH-018 sú spojené s aktiváciou CB1-receptorov.
V správach Romingera sú opísané krátkodobé zmeny dopamínových D2/3 receptorov (počas akútnej toxicity spôsobenej JWH-018). To naznačuje, že užívanie JWH-018 spôsobuje výrazné zmeny v dopaminergnom systéme a v prípade toxicity si vyžaduje dodatočný farmakologický zásah na korekciu liečby. V štúdiách na myšiach po inhalácii dymu 200 mg bylinnej zmesi, ktorá obsahovala 3,6 % JWH-018, boli zaznamenané tieto príznaky: hypotermia (bola výrazne výraznejšia v porovnaní s tou istou dávkou THC) zvieratá vykazovali aj hypomotorickú aktivitu, antinocicepciu, katalepsiu, ptózu, hyperreflexné reakcie a Straubov chvost. Podľa údajov z experimentov Joshuu S. Elmora spôsobuje JWH-018 zníženie hustoty SВ1 receptorov a desenzibilizáciu, čo naznačuje vysoký potenciál tolerancie. Došlo tiež k zvýšeniu citlivosti 5-HT1A receptorov a k žiadnym významným zmenám v citlivosti 5-HT2A receptorov. V nedávnej štúdii o vplyve JWH-018 na intoxikáciu spôsobenú strednou dávkou látky (približne 5,39 mg) boli odhalené tieto vedľajšie účinky: bolesť brucha, nauzea, bolesť hlavy, únava, paranoja, ako aj depersonalizácia, derealizácia, mierna amnézia, zvýšená disociácia. Každý z účastníkov experimentu pociťoval stredne silné alebo mierne účinky, podobné účinkom THC, ale s výraznejšou zmenou vedomia a nežiaducimi účinkami. Maximálna koncentrácia bola 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) a dosiahla sa 5 minút po podaní. Hoci na vyvodenie spoľahlivých záverov o priamom porovnaní JWH-018 a THC sú potrebné štatistické hodnotenia, tieto údaje naznačujú, že disociatívne účinky po podaní JWH-018 sú zjavnejšie. Syntetické kanabinoidy vyvolávajú silnejšie a častejšie psychotické účinky, pretože sú silnými a úplnými agonistami CB1. Na druhej strane THC je čiastočný agonista. V súčasnosti skúmaný SC, JWH-018, má afinitu k receptoru CB1, ktorá je päťkrát vyššia ako afinita THC v prírodnom kanabise. Preto neprekvapuje, že jeho psychotomimetické účinky sú silnejšie ako účinky prírodného konope. Psychotomimetické príznaky sa týkajú najmä ľudí s rizikom vzniku psychózy. Výsledkom štúdie Uchiyamu je, že JWH-018 zvýšil silu EEG takmer 4-násobne, ale znížil aktivitu jeho parametrov. Pri dávke 10 mg/kg potkany uhynuli. V Kollerových štúdiách nebola zistená akútna genotoxicita a estrogénna aktivita v nízkych dávkach. Antiestrogénne vlastnosti JWH-018 však boli približne 10-krát silnejšie ako vlastnosti THC. JWH-018 vykazuje cytotoxicitu pri najvyššej koncentrácii (100 μM) na bunkách MCF-7 a TR146. Tomiyama a Funada vo svojich štúdiách zaznamenali cytotoxicitu JWH-018 na primárnych nervových bunkách predného mozgu, ktorá závisela od koncentrácie. Metabolit N-3-hydroxypentyl prvej fázy metabolizmu bol toxický pre bunkové línie ľudských embryonálnych obličiek (HEK283T) a ľudských neuroblastómov (SH-SY5Y), na rozdiel od JWH-018, ktorý takúto cytotoxicitu nevykazoval. Podľa publikovaných údajov bola koncentrácia JWH-018 v krvi post mortem hlásená na úrovni 5 - 150 ng/ml. V štúdiách Yigita Sezera sa dokázalo, že JWH-018 spôsobuje preukázanú genotoxicitu a neurotoxicitu, najmä v dôsledku oxidačného stresu. V štúdiách Ren-shi Li sa zistilo významné zvýšenie hladín АЕА a 2-АГ v hipokampe myší, ktorým sa podávalo 1 mg/kg JWH-018, v porovnaní s kontrolnými skupinami. Toto zvýšenie bolo inhibované podávaním АМ-261, antagonistu SВ1-receptorov. Zvýšenie hladín endokanabinoidov bolo výsledkom útlmu hydroláz (FAAH a MAGL). Okrem toho sa preukázalo zhoršenie kognitívnych funkcií inhibíciou synaptického prenosu a ďalších mechanizmov regulujúcich pamäť. JWH-018 narušil expresiu BDNF, ktorý je dôležitým modulátorom excitačného a inhibičného synaptického prenosu, potrebného pre sprostredkované bunkové deje vrátane diferenciácie a rastu neurónov.
Klinické účinky, dávky a spôsoby použitia.
Medzi žiaduce pozitívne účinky patria: pri nízkych dávkach - stimulačný účinok, pri stredných a vysokých dávkach - výrazná sedácia a svalová slabosť; zlepšenie nálady, koncepčné myslenie - pri nízkych dávkach; anestetický účinok sa prejavuje pri strednej a vyššej dávke, je tu možnosť príjemných hmatových pocitov, ale so zvyšovaním dávky dochádza k antinocicepcii, ktorá sa prejavuje znížením povrchovej hmatovej citlivosti; zvýšená chuť do jedla je v porovnaní s THC menej výrazná; účinky "Zmeny pociťovanej gravitácie"; výskyt ilúzií rôzneho charakteru, ktoré sa popisujú zmenou farieb, "hrou farieb", "zmenami geometrie statických objektov", zrýchlením alebo spomalením dynamických objektov, znížením zrakovej ostrosti a jasu, výskytom sluchových halucinácií, skreslením obrazov. Medzi nežiaduce negatívne účinky JWH-018 patria: poruchy motoriky, koordinácie a orientácie v čase a priestore v závislosti od dávky; zvýšenie konvulzívneho prahu s nástupom konvulzívneho syndrómu, pričom účinok je závislý od dávky; zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak pri nízkych alebo stredných dávkach, paradoxný pokles krvného tlaku pri vysokých a extrémne vysokých dávkach až po kolaps a ortostatickú hypotenziu so stratou vedomia a srdcovými arytmiami; výrazné halucinácie pri extrémne vysokých dávkach s poruchou vedomia až hlbokým omráčením; úzkosť a paranoja sa zvyknú vyvinúť aj pri nízkych dávkach v závislosti od psychotypu osoby, hustoty príslušných receptorov, prítomnosti tolerancie a iných prevažne molekulárnych faktorov; záchvaty paniky aj pri nízkych dávkach, avšak pri vysokých dávkach sa záchvaty paniky nevyskytujú v dôsledku poruchy vedomia a prepnutia kognitívnych vzorcov na iné miesta centrálneho nervového systému; výskyt prechodného depersonalizačného/derealizačného syndrómu; výrazné halucinácie pri vysokých dávkach.
Dôrazne sa neodporúča užívať ľuďom s duševnými poruchami. Pokiaľ ide o potenciál závislosti, psychická závislosť od tejto látky vzniká len pri dlhodobom viacnásobnom užívaní. Existujú údaje o riziku výskytu abstinenčného syndrómu, ktorý je charakterizovaný najmä poruchou náladového pozadia, trasom končatín, úzkosťou, subdepresívnym stavom, spontánnym zvýšením srdcovej frekvencie a záchvatmi paniky. Uvedené príznaky sa vyrovnávajú v priebehu 2-3 mesiacov abstinencie bez farmakologickej liečby. Táto látka sa spravidla podáva prostredníctvom fajčiarskych zmesí. Vzhľadom na skutočnosť, že bez špeciálneho laboratórneho testu nie je možné určiť dávku látky v množstve rastlinných materiálov, odporúča sa začať s minimálnymi dávkami. Počiatočná dávka, ktorá je spojená s nástupom účinkov, je 20 - 40 μg/kg, stredná dávka sa pohybuje od 40 do 80 μg/kg, vysoká a extrémne vysoká dávka sa pohybuje od 80 do 120 μg/kg, pričom vzhľadom na vysoké riziko vedľajších účinkov (vrátane letálneho výsledku), straty kontroly nad fyzickým a psychickým stavom organizmu sa kategoricky neodporúča používať vysoké dávky. Pri inhalačnom podaní sa prejavy účinkov dostavia po 5 - 10 minútach a ich trvanie je 1 - 3 hodiny. V závislosti od dávky môžu postúčinky pretrvávať až 10 hodín. Pri perorálnom podávaní (napr. prostredníctvom želatínových kapsúl) sa čas nástupu účinkov pohybuje od 10 do 30 minút, môžu pretrvávať dlho (približne 5 hodín) v závislosti od mnohých faktorov a metabolizmu. Najnebezpečnejšie kombinácie liekov, ktoré môžu spôsobiť závažné vedľajšie účinky alebo nezvratné fyzické/psychické poškodenie: V prípade, že je to možné, je možné, že sa jedná o tieto drogy: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamíny, kokaín, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalín, huby, 25-x-NBOMe. Podľa najnovších výskumov sa pri jednorazovom užití JWH-018 tolerancia nevyvíja. V prípade dlhodobého užívania (viac ako 3 mesiace s frekvenciou aspoň 2-krát týždenne) sa vyvíja mierna tolerancia, takže na dosiahnutie ekvivalentných klinických účinkov je potrebné zvýšenie dávky maximálne o 5 - 10 % pôvodnej dávky.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
JWH-018 sa metabolizuje pomocou enzýmov CYP450. Pomocou mikrozomálnych enzýmov ľudskej pečene a rekombinantného ľudského proteínu sa určili hlavné enzýmy oxidácie látky CYP2C9 a CYP1A2. Zároveň CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 majú relatívne malý podiel na metabolizme. Hlavné metabolity sú JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentánová, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kyselina butánová a JWH-073 (6-OH-indol). Počas inkubácie na HLM sa identifikovali tieto metabolity: V prípade JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) a JWH-018 (5-OH-indol) (19 %). Okrem toho sa kyselina (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propánová môže použiť ako biomarker. Takmer všetky metabolity sa vylučujú močom vo forme glukuronidov prostredníctvom UDP-glukuronozyltransferázy (najmä hepatálnej UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7). V dôsledku oxidačného metabolizmu JWH-018 vznikajú niektoré metabolity, ktoré si zachovávajú biologickú aktivitu v zmysle CBR, vrátane JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) a JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetické polymorfizmy týchto enzýmov sú spojené s určitým stupňom toxicity a rizikom vedľajších účinkov. Dva varianty sa považujú za najčastejšie fenotypy, sú to CYP2C9*2 (cysteín nahrádza arginín na zvyšku 144) a CYP2C9*3 (leucín nahrádza izoleucín na zvyšku 359). Obidva znižujú enzymatickú aktivitu. Je možné, že ľudia nesúci takéto varianty tohto haplotypu cytochrómu sú náchylnejší na toxicitu JWH-018 ako ľudia s inými genotypmi. Genetická variabilita v oxidačnom metabolizme, katabolizovanom CYP2C9, môže byť teda príčinou toxických účinkov, ktoré boli zaznamenané u užívateľov JWH-018.
Monohydroxylované metabolity sa viažu na CB2r pri Ki od 23 nM (vysoká afinita k M1) do 115 nM (stredná afinita k M2). Poradie afinity k SВ2r týchto zlúčenín je nasledovné: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylované metabolity JWH-018 pôsobia ako čiastoční a úplní agonisti CB2R prostredníctvom aktivácie G-proteínov v membránach CHO-hCB2. Maximálna účinnosť inhibície aktivity AC metabolitmi JWH-018 je variabilná. Takže v porovnaní s úplným agonistom CB1r/CB2r CP-55,940 (67,3 ± 3,5 %) spôsobujú všetky metabolity látky okrem M1, M2 a M5 ekvivalentnú úroveň inhibície aktivity AC. Hodnota Vmax pre metabolit JWH-018 (u)-OH je pre variant CYP2C9*2 dvakrát vyššia ako pre enzým WT (101,9 ± 3,24 a 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), zatiaľ čo hodnota Vmax pre variant CYP2C9*3 je výrazne nižšia - 6,02 ± 0,31. Rovnaká tendencia sa pozoruje aj pri metabolitoch JWH-018 (u-1)-OH(S) a (R), takže hodnoty Vmax pre S-formu sú 14,61 pmol/min/nmol pre CYP2C9*1, 26,62 pre CYP2C9*2 a 2,75 pre CYP2C9*3. Hodnoty Km pre metabolit JWH-018 (u)-OH pre variant CYP2C9*1 sú 2-krát vyššie ako pre druhý variant (0,90 oproti 0,21 nM). Je zaujímavé, že metabolit kyseliny glukoronovej omegahydroxylovej si zachováva afinitu k CB1-receptorom, ale pôsobí ako neutrálny agonista. Tento konjugát možno detegovať najmä v moči. U ľudí chronicky užívajúcich THC sa pozoruje tolerancia a skrížená tolerancia. Môže byť spôsobená desenzibilizáciou a downreguláciou SВ1-receptorov. Pokiaľ ide o štúdium metabolitov v ľudských slinách, časovo-koncentračné krivky sú charakterizované maximálnymi koncentráciami v rozmedzí 2 - 2036 ng/ml, zistenými v prvej vzorke po inhalácii, po ktorých nasleduje veľmi strmý pokles, prechádzajúci do exponenciálnej fázy eliminácie až do dvoch hodín po inhalácii. V procese eliminácie s mediánom polčasu 1,69 hodiny krivka klesá na hodnoty LLOQ 0,025 ng/ml za šesť hodín.
JWH-018 má relatívne vysokú väzbovú afinitu ku kanabinoidným receptorom pri hodnotách IC50 9,0 nM - k prvému typu, 2,94 - k druhému typu kanabinoidných receptorov v porovnaní s THC, 40,7 a 36,4 nM (pre 1. a 2. typ receptorov). Pokiaľ ide o biologické účinky, počas in vitro analýzy väzby [35S] guanozín-5'-O-(3-tio)-trifosfátu vykazovala zlúčenina agonistické vlastnosti. JWH-018 spôsobuje inhibíciu akumulácie cAMP v bunkových líniách, ktoré exprimujú CB1-receptory, stimulované forskolínom pri ES50 14,7 a maximálnu inhibíciu pri 79 %. Jeho hodnota v bunkách je EC50 5,31 ± 0,4 nM. Na základe týchto údajov a klinických pozorovaní možno predpokladať, že JWH-018 vykazuje typické účinky agonistu CB-1 vrátane sedácie, kognitívnej dysfunkcie, tachykardie, posturálnej hypotenzie, sucha v ústach, ataxie, imunosupresie a psychotropných účinkov. Výrazným rozdielom oproti THC je tvorba aktívnych metabolitov, ktoré si zachovávajú afinitu k receptoru CB1 dlhý čas, ako ide poradie: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kyselina pentánová. Okrem toho majú nasledujúce metabolity úplnú agonistickú väzbu na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), ako aj pre JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-viazanie [35S]GTPγS a čiastočná agonistická aktivita pre JWH-073 (6-OH-indol) a JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidovaný metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) si zachováva afinitu k SВ1-receptoru (Ki: 922 nM), avšak do dnešného dňa neexistujú objektívne experimentálne údaje, ktoré by dokazovali, či je tento metabolit schopný antagonizovať farmakologické účinky in vivo. Podobne ako pri zachovaní afinity k CB1 receptoru sa metabolity JWH-018 viažu aj na SВ2 receptor s relatívnym poradím väzbovej afinity -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kyselina pentánová a JWH-073 kyselina butánová.
Analýzou väzby [35S]GTPγS a analýzou adenylátcyklázy na meranie vnútornej aktivity sa preukázalo, že JWH-018 má plnú agonistickú aktivitu na receptoroch SВ2. Na dosiahnutie ekvivalentnej úrovne adenylovej aktivity sa teda musí podieľať menší počet receptorov. Keďže receptory CB2 sú exprimované najmä v rôznych typoch imunitných buniek, príjem látky môže modulovať imunitné funkcie, čo spôsobuje potlačenie imunity. Štúdie o účinkoch JWH-018 na zápal a karcinogenézu vyvolanú 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátom (TPA) preukázali protizápalovú aktivitu JWH-018 v porovnaní s indometacínom. Okrem toho JWH-018 potláča vznik nádorov vyvolaných pôsobením TRA na modeli karcinogenézy kože myší. V štúdiách Atwooda o vplyve JWH-018 na glutamátergickú neurotransmisiu v kultivovaných autaptických hipokampálnych neurónoch a aktiváciu ERK1/2 mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) a tiež internalizáciu CB1-receptora sa ukázalo, že JWH-018 inhibuje excitačné postsynaptické potenciály v závislosti od koncentrácie a CB1 receptora (pri IC50 = 14,9 nM). Zvýšil tiež fosforyláciu MARK a spôsobil rýchlu internalizáciu receptorov, čo naznačuje, že typické účinky JWH-018 sú spojené s aktiváciou CB1-receptorov.
V správach Romingera sú opísané krátkodobé zmeny dopamínových D2/3 receptorov (počas akútnej toxicity spôsobenej JWH-018). To naznačuje, že užívanie JWH-018 spôsobuje výrazné zmeny v dopaminergnom systéme a v prípade toxicity si vyžaduje dodatočný farmakologický zásah na korekciu liečby. V štúdiách na myšiach po inhalácii dymu 200 mg bylinnej zmesi, ktorá obsahovala 3,6 % JWH-018, boli zaznamenané tieto príznaky: hypotermia (bola výrazne výraznejšia v porovnaní s tou istou dávkou THC) zvieratá vykazovali aj hypomotorickú aktivitu, antinocicepciu, katalepsiu, ptózu, hyperreflexné reakcie a Straubov chvost. Podľa údajov z experimentov Joshuu S. Elmora spôsobuje JWH-018 zníženie hustoty SВ1 receptorov a desenzibilizáciu, čo naznačuje vysoký potenciál tolerancie. Došlo tiež k zvýšeniu citlivosti 5-HT1A receptorov a k žiadnym významným zmenám v citlivosti 5-HT2A receptorov. V nedávnej štúdii o vplyve JWH-018 na intoxikáciu spôsobenú strednou dávkou látky (približne 5,39 mg) boli odhalené tieto vedľajšie účinky: bolesť brucha, nauzea, bolesť hlavy, únava, paranoja, ako aj depersonalizácia, derealizácia, mierna amnézia, zvýšená disociácia. Každý z účastníkov experimentu pociťoval stredne silné alebo mierne účinky, podobné účinkom THC, ale s výraznejšou zmenou vedomia a nežiaducimi účinkami. Maximálna koncentrácia bola 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) a dosiahla sa 5 minút po podaní. Hoci na vyvodenie spoľahlivých záverov o priamom porovnaní JWH-018 a THC sú potrebné štatistické hodnotenia, tieto údaje naznačujú, že disociatívne účinky po podaní JWH-018 sú zjavnejšie. Syntetické kanabinoidy vyvolávajú silnejšie a častejšie psychotické účinky, pretože sú silnými a úplnými agonistami CB1. Na druhej strane THC je čiastočný agonista. V súčasnosti skúmaný SC, JWH-018, má afinitu k receptoru CB1, ktorá je päťkrát vyššia ako afinita THC v prírodnom kanabise. Preto neprekvapuje, že jeho psychotomimetické účinky sú silnejšie ako účinky prírodného konope. Psychotomimetické príznaky sa týkajú najmä ľudí s rizikom vzniku psychózy. Výsledkom štúdie Uchiyamu je, že JWH-018 zvýšil silu EEG takmer 4-násobne, ale znížil aktivitu jeho parametrov. Pri dávke 10 mg/kg potkany uhynuli. V Kollerových štúdiách nebola zistená akútna genotoxicita a estrogénna aktivita v nízkych dávkach. Antiestrogénne vlastnosti JWH-018 však boli približne 10-krát silnejšie ako vlastnosti THC. JWH-018 vykazuje cytotoxicitu pri najvyššej koncentrácii (100 μM) na bunkách MCF-7 a TR146. Tomiyama a Funada vo svojich štúdiách zaznamenali cytotoxicitu JWH-018 na primárnych nervových bunkách predného mozgu, ktorá závisela od koncentrácie. Metabolit N-3-hydroxypentyl prvej fázy metabolizmu bol toxický pre bunkové línie ľudských embryonálnych obličiek (HEK283T) a ľudských neuroblastómov (SH-SY5Y), na rozdiel od JWH-018, ktorý takúto cytotoxicitu nevykazoval. Podľa publikovaných údajov bola koncentrácia JWH-018 v krvi post mortem hlásená na úrovni 5 - 150 ng/ml. V štúdiách Yigita Sezera sa dokázalo, že JWH-018 spôsobuje preukázanú genotoxicitu a neurotoxicitu, najmä v dôsledku oxidačného stresu. V štúdiách Ren-shi Li sa zistilo významné zvýšenie hladín АЕА a 2-АГ v hipokampe myší, ktorým sa podávalo 1 mg/kg JWH-018, v porovnaní s kontrolnými skupinami. Toto zvýšenie bolo inhibované podávaním АМ-261, antagonistu SВ1-receptorov. Zvýšenie hladín endokanabinoidov bolo výsledkom útlmu hydroláz (FAAH a MAGL). Okrem toho sa preukázalo zhoršenie kognitívnych funkcií inhibíciou synaptického prenosu a ďalších mechanizmov regulujúcich pamäť. JWH-018 narušil expresiu BDNF, ktorý je dôležitým modulátorom excitačného a inhibičného synaptického prenosu, potrebného pre sprostredkované bunkové deje vrátane diferenciácie a rastu neurónov.
Klinické účinky, dávky a spôsoby použitia.
Medzi žiaduce pozitívne účinky patria: pri nízkych dávkach - stimulačný účinok, pri stredných a vysokých dávkach - výrazná sedácia a svalová slabosť; zlepšenie nálady, koncepčné myslenie - pri nízkych dávkach; anestetický účinok sa prejavuje pri strednej a vyššej dávke, je tu možnosť príjemných hmatových pocitov, ale so zvyšovaním dávky dochádza k antinocicepcii, ktorá sa prejavuje znížením povrchovej hmatovej citlivosti; zvýšená chuť do jedla je v porovnaní s THC menej výrazná; účinky "Zmeny pociťovanej gravitácie"; výskyt ilúzií rôzneho charakteru, ktoré sa popisujú zmenou farieb, "hrou farieb", "zmenami geometrie statických objektov", zrýchlením alebo spomalením dynamických objektov, znížením zrakovej ostrosti a jasu, výskytom sluchových halucinácií, skreslením obrazov. Medzi nežiaduce negatívne účinky JWH-018 patria: poruchy motoriky, koordinácie a orientácie v čase a priestore v závislosti od dávky; zvýšenie konvulzívneho prahu s nástupom konvulzívneho syndrómu, pričom účinok je závislý od dávky; zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak pri nízkych alebo stredných dávkach, paradoxný pokles krvného tlaku pri vysokých a extrémne vysokých dávkach až po kolaps a ortostatickú hypotenziu so stratou vedomia a srdcovými arytmiami; výrazné halucinácie pri extrémne vysokých dávkach s poruchou vedomia až hlbokým omráčením; úzkosť a paranoja sa zvyknú vyvinúť aj pri nízkych dávkach v závislosti od psychotypu osoby, hustoty príslušných receptorov, prítomnosti tolerancie a iných prevažne molekulárnych faktorov; záchvaty paniky aj pri nízkych dávkach, avšak pri vysokých dávkach sa záchvaty paniky nevyskytujú v dôsledku poruchy vedomia a prepnutia kognitívnych vzorcov na iné miesta centrálneho nervového systému; výskyt prechodného depersonalizačného/derealizačného syndrómu; výrazné halucinácie pri vysokých dávkach.
Dôrazne sa neodporúča užívať ľuďom s duševnými poruchami. Pokiaľ ide o potenciál závislosti, psychická závislosť od tejto látky vzniká len pri dlhodobom viacnásobnom užívaní. Existujú údaje o riziku výskytu abstinenčného syndrómu, ktorý je charakterizovaný najmä poruchou náladového pozadia, trasom končatín, úzkosťou, subdepresívnym stavom, spontánnym zvýšením srdcovej frekvencie a záchvatmi paniky. Uvedené príznaky sa vyrovnávajú v priebehu 2-3 mesiacov abstinencie bez farmakologickej liečby. Táto látka sa spravidla podáva prostredníctvom fajčiarskych zmesí. Vzhľadom na skutočnosť, že bez špeciálneho laboratórneho testu nie je možné určiť dávku látky v množstve rastlinných materiálov, odporúča sa začať s minimálnymi dávkami. Počiatočná dávka, ktorá je spojená s nástupom účinkov, je 20 - 40 μg/kg, stredná dávka sa pohybuje od 40 do 80 μg/kg, vysoká a extrémne vysoká dávka sa pohybuje od 80 do 120 μg/kg, pričom vzhľadom na vysoké riziko vedľajších účinkov (vrátane letálneho výsledku), straty kontroly nad fyzickým a psychickým stavom organizmu sa kategoricky neodporúča používať vysoké dávky. Pri inhalačnom podaní sa prejavy účinkov dostavia po 5 - 10 minútach a ich trvanie je 1 - 3 hodiny. V závislosti od dávky môžu postúčinky pretrvávať až 10 hodín. Pri perorálnom podávaní (napr. prostredníctvom želatínových kapsúl) sa čas nástupu účinkov pohybuje od 10 do 30 minút, môžu pretrvávať dlho (približne 5 hodín) v závislosti od mnohých faktorov a metabolizmu. Najnebezpečnejšie kombinácie liekov, ktoré môžu spôsobiť závažné vedľajšie účinky alebo nezvratné fyzické/psychické poškodenie: V prípade, že je to možné, je možné, že sa jedná o tieto drogy: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamíny, kokaín, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalín, huby, 25-x-NBOMe. Podľa najnovších výskumov sa pri jednorazovom užití JWH-018 tolerancia nevyvíja. V prípade dlhodobého užívania (viac ako 3 mesiace s frekvenciou aspoň 2-krát týždenne) sa vyvíja mierna tolerancia, takže na dosiahnutie ekvivalentných klinických účinkov je potrebné zvýšenie dávky maximálne o 5 - 10 % pôvodnej dávky.
Last edited by a moderator: