Ketamín 2-(2-chlórfenyl)-2-(metylamino)cyklohexán-1-ón, známy aj pod názvami special K, lady k, super k, vitamín K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, je disociatívna droga z triedy arylcyklohexylamínov. V medicíne sa používa ako anestetikum, spôsobuje disociatívnu anestéziu, sedáciu a amnéziu. Charakteristickou vlastnosťou ketamínu je zachovanie dýchacích reflexov a stimulácia srdcovej činnosti. Ketamín je racemická zmes pozostávajúca z S- a R-enantiomérov a v klinickej praxi sa používa od roku 1970. Je to vo vode rozpustný arylcyklohexylamín s molekulovou hmotnosťou 238 g/mol a pKa 7,5. Ketamín, ktorý sa používa ako hydrochlorid v mierne kyslom vodnom roztoku, niekedy obsahuje benzetóniumchlorid alebo chlórbutanol ako konzervačné látky. Druhý uhlík cyklohexánového radikálu je asymetrický. Aktívny enantiomér je S-ketamín. Je 3 - 4-krát účinnejší ako jeho pravotočivý izomér.
Najčastejšie je dostupný ako roztok na parenterálne podanie v koncentráciách 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml alebo vo forme malých kryštálov bielej alebo mierne žltkastej farby. Na čiernom trhu sa predáva vo forme prášku, kapsúl s ketamínovým práškom alebo blistrov, napustených roztokom ketamínu určitej koncentrácie. Má vzhľad bieleho alebo takmer bieleho kryštalického prášku so slabým charakteristickým zápachom, rozpustného vo vode. Teplota topenia je 262 - 263 stupňov Celzia. Je rozpustný vo vode v koncentrácii 20 g/100 ml, ľahko rozpustný v metanole, alkohole, stredne rozpustný v chloroforme. Po dlhšom pôsobení svetla môže zmeniť farbu na žltú a vytvoriť zrazeninu. Pri zahrievaní uvoľňuje toxické výpary chloridov a oxidov dusíka. Ketamín sa nesmie miešať s benzodiazepínmi a barbiturátmi v jednej injekčnej striekačke. Mal by sa uchovávať na mieste chránenom pred svetlom, s teplotou vzduchu najviac 25 stupňov. Roztok ketamínu sa zvyčajne považuje za exspirovaný po 3 rokoch.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Ketamín podlieha rozsiahlemu metabolizmu a spočiatku sa demetyluje na norketamín, pričom túto reakciu katalyzujú pečeňové enzýmy cytochróm p450 CYPB6 a CYP3A4. Demetylácia prebieha stereoselektívne, pretože 3A4 demetylizuje S-enantiomér rýchlejšie ako pravotočivú formu, zatiaľ čo 2B6 demetylizuje oba enantioméry s rovnakou účinnosťou a rýchlosťou. Ďalej sa norketamín metabolizuje na hydroxynorketamín dehydronorketamín (NHK, resp. DHNK). CYP3A4 a CYP3A5 sú zodpovedné za tvorbu 2S; 4S; 2R; 4R. Alfa fáza trvá približne 45 minút s polčasom 10 až 15 minút a zodpovedá anestetickému účinku lieku. Pri intramuskulárnom podaní dosahuje biologická dostupnosť 93 % a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 5 až 30 minút po podaní.
Perorálna biologická dostupnosť ketamínu je len 16 - 29 % a maximálne koncentrácie sa dosahujú v priebehu 20 - 120 minút, čo súvisí s intenzívnym metabolizmom v pečeni počas prvého prechodu látky. Intranazálna a intrarektálna biologická dostupnosť sa pohybuje od 25 % do 45 %. Ketamín sa rýchlo distribuuje v tkanivách s vysokou perfúznou kapacitou vrátane mozgu a viaže sa na plazmatické bielkoviny od 10 % do 50 %, čo vysvetľuje veľký distribučný objem 3 - 5 l/kg. Jednorazová intravenózna bolusová injekcia ketamínu v dávke 2 mg/kg vedie po 1 minúte k rovnakým koncentráciám enantiomérov v plazme s maximálnou koncentráciou 1800 ng/ml.
Eliminačný polčas je 186 minút pri intravenóznom podaní (s celkovým klírensom 19,1 ml/min) a 155 minút pri intramuskulárnom podaní s celkovým klírensom 23,2 ml/min. Približne 85 - 95 % metabolitov ketamínu sa vylučuje močom, nízke koncentrácie ketamínu sa vylučujú do žlče a stolice. Po intravenóznom podaní sa 91 % podanej dávky po distribúcii vylúči močom a 3 % stolicou. V centrálnom nervovom systéme a mozgovomiechovom moku sa maximálna koncentrácia dosahuje rýchlejšie ako v krvnej plazme. Tam sa ketamín distribuuje najmä v mozgovom kmeni, zatiaľ čo norketamín a dehydronorketamín sa distribuujú najmä v mozočku a obličkách. Medián letálnej dávky pri intravenóznom podaní u myší je 224 mg/kg, pri intraperitoneálnom podaní je 400 mg/kg.
Ketamín sa viaže s alosterickým fencyklidínovým miestom, ktoré sa nachádza vo vnútri kanála NMDAR, a tak nekompetitívne blokuje receptor. Ketamín má relatívne vysokú väzbovú kapacitu tohto receptora (približne 86 %) a afinita je v rozmedzí od 0,18 do 3,1 v prítomnosti iónov horčíka. Práve táto blokáda je základom disociačných anestetických a amnestických účinkov látky, ako aj jej antidepresívnych, analgetických a psychosomatických účinkov. Dokázalo sa, že s inhibíciou tohto typu receptora súvisia aj kognitívne deficity. S-ketamín má vyššiu väzbovú kapacitu na NMDA-receptor ako pravotočivý izomér (2,5-3-krát vyššiu). V membránových frakciách homogenátov mozgových buniek je IC50 = 1,6 - 1,9. V štúdiách využívajúcich elektrofyziologické záznamy celých buniek ľudských embryonálnych obličiek (HEK) 293T, transfixovaných rôznymi podjednotkami NMDAR, sa ukázalo, že v neprítomnosti intracelulárneho horčíka ketamín inhibuje receptory pozostávajúce z GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Preto inhibícia každého konkrétneho podtypu receptorov závisí od koncentrácie intracelulárneho horčíka. Ketamín tiež inhibuje kanály HCN1 a HCN2 s ES50 = 8,2, čo súvisí s anestetickými a antidepresívnymi účinkami ketamínu. Vo vysokých koncentráciách ketamín potencuje receptory aktivované GABA a tiež sa dokázalo, že ketamín má inhibičný účinok na absorpciu tohto typu receptorov s IC50 = 45. Funkčný význam vplyvu ketamínu na tieto typy receptorov je nejasný; existuje však teoretické vysvetlenie pozitívneho účinku, ktorý poskytuje tento mechanizmus účinku a ktorý spočíva vo vyrovnávaní halucinogénnej sily pri použití ketamínu. Ak teda z nejakých genetických dôvodov dôjde k mutácii kanálov a ketamín silnejšie ovplyvňuje tento typ receptorov, potom počas anestézie nemôže dôjsť k halucináciám. Ketamín sa tiež viaže na muskarínové aj nikotínové acetylcholínové receptory (mAChR, resp. nAChR).
Existujú dôkazy, že ketamín ovplyvňuje prenášače DA, pričom afinita k D2 receptorom je približne 0,06 - 1 a samotná látka pôsobí ako agonista týchto receptorov s EC50 = 0,9 M, čo vysvetľuje psychomimetické účinky ketamínu. Väzba ketamínu na receptory 5-HT2 (afinita k nim je približne 15) môže súvisieť s analgetickými účinkami látky a v štúdiách sa výrazne zvýšili hladiny extracelulárneho serotonínu v prefrontálnom kortexe a v dorzálnom rafeálnom jadre u myší. Napokon, ketamín pôsobí ako inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu, táto skutočnosť však nemá klinicky významné účinky. Doteraz bola publikovaná len jedna štúdia týkajúca sa účinku metabolitov ketamínu na monoaminergné receptory a prenášače, v ktorej mal norketamín afinitu k DA. Ďalším miestom pôsobenia ketamínu je sigma-receptor. Existujú dva podtypy, hoci sa kedysi predpokladalo, že existuje aj tretí podtyp. Ketamín sa viaže na oba z nich a má afinitu IC50 = 15. Vzhľadom na to, že aktivácia tohto receptora je sľubná v kontexte cielenej terapie na liečbu depresie, možno predpokladať, že štúdium týchto mechanizmov prinesie pozitívne výsledky pri hľadaní nových metód využitia ketamínu a jeho účinkov.
Taktiež účinok ketamínu na tento typ receptorov môže mať pozitívny vplyv na neuroplasticitu. Existujú štúdie, ktoré opisujú účinok ketamínu (v koncentráciách od 30 do 300 µl) na indukciu tonickej supresie prietoku sodíkových kanálov v izolovaných komorových myocytoch morčiat. Toto môže byť jeden z aplikačných bodov pri jeho použití ako lokálneho anestetika, avšak koncentrácie potrebné na tento účel sú oveľa vyššie ako bežné terapeutické. Ketamín je inhibítorom napäťovo riadených vápnikových kanálov typu L (VDCC), takže aktiváciou AМRA-receptorov, po ktorej nasleduje zvýšené uvoľňovanie mozgového neurotrofického faktora a aktivácia rapamycínového komplexu, realizuje svoje antidepresívne účinky.
Klinické účinky ketamínu.
Pokiaľ ide o žiaduce pozitívne účinky rekreačného užívania ketamínu, má mierny alebo výrazný sedatívny účinok. Extrémne výrazné účinky súvisiace so "spontánnymi telesnými pocitmi" sa so zvyšovaním dávky vyrovnávajú. Eufória z užívania ketamínu sa opisuje ako mierna alebo stredne silná. Pri vysokých dávkach dochádza k narušeniu celkovej pohybovej aktivity a motoriky, úmerne zvyšovaniu dávky sa objavujú "optické kĺzavé" účinky, závraty, úroveň úzkosti sa znižuje až úplne chýba (so zvyšovaním dávky sa však môže zvyšovať aj úroveň úzkosti. U niektorých užívateľov môže hladina úzkosti narastať aj pri užívaní nízkych dávok. Je to indikácia na prerušenie užívania).
Pri nízkych a stredných dávkach sa objavujú účinky "Koncepčné myslenie", "Zlepšenie ponorenia", "Zvýšené vnímanie hudby" a "Introspekcia". Za pozitívne užívatelia považujú aj výskyt rôznych zvukových a optických ilúzií. "Existenciálna sebarealizácia" a "Zvýšenie spirituality" sú subjektívne osobné účinky ketamínu. Pri užívaní ketamínu sa krvný tlak zvyšuje v priemere o 25 % a srdcová frekvencia sa zvyšuje o 20 %, ako aj srdcový výdaj a spotreba kyslíka myokardom. Pozitívny inotropný účinok súvisí so zvýšením vnútorného toku vápnika modulovaného cAMP. Ketamín môže významne zvýšiť tlak v pľúcnej artérii, pľúcnu cievnu rezistenciu a vnútropľúcny skrat. Hemodynamické účinky ketamínu nie sú závislé od dávky a opakované podávanie tejto látky spôsobuje menšie alebo dokonca opačné účinky. Je pravdepodobné, že mechanizmus uvedených zmien je spôsobený tým, že ketamín potláča funkciu baroreceptorov prostredníctvom účinku na NMDA receptory nucleus tractus solitarii, ako aj v dôsledku sympatikoneuronálneho uvoľňovania noradrenalínu.
Medzi negatívne nežiaduce účinky rekreačného užívania ketamínu patria: výrazná sedácia až hlboké ohluchnutie a kóma, úplná strata kontroly nad motorikou a vedomím, hypersalivácia, nevoľnosť a vracanie, zníženie libida, fyzickej autonómie, poruchy močenia až úplná nemožnosť vyprázdniť močový mechúr (v niektorých prípadoch cystitída, hydronefróza, dyzúria, výskyt krvi v moči a iné podobné patologické javy spojené s močovým systémom, ktoré sú jednou z hlavných foriem toxicity ketamínu, najmä pri dlhodobom užívaní); vyskytuje sa aj depersonalizácia a derealizácia, časté déjà vu (niektorí užívatelia tento príznak pripisujú pozitívnym účinkom), nemožnosť logického a abstraktného myslenia, zmätenosť, neschopnosť sústrediť sa na konkrétnu úlohu, poruchy krátkodobej pamäti (pri vysokých dávkach - úplná retrográdna amnézia), potlačenie osobných predsudkov, psychózy, synestézia, priestorová a časová dezorientácia, skreslenie zmyslu pre čas, výrazné sluchové a zrakové halucinácie (pravé a nepravé).
Halucinácie sú najčastejšie a pri stredných a vysokých dávkach sa opisujú ako jasné, rýchlo sa pohybujúce farebné a zložité geometrické obrazce alebo konštanty tvaru, fraktály a farby, organizované alebo neorganizované, bezštruktúrne alebo štruktúrne, nachádzajúce sa ďaleko mimo vnímania myšlienok užívateľa, môžu byť sprevádzané vizuálnym šumom, jasnými zábleskami, obrazmi skutočných ľudí, predmetov. Pri užívaní ketamínu môže vzniknúť závislosť, jej potenciál je však pomerne nízky a zostáva na psychosomatickej úrovni bez fyzických prejavov. Medzi nežiaduce účinky užívania ketamínu patria aj: anafylaktické reakcie (zriedkavo) a reakcie z precitlivenosti, anorexia (pri dlhodobom užívaní), delírium, "flashbulb" symptóm, dysfória, nespavosť, diplopia, nystagmus, zvýšený tonus kostrového svalstva a tonicko-klonické záchvaty, zvýšený vnútroočný tlak, bradykardia, arytmia, laryngospazmus, zvýšená frekvencia dýchacích pohybov (pri indukčných dávkach).
Spôsoby použitia a dávky.
- Pri perorálnom podávaní sa dávky ketamínu pohybujú od 1,5 mg/kg do 4 mg/kg. Takýto spôsob podávania pomáha vyhnúť sa podráždeniu nosovej sliznice, bolesti. Odporúča sa používať kapsuly (ak je ketamín vo forme prášku). Trvanie účinku pri perorálnom podaní je v priemere 1 - 2 hodiny a nástup účinku začína postupne po 10 - 40 minútach.
- Pri intranazálnom podaní sa účinky prejavia po 5-15 minútach a majú celkové trvanie do dvoch hodín (v priemere 1-1,5 hodiny). Pri tomto spôsobe podávania je možné ľahko sledovať a kontrolovať svoj stav a frekvenciu užívania. Počiatočná (nízka) dávka ketamínu je 0,2-0,8 mg/kg, stredná dávka je 0,8-1,5 mg/kg. Dávky vyššie ako 1,85 mg/kg sa považujú za vysoké a zvyšujú riziko vedľajších účinkov, halucinácií, retrográdnej amnézie a straty vedomia s útlmom dýchania.
- Pri parenterálnom podávaní (intravenózne a intramuskulárne) sa dávky začínajú od 0,05 mg/kg a poskytujú osobitné subjektívne pocity počas ketamínového tripu. V prípade zvyšovania dávky však hrozí riziko získania celkovej anestézie na hrote ihly, ktorá sa vyznačuje retrográdnou amnéziou a neschopnosťou vybaviť si pocit ketamínového tripu, preto sa odporúča dôkladná titrácia alebo nízka začiatočná dávka.
Osobitné pokyny, nebezpečné interakcie s inými látkami.
Ketamín sa neodporúča na rekreačné užívanie osobám s ochoreniami štítnej žľazy, obličiek, duševnými poruchami, infekčnými ochoreniami, nádormi alebo pomliaždeninami mozgu, chronickými ťažkými (alebo stredne ťažkými) ochoreniami kardiovaskulárneho systému, pľúc, pečene a obličiek. Ak sa ketamín používa spolu s etanolom, fenotiazínmi, antihistaminikami, akýmikoľvek liekmi na spanie, môže zhoršiť depresiu centrálneho nervového systému, čo zvyšuje riziko vzniku centrálneho respiračného zlyhania.
Nízke riziko pri použití spolu s ketamínom (alebo zosilnenie účinkov ketamínu): huby, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, kanabis, MXE, PCP, N20, MDMA, meskalín, DXM, SSRIS, kofeín.
Vysoké riziko pri použití spolu s ketamínom: Amfetamíny, kokaín, benzodiazepíny, MAOI.
Extrémne vysoké riziko pri použití spolu s ketamínom: Alkohol, GHB/GBL, opioidy, tramadol.
U osôb užívajúcich hormonálnu liečbu sa rekreačné užívanie ketamínu v akýchkoľvek dávkach neodporúča z dôvodu vysokého rizika zvýšenia krvného tlaku. V niektorých prípadoch sa po požití vysokej dávky ketamínu môže vyskytnúť depresívny stav, poruchy krátkodobej a dlhodobej pamäte (vrátane verbálnej a vizuálnej). Tento kognitívny deficit sa na určitý čas obnoví bez farmakologickej liečby. Absolútnymi kontraindikáciami pre užívanie ketamínu sú: závažné kardiovaskulárne ochorenia (napríklad nekontrolovaná hypertenzia alebo nestabilná angína pectoris), nekontrolovaná psychóza alebo schizofrénia, tehotenstvo v akomkoľvek termíne, závažné ochorenia pečene (cirhóza, aktívna hepatitída akejkoľvek etiológie, hepatocelulárny karcinóm a podobne).
Last edited by a moderator: