Úvod
Obidve tieto látky sú vysoko účinné opioidné (narkotické) analgetiká, chemicky príbuzné morfínu, ale vyrábané synteticky. Patria do malej skupiny opioidov v morfínovom rade známych ako morfinany a chýbajú im niektoré chemické zoskupenia pôvodného ópiového alkaloidu, hoci stále obsahujú základnú, biologicky aktívnu časť molekuly, známu ako N-metyl-morfinan, ktorá je príbuzná s narkotickými ópiovými alkaloidmi spôsobom analogickým tomu, ako je tropán príbuzný s kokaínom a alkaloidmi atropa belladonna, ako je atropín. Morfinanové analgetické agonisty sú zvyčajne analgeticky lepšie ako morfín.
Racemorfán je racemát levorfanolu a dextroorfánu. To znamená, že ide o rovnakú zmes dvoch optických izomérov, z ktorých jeden je vysoko účinný opioid levorfanol a druhý zlúčenina dextrorfán, ktorá je vo vyšších dávkach disociatívna a svojimi účinkami sa podobá ketamínu. Dextrorphan je rovnako ako dextrometorfán, voľne predajný liek proti kašľu, používaný tiež ako disociatívny, ale bez metylovej (éterovej) skupiny na fenolovom hydroxyle. Inými slovami, dextrometorfán je dextrometorfánový metyleter a dextrometorfán je neopioidný optický izomér levorfanolu. Levometorfán alebo levorfanol metyleter je mimochodom silné opioidné analgetikum, ktoré by som zaradil (robím kvalifikovaný "odhad") na opioidnej stupnici približne na rovnakú úroveň účinnosti ako hydrokodón (Vicodin) alebo o polovicu silnejší ako morfín.
Racemorfán sa uvádza ako látka s rovnakou chemickou štruktúrou, ak ju nájdete v knihách, hoci polovica molekúl je v podstate zrkadlovým obrazom ostatných. Je zrejmé, že má rovnakú molekulovú hmotnosť a má aj rovnaké chemické označenie, okrem toho, že namiesto predpony d, l-(dextro-, levo-) sa používa predpona l-(levo-). Vzorec 17-metyl-morfínan-3-ol je názvoslovie USP osobitne určené pre levorfanol, ktoré opisuje len levorotátový izomér - nie racemát.
Racemorfán sa uvádza ako látka s rovnakou chemickou štruktúrou, ak ju nájdete v knihách, hoci polovica molekúl je v podstate zrkadlovým obrazom ostatných. Je zrejmé, že má rovnakú molekulovú hmotnosť a má aj rovnaké chemické označenie, okrem toho, že namiesto predpony d, l-(dextro-, levo-) sa používa predpona l-(levo-). Vzorec 17-metyl-morfínan-3-ol je názvoslovie USP osobitne určené pre levorfanol, ktoré opisuje len levorotátový izomér - nie racemát.
Vybavenie a sklo.
- 1 l a 200 ml banky s okrúhlym dnom;
- spätný chladič;
- Magnetické miešadlo s výhrevnou plochou;
- Rotačný prístroj;
- Zdroj vákua;
- 1 L Buchnerova banka a lievik;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 kadičky;
- Zdroj plynného vodíka (H2);
- Sklenená tyčinka;
- Bežný lievik;
- Filtračný papier;
- pH indikátorový papier;
- Súprava nableskovú chromatografiu s oxidom hlinitým;
- ľadové a olejové kúpele;
- 1 l oddeľovací lievik.
Reagencie.
- 2-(1-cyklohexadienyl)etylamín 6,2 g;
- p-metoxyfenylacetylchlorid 9,4 g;
- Fosforylchlorid 3 g;
- Roztok kyseliny hydrobrómovej (HBr);
- Zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej (HCl);
- Kaustická sóda (NaOH) ~100 g;
- Kyselina l-vínna - nepovinná (ak sa vyrába levorfanol)
- Alternatívy (ak nie je katalytická redukcia ako posledný krok; ak je to potrebné):
- CH2O: metylénoxid (alternatívny konečný postup);
- Kyselina mravčia (tiež alternatívny postup);
- Kyselina fosforečná (tiež alternatívny postup);
- Benzén 130 ml;
- Petroléter;
- Metanol 100 ml;
- Destilovaná voda;
- Anizol;
- Vodka, Everclear alebo denaturovaný etanol (tento posledný je toxický): (ak je to potrebné) na prípravu zriedeného roztoku na kryštalizáciu konečného produktu (najmä racemorfánu);
- 5 % roztok hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3), 200 mililitrov;
- Raneyho nikel 1,5 g;
- Odfarbovací uhlík;
- Formaldehyd;
- dietyléter (Et2O);
(-)-3-Hydroxy-N-metylmorfinan:
Bod varu: 401 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 198 - 199 °C;
Molekulová hmotnosť: 257,377 g/molek;
Hustota: 0,9711 g/ml;
Číslo CAS: 77-07-6.
Postup
1. 6,2 g 2-(1-cyklohexadienyl)etylamínu (1), ktorý sa umiestni do 1 l banky s okrúhlym dnom s 80 ml benzénu, a potom sa v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (5 % roztok, 200 ml) spracuje s 9,4 g p-metoxyfenylacetylchloridu (2) v benzéne. Počas toho sa zmes mieša a zvonka chladí (ľadový kúpeľ).
2. Chemická látka, ktorá sa získa, je olejovitý amid, ktorý kryštalizuje, ak sa poškriabe sklenenou tyčinkou. Teraz ho rekryštalizujte zo zmesi n-hexánu a benzénu. Chemická látka N-2-(1-cyklohexadienyl)etyl-p-metoxyfenylacetamid (3), ktorá má podobu bezfarebných šupiniek a topí sa pri teplote 86-86,5 °C, sa získa v množstve 12,5 g.
3. 3 g tejto látky v zmesi s 3 g chloridu fosforylnatého (POCl3) a 50 ml benzénu sa refluxuje 30 minút v 200 ml banke s okrúhlym dnom a spätným chladičom. Výsledkom je vznik roztoku červenožltej farby a vývin chlorovodíka.
3. 3 g tejto látky v zmesi s 3 g chloridu fosforylnatého (POCl3) a 50 ml benzénu sa refluxuje 30 minút v 200 ml banke s okrúhlym dnom a spätným chladičom. Výsledkom je vznik roztoku červenožltej farby a vývin chlorovodíka.
4. Rm sa musí ochladiť na r.t. Potom sa pridá petroléter - toľko, aby vznikla červenkastá zrazenina. Tým, že sa tento čas nechá odstáť, uistite sa, že sa už nebude zrážať (že proces zrážania je ukončený), potom zrazeninu oddeľte filtráciou.
5. Rozpustite ju v zriedenom vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Pretrepte s benzénom a prefiltrujte cez filtračný papier navlhčený benzénom.
6. Teraz to za vonkajšieho chladenia a miešania zalkalizujte opatrným pridaním silnej sódy (kv. roztok NaOH) v oddeľovacom lieviku. Na tento proces potrebujete pH papier. Potom oddeľte vrstvu benzénu a vysušte ju odparením benzénu vo vákuu.
7. Červený zvyšok (4) sa potom rozpustí v 50 ml metanolu. Redukujte ho nad 1,5 g Raneyho niklového katalyzátora plynným vodíkom (H2).
5. Rozpustite ju v zriedenom vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Pretrepte s benzénom a prefiltrujte cez filtračný papier navlhčený benzénom.
6. Teraz to za vonkajšieho chladenia a miešania zalkalizujte opatrným pridaním silnej sódy (kv. roztok NaOH) v oddeľovacom lieviku. Na tento proces potrebujete pH papier. Potom oddeľte vrstvu benzénu a vysušte ju odparením benzénu vo vákuu.
7. Červený zvyšok (4) sa potom rozpustí v 50 ml metanolu. Redukujte ho nad 1,5 g Raneyho niklového katalyzátora plynným vodíkom (H2).
8. Raneyho nikel odstráňte filtráciou a metanol odstráňte odparením vo vákuu.
9. Zvyšok rozpustite v benzéne. Môže sa prečistiť prechodom cez chromatografickú kolónu naplnenú oxidom hlinitým. Po odparení benzénového rozpúšťadla vo vákuu rozpustite žlto sfarbenú a olejovitú bázu v ďalších 50 ml metanolu.
10. Tento roztok sa neutralizuje kyselinou hydrobrómovou (nie príliš, inak by napadla metoxy skupinu fenolového esteru, ktorá zatiaľ zostáva) na pH 7 a odparí sa vo vacuo. Zvyšok z toho po poškriabaní sklenenou tyčinkou kryštalizuje.
11. Rozpusťte to, pričom použite malé množstvo vody (ale dostatočné). Po zahriatí na bod varu pridajte odfarbený uhlík. Potom horúci roztok prefiltrujte. Takto získate výťažok 1,5 g zlúčeniny 1-(p-metoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroizochinolín hydrobromid (soľ) (5), ktorá je vo forme bezfarebných hranolov a má teplotu topenia 197 - 198 °C.
Tento izochinolínový produkt sa potom jedným z viacerých spôsobov premení na racemorfán (levorfanol+dextroorfán). Môžu sa objaviť aj iné metódy, ktoré budú dobre fungovať, ale táto metóda je pravdepodobne najlepšia, pretože pri nej dochádza k metylácii zlúčeniny v rovnakom čase, ako prebieha redukcia.
9. Zvyšok rozpustite v benzéne. Môže sa prečistiť prechodom cez chromatografickú kolónu naplnenú oxidom hlinitým. Po odparení benzénového rozpúšťadla vo vákuu rozpustite žlto sfarbenú a olejovitú bázu v ďalších 50 ml metanolu.
10. Tento roztok sa neutralizuje kyselinou hydrobrómovou (nie príliš, inak by napadla metoxy skupinu fenolového esteru, ktorá zatiaľ zostáva) na pH 7 a odparí sa vo vacuo. Zvyšok z toho po poškriabaní sklenenou tyčinkou kryštalizuje.
11. Rozpusťte to, pričom použite malé množstvo vody (ale dostatočné). Po zahriatí na bod varu pridajte odfarbený uhlík. Potom horúci roztok prefiltrujte. Takto získate výťažok 1,5 g zlúčeniny 1-(p-metoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroizochinolín hydrobromid (soľ) (5), ktorá je vo forme bezfarebných hranolov a má teplotu topenia 197 - 198 °C.
Tento izochinolínový produkt sa potom jedným z viacerých spôsobov premení na racemorfán (levorfanol+dextroorfán). Môžu sa objaviť aj iné metódy, ktoré budú dobre fungovať, ale táto metóda je pravdepodobne najlepšia, pretože pri nej dochádza k metylácii zlúčeniny v rovnakom čase, ako prebieha redukcia.
Chinolín redukujte katalyticky v prítomnosti formaldehydu jednou z mnohých prijateľných metód (všeobecná katalytická redukcia - mnohé z nich budú fungovať s polokomplexným, cyklickým aryl-amínom, ako je tento). Len nezabudnite použiť formaldehyd! Vopačnom prípade použite inú metódu.
Iný, odlišný spôsob ukončenia procesu je nasledovný.
Iný, odlišný spôsob ukončenia procesu je nasledovný.
Po Raneyho niklovej redukcii oddeľte produkt od katalyzátora a prečistite ho podľa predchádzajúceho postupu. Teraz zreagujte svoj produkt (5) s formaldehydom (CH2O) a plynným vodíkom (H2) alebo kyselinou mravčou, čím dôjde k 2-metyl substitúcii izochinolínu. Zahrievajte ho s desaťnásobkom (x10) jeho hmotnosti v kyseline fosforečnej (špecifická hmotnosť 1,75, 88 %) pri 140-150 °C približne 70 hodín alebo o niečo dlhšie. Vzniknutý hnedý roztok sa ochladí ľadom (vodou a tiež zvonku) a opatrne sa pomocou indikátora pH fenolftaleínu amoniakom zásadí. Pozri ďalej v časti o kryštalizácii, pretože sa to tu veľmi konkrétne uplatňuje.
Zapredpokladu, že výrobok udržiavate v štádiu racemorfánu a kryštalizujete, môžete to urobiť pomocou anizolu a zriedeného etylalkoholu.
Rekryštalizácia racemorfánu.
(Konkrétne začnite presne tam, kde skončil predošlý odsek)
Pri extrakcii vytrepte voľnú bázu dietyléterom a potom éter odparte vo vákuu. Potom sa racemorfán sublimuje v olejovom kúpeli pri teplote 180 - 199 °C, pod 0,3 mm Hg vo vákuu. Môžete ho rekryštalizovať raz z anizolu (a možno zriedeného etanolu?). Po odparení éteru môžete tiež dvakrát rekryštalizovať s použitím anizolu alebo s použitím anizolu a zriedeného etylalkoholu pri druhej rekryštalizácii(?). Najrozpustnejšou soľou racemorfánu je zrejme hydrobromid, ale možno použiť aj hydrochlorid alebo zrejme aj síran (zaujímalo by ma, či by bolo možné vytvoriť túto soľ pred rekryštalizáciou? Určite by to bolo užitočné). Pre istotu by ste si však mohli overiť životaschopnosť síranu.
Pri extrakcii vytrepte voľnú bázu dietyléterom a potom éter odparte vo vákuu. Potom sa racemorfán sublimuje v olejovom kúpeli pri teplote 180 - 199 °C, pod 0,3 mm Hg vo vákuu. Môžete ho rekryštalizovať raz z anizolu (a možno zriedeného etanolu?). Po odparení éteru môžete tiež dvakrát rekryštalizovať s použitím anizolu alebo s použitím anizolu a zriedeného etylalkoholu pri druhej rekryštalizácii(?). Najrozpustnejšou soľou racemorfánu je zrejme hydrobromid, ale možno použiť aj hydrochlorid alebo zrejme aj síran (zaujímalo by ma, či by bolo možné vytvoriť túto soľ pred rekryštalizáciou? Určite by to bolo užitočné). Pre istotu by ste si však mohli overiť životaschopnosť síranu.
Levorphanol
Ak však niekto túži po dvojnásobne účinnejšej a menej toxickej zlúčenine (ako keby prvá zlúčenina bola aspoň zďaleka taká toxická ako martini), levorphanol (čistý opioid, z tejto racemickej zmesi opioidu a látky ovplyvňujúcej NMDA receptory, ktorou je dextrorphan, ako už bolo uvedené) by sa optickým rozlíšením s kyselinou l-vinnou mal získať tartrát levorphanolu, ktorý sa môže oddeliť od zvyšnej bázy dextrorphanu. Dextroorfán sa môže tiež zachovať a vyrobiť z neho hydrobromidovú soľ na použitie ako disociatívum a psychotomimetikum podobné ketamínu, a to v oveľa vyšších dávkach, ako sú dávky, pri ktorých je racemorfán aktívny ako opioidné analgetikum. V skutočnosti by som tento záverečný krok (rozlíšenie) neodporúčal, aj keď si myslím, že levorfanol je jeden z najlepších opioidov všetkých čias, pretože môže znížiť výťažky na vykonanie optického rozlíšenia a naozaj to nestojí za námahu navyše, pretože jednoducho stačí vyrobiť dvojnásobnú dávku racemorfanu, ako by bola dávka levorfanolu (pozrite si hore môj návod). Nie je to výrazne toxickejšie, ani nič podobné, takže by som vám naozaj odporúčal ponechať racemorfán tak, ako je. Silnejší ako heroín: ale nečakajte, že on alebo levorphanol vyvolajú nejaký rýchly nával alebo záblesk eufórie ako heroín, fentanyl alebo morfín, hoci pri šnupaní alebo injekčnom podaní vyvolávajú nával a (bez ohľadu na to, ako sa užívajú) racemorfán aj levorphanol v skutočnosti nakoniec vyvolávajú stabilnejší stav a dokonca silnejší pocit eufórie ako dokonca morfín alebo demerol. Sú silne euforizujúce, ale trvá to trochu dlhšie: asi 30 až 45 minút alebo viac, kým sa začnú prejavovať hlavné účinky, ak sa užívajú perorálne; alebo asi päť minút na to po injekcii (asi pätnásť minút po šnupnutí), takže neberte viac, ak si myslíte, že to nefunguje(!), pretože to bude! Vrchol sa dosiahne približne o jeden a pol (aj dve) hodiny (a potom vrchol trvá hodiny a hodiny). Vrchol po injekcii je približne hodinu; alebo hodinu a pätnásť minút po insuflácii.
Či už sa použije racemorfán alebo levorfanol, je veľmi dôležité, aby mal človek váhu s možnosťou presného merania na 1 až 2 miligramy. Pri ústnom podaní sú 3 až 4 mg levorfanolu veľmi silnou dávkou. Vezmite si to od niekoho, kto má s touto úžasnou, ale vážne účinnou zlúčeninou veľa osobných skúseností (farmaceuticky vyrobený levorfanol). Racemorfán je v podstate o polovicu menej účinný. Ak sa obe látky podávajú injekčne, sú približne dvakrát účinnejšie ako perorálne. Pozor! Ide o veľmi silné narkotiká-analgetiká!
Či už sa použije racemorfán alebo levorfanol, je veľmi dôležité, aby mal človek váhu s možnosťou presného merania na 1 až 2 miligramy. Pri ústnom podaní sú 3 až 4 mg levorfanolu veľmi silnou dávkou. Vezmite si to od niekoho, kto má s touto úžasnou, ale vážne účinnou zlúčeninou veľa osobných skúseností (farmaceuticky vyrobený levorfanol). Racemorfán je v podstate o polovicu menej účinný. Ak sa obe látky podávajú injekčne, sú približne dvakrát účinnejšie ako perorálne. Pozor! Ide o veľmi silné narkotiká-analgetiká!
Last edited by a moderator:
