Metadón je opioid triedy difenylpropylamínov. Je to syntetické analgetikum, ktoré v roku 1965 navrhli Dole a Nyswander ako alternatívu heroínu na liečbu závislých. Vysoká perorálna biologická dostupnosť, dlhý čas eliminácie a zodpovedajúce účinky dávali nádej, že takáto substitučná liečba u týchto pacientov by mohla prispieť k zlepšeniu celkového terapeutického účinku v boji proti "chronickej recidivujúcej poruche". Je známe, že najnegatívnejším účinkom metadónu je interindividuálna variabilita absorpcie a metabolizmu, ktorá znemožňuje predvídať klinický účinok a optimálnu dávku a koncentráciu na liečbu závislosti od opiátov. Subjektívne účinky metadónu sú podobné ako u iných syntetických opiátov, pričom eufória je výraznejšia. Metadón sa vyrába vo veľkých objemoch, a preto je na trhu veľmi dostupný. Špecifická optická otáčavosť je -32 stupňov pri 20 stupňoch Celzia. Pri zahrievaní na rozklad uvoľňuje toxické výpary/oxid dusnatý. pKa = 8,94 (konjugovaná kyselina). Hodnota pH pre injekčný metadón hydrochlorid je od 3 do 6,5 a perorálny koncentrát metadón hydrochloridu má pH 1-6. Metadón má niekoľko obchodných názvov: amidón, biodón, dolofín, hydrochlorid, metadón, metadol, metasedín, metaddikt, metadón, metadón hydrochlorid, metadóza, methex, fenadón, fymet, fyseptón, pinadón, symoron a iné. Metadón je kontrolovaná látka, zaradená do zoznamu II Úradu pre kontrolu liečiv. Látky, zaradené do zoznamu II DEA, majú vysoký potenciál zneužívania, ktorý môže spôsobiť závažnú psychickú a fyzickú závislosť.
Metadón (RS-6-dimetylamino-4,4-difenylheptán-3-ón) vo svojom štruktúrnom vzorci obsahuje dva fenolové kruhy pripojené k uhlíku R4 v 2-oxo-6-dimetylaminoheptánovom reťazci; existuje ako raceptická zmes pravotočivého a ľavotočivého enantioméru. Svojou štruktúrou je trochu podobný tepantadolu a dextropropoxyfénu. Jeho protonovaná forma má širokú konformáciu a voľná báza je kompaktnejšia. Vyrába sa v tabletách, ampulkách s roztokmi 10 mg/ml, najčastejšie vo forme hydrochloridu; v nelegálnych laboratóriách vo forme bielych alebo svetložltých/béžových/krémových kryštálov trochu zakalených a priesvitných. Jeho teplota topenia sa pohybuje v rozmedzí 233 - 236 stupňov Celzia, je rozpustný vo vode, alkohole a chloroforme a nerozpustný v dietyléteri. Je to pomerne lipofilná látka, v dôsledku čoho je široko distribuovaná vo všetkých tkanivách tela a R-enantiomér je 30 - 50-krát silnejší ako jeho ľavotočivý enantiomér.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Metadón sa pri perorálnom podaní rýchlo absorbuje a v plazme sa dá zistiť po 15 - 45 minútach. Pri perorálnom podaní trvá maximálna koncentrácia 2,5 až 4 hodiny. Absorpcia metadónu závisí od viacerých faktorov: fyzikálno-chemických vlastností látky, peristaltiky gastrointestinálneho traktu, črevnej perfúzie a pH žalúdočnej šťavy.
Priemerná perorálna biologická dostupnosť je 70 - 80 %, táto hodnota sa môže pohybovať od 36 do 100 %. Tento efekt sa vysvetľuje značnou individuálnou variabilitou aktivity cytochrómu P450 CYP3A4, ktorý je zodpovedný za metabolizmus metadónu. Biologická dostupnosť pri rektálnom podaní je 76 %. Liek má dlhé trvanie účinku, ktoré trvá v priemere približne 10 hodín. Pri intramuskulárnom podaní je farmakokinetika lieku ovplyvnená miestom podania. Po injekcii do gluteálneho svalu sa maximálna koncentrácia v krvi dosiahne 2,2 - 2,5-krát rýchlejšie ako pri injekcii do deltového svalu. Priemerný distribučný objem je 4,0 l/kg (1,9 - 8,0 l/kg), preto sa metadón široko distribuuje do telesných tkanív. Metadón sa rýchlo hromadí v tkanivách a počas redistribúcie a eliminácie sa pomaly uvoľňuje späť do plazmy, čím prispieva k jeho dlhodobému vylučovaniu. Dobre preniká cez placentu a jeho koncentrácia v plodovej vode sa vyrovná koncentrácii v plazme matky. V krvnej plazme je frakcia voľného (neviazaného) metadónu v priemere 13 %, ale môže sa výrazne líšiť, až štvornásobne zvýšiť.
Metadón sa v krvi viaže na alfa-1-kyslý glykoproteín (orosomukoid) a zistilo sa aj jeho spojenie s albumínom a globulínom. Treba poznamenať, že orosomukoid je proteín akútnej fázy a jeho koncentrácia sa môže zvyšovať s rozvojom rakoviny, ako aj s rozvojom závislosti od opioidov. Napríklad pacienti s rakovinou majú vysokú hladinu alfa-1-kyslého glykoproteínu, čo vedie k zníženiu koncentrácie voľnej frakcie metadónu, čo je farmakologicky aktívna koncentrácia v krvnom obehu. V súčasnosti existujú protichodné údaje o bezpečnosti predpisovania metadónu ako substitučnej liečby. Napríklad Americká pediatrická akadémia navrhuje, že dávky do 20 mg v priebehu 24 hodín nie sú pre dojčiace matky nebezpečné. Existujú odporúčania pre ženy, ktoré dostávajú substitučnú liečbu, aby sa nevzdávali dojčenia. Odhaduje sa, že do materského mlieka sa dostane len 2,8 % dennej dávky metadónu 40 mg.
Hlavnou cestou metabolizmu metadónu je oxidačná biotransformácia. Metadón sa N-demetyluje za vzniku N-etyldín-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrolidínu (EDDP), čo je neaktívna látka vylučovaná obličkami. Metadón sa tiež metabolizuje na ďalší neaktívny metabolit 2-ety-5-metyl-3,3-difenyl-1-pyrolin (EMDP) a v malom množstve na dva aktívne metabolity: metadol a normetadol. Hlavnými enzýmami zapojenými do oxidačnej N-demetylácie sú cytochrómy CYP3A4 a CYP2B6, iné štúdie naznačujú aj účasť CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 a CYP2C8. Metadón podlieha stereoselektívnemu metabolizmu (N-demetylácii) za účasti CYP2D6, pričom sa metabolizuje najmä na neaktívny S-metadón a za účasti CYP2C19 sa metabolizuje na aktívny R-metadón. In vitro štúdiou sa zistilo, že metabolický klírens R-metadónu s CYP3A4 je približne 4-krát vyšší ako klírens S-metadónu. Zistilo sa tiež, že množstvo S- a R-metadónu sa pri akútnej otrave znižuje rovnako. Minimálna letálna dávka je podľa štúdie 30 mg a pololetálna dávka je 2 - 5 mg/kg. Kumulácia metadónu je spôsobená dlhým eliminačným polčasom liečiva (v priemere 55 hodín po jednorazovej dávke a 22 - 25 hodín pri chronickom užívaní).
Metadón je agonistom μ-opioidných receptorovsm slabým agonistom N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora. Na bunkovej úrovni opioidy inhibujú adenylátcyklázu a znižujú produkciu cyklického AMP (cAMP). Pri chronickom užívaní sa vyvíja tolerancia, v dôsledku čoho dochádza ku kompenzačnému zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy a koncentrácie cAMP s čiastočným zvýšením obsahu intracelulárneho vápnika a zvýšením NDMA-aktivity. Metadón zabraňuje vzniku opioidnej tolerancie a opioidného abstinenčného syndrómu vďaka svojej kompetitívnej agonistickej aktivite na receptoroch NDMA. Farmakokinetika metadónu sa vyznačuje výraznou individuálnou variabilitou. V tabuľke je uvedených niekoľko kľúčových farmakokinetických parametrov. V modernej literatúre je veľa informácií o vplyve metadónu na vitálne systémy, predovšetkým na centrálny nervový, respiračný, kardiovaskulárny a močový systém. Akútna intoxikácia metadónom spôsobuje hypoxické poškodenie mozgu a vznik ischemických ložísk, ako aj priame poškodenie mozočku. Existujú informácie o poruchách sluchu u pacientov, ktorí sú na substitučnej liečbe. Tieto poruchy sa môžu vyskytnúť u pacientov s akútnou aj chronickou toxicitou metadónu. Zvyčajne pacienti opisujú stratu sluchu v období prebúdzania sa zo stavu útlmu vedomia. Okrem toho sa môžu vyskytnúť aj iné vestibulokochleárne poruchy, ako je tinnitus, preťaženie uší a závraty. Patofyziologické mechanizmy účinkov metadónu na ľudský sluch však nie sú úplne známe a ani liečba týchto porúch sluchu nebola vyvinutá.
Pri skúmaní účinku metadónu na dýchací systém u zvierat aj u ľudí sa zaznamenáva útlm dýchania s rozvojom výraznej hypoxémie a hyperkapnie. Mechanizmy respiračnej depresie súvisia s účinkom na centrálny nervový systém, hoci existuje aj účinok na periférne mechanizmy chemorecepcie. Depresia dýchacieho centra je hlavným mechanizmom účinku metadónu v dôsledku blokády μМОR receptorov, konkrétne μ2 v predĺženej mieche. Dokazuje to aj skutočnosť, že depresia dýchania vyvolaná metadónom je závislá od dávky a dá sa zvládnuť injekciou naloxónu. Poškodenie funkcií vonkajšieho dýchania je charakterizované znížením dychového objemu (VT), napätia kyslíka a pH v arteriálnej krvi so zvýšením napätia oxidu uhličitého.
Okrem centrálnych mechanizmov poškodenia dýchacieho systému pri akútnej toxicite metadónu je niekedy prítomný aj pľúcny edém. Jeho patogenéza je opísaná nasledovne. Po prvé, hypoxémia a respiračná acidóza, ktoré vznikajú pri centrálnej respiračnej depresii, vedú k zvýšeniu kapilárnej permeability. Po druhé, ovplyvňuje pôsobenie histamínu na pľúcne kapiláry. Metadón je stimulátorom lokálnych aj systémových mechanizmov uvoľňovania histamínu. Histamín zvyšuje permeabilitu kapilár. Je zistené, že metadón ovplyvňuje kardiovaskulárny systém. V experimente sa dokázalo, že kardiotoxické vlastnosti metadónu ovplyvňujú kardiálne funkcie rôznymi spôsobmi. Napriek tvrdeniam, že metadón je bezpečný liek, existujú opisy prípadov metadónovej kardiotoxicity. Predĺženie QT intervalu je spojené najmä so zmenou srdcovej frekvencie. V štúdiách u 16 % pacientov, ktorí dostávali substitučnú liečbu, bola dokázaná kardiotoxicita vo forme predĺženia QT intervalu. Pirouetová tachykardia sa vyskytuje spolu s predĺžením QT intervalu. V štúdiách sú informácie o závažnom poškodení obličiek u pacientov s akútnou toxicitou metadónu, ktoré niekedy dosahuje svoju extrémnu formu - akútne zlyhanie obličiek v anurickom štádiu. Poškodenie obličiek môže byť spôsobené nasledujúcimi príčinami: prerenálna - hypotenzia, centralizácia krvného obehu; renálna - rabdomyolýza, hypoxia.
Polymorfizmus génov, kódujúcich μ-opioidné receptory a enzýmy, ktoré sa podieľajú na metabolizme, utilizácii a účinku metadónu, výrazne prispieva k individuálnym rozdielom v klinickej farmakológii tejto látky. Existuje len niekoľko štúdií o epigenetických mechanizmoch účinku metadónu, ale existuje niekoľko experimentálnych údajov o zníženom metabolizme a účinkoch metadónu pri mutácii 118A4G v géne OPRM1, ktorý kóduje μ-opioidný receptor. U osôb s genotypmi AA, AP a P bolo priemerné zníženie veľkosti priemeru zreničky 45 %, 33 % a 24 % v uvedenom poradí. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi účinkom metadónu a polymorfizmami P-glykoproteínu GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Zistilo sa však, že v prípade polymorfizmu CYP2D6 existuje korelácia medzi sérovou koncentráciou metadónu a dávkou upravenou podľa telesnej hmotnosti. Táto korelácia u osôb s veľmi rýchlym metabolizmom predstavovala 54 % celej vzorky subjektov.
Klinický obraz účinkov metadónu.
"Úľava od bolesti" je základným účinkom metadónu, ktorý súvisí s jeho hlavným mechanizmom účinku. Spočíva v absolútnom potlačení negatívnych pocitov bolesti (nociceptívna blokáda), pocite celkového uspokojenia. Euforia vyvolaná metadónom sa líši od eufórie vyvolanej heroínom alebo morfínom, pretože intenzita pozitívnych euforizujúcich účinkov vyvolaných metadónom je pri ekvivalentných dávkach výrazne nižšia. Existujú však štatisticky významné údaje o "špeciálnej" forme eufórie z užívania metadónu, ktorú niektorí užívatelia považujú za pozitívnejšiu, ako je eufória z heroínu alebo morfínu; respiračná depresia; svrbenie; zápcha; porucha defekácie; absencia bronchiálneho spazmu; porucha močenia až úplná porucha kontraktility detruzora; výrazná sedácia; nevoľnosť, vracanie; zúženie zreničiek; zníženie libida; neschopnosť ejakulácie; potlačenie chuti do jedla.
Vo všeobecnosti farmakologické účinky metadónu zahŕňajú analgéziu, depresiu opioidného abstinenčného syndrómu, sedáciu, myózu (prostredníctvom väzby na receptory v zreničkovom svalstve), potenie, hypotenziu, bradykardiu, nauzeu a vracanie (prostredníctvom väzby na spúšťaciu zónu chemoreceptorov) a zápchu. Podobne ako mnohé iné lieky, metadón preniká do žírnych buniek a neimunologickým mechanizmom spôsobuje uvoľňovanie histamínu, čo sa prejavuje návalom krvi do tváre, svrbením a žihľavkou, ktorú možno zvyčajne zameniť za alergickú reakciu. V porovnaní s inými opioidmi má metadón menej aktívnych metabolitov, a preto má nižšie riziko neuropsychiatrickej toxicity. To znamená, že na silný analgetický účinok alebo závislosť sú potrebné vyššie dávky, je menej pravdepodobné, že spôsobí delírium, hyperalgéziu alebo kŕče. Podobne ako morfín, oba izoméry metadónu sú antagonistami 5-HT, avšak L-mehadón má silnejší inhibičný účinok ako D-metadón.
Hlavnými rizikami užívania metadónu sú respiračná depresia, ako aj v menšej miere nedostatočné prekrvenie, zastavenie dýchania, šok a zástava srdca. Najčastejšie negatívne reakcie sú spojené s pocitom prázdnoty v hlave, závratmi, letargiou, nevoľnosťou, vracaním, zvýšeným potením a ortostatickou hypotenziou. Niektoré z týchto účinkov, najčastejšie u ambulantných pacientov, sa dajú znížiť, ak sú pacienti v horizontálnej polohe. Centrálny nervový systém: eufória, dysfória, slabosť, bolesť hlavy, nespavosť, excitácia, dezorientácia a poruchy videnia, zmätenosť, kŕčovité záchvaty, serotonínový syndróm.
Tráviaci systém: sucho v ústach, glositída, xerostómia, anorexia, bolesti brucha, zápcha, kŕče žlčníka a/alebo žlčových ciest.
Endokrinný systém: nedostatočnosť nadobličiek.
Močový a reprodukčný systém: retencia moču a ťažkosti s močením, antidiuretický účinok, znížená diuréza, znížené libido a/alebo impotencia, amenorea, znížená pohyblivosť a abnormality morfológie spermií.
Imunitný systém: svrbenie, žihľavka, iné kožné reakcie, edém, zriedkavo sa pozoruje hemoragická žihľavka.
Oneskorená komorová repolarizácia sa prejavuje ako zvýšenie QT času na EKG. Zvýšenie tohto času sa zase spája so zvýšeným rizikom arytmie, a najmä potenciálne fatálnej arytmie torsade de pointes. V rokoch 2001 a 2002 boli publikované prvé prípady takejto arytmie u pacientov liečených metadónom. V súčasnosti sa objavili nevyvrátiteľné údaje o výskyte spočiatku stabilného zvýšenia QT v rozsahu 11 - 20 ms po užití metadónu. Osoby užívajúce metadón, ktoré majú v anamnéze chronické arytmogénne spúšťače alebo vrodené syndrómy dlhého QT, majú takmer 99 % riziko vzniku potenciálne fatálnej arytmie torsade de pointes.
Účinky metadónu sú reverzibilné naloxónom s ukazovateľom pA2, podobne ako jeho antagonizmus s morfínom. Závislosť a tolerancia. Podobne ako v prípade iných opioidov sa pri opakovanom užívaní metadónu môže vyvinúť tolerancia a fyzická závislosť a môže spôsobiť psychickú závislosť. Fyzická závislosť a tolerancia odrážajú neuroadaptáciu opioidných receptorov na chronické účinky opioidov a líšia sa od zneužívania alebo závislosti. Tolerancia, ako aj fyzická závislosť sa môžu vyvinúť pri viacnásobnom výskyte užívania opioidov a nie sú dôkazom mimo závislosti alebo zneužívania samotnej látky. Pacienti liečení dlhodobo by mali postupne znižovať podávanie lieku, ak už nie je potrebný na úľavu od bolesti. Abstinenčné príznaky sa môžu objaviť po náhlom zrušení liečby alebo príjmu antagonistov opioidov. Medzi príznaky spojené s náhlym zrušením užívania opioidných analgetík patria: bolesť tela, hnačka, husia koža, strata chuti do jedla, nevoľnosť, nervozita alebo úzkosť, nepokoj, výtok z nosa, kýchanie, tras alebo chvenie, žalúdočné kŕče, tachykardia, problémy so spánkom, nezvyčajné zvýšenie potenia, zrýchlený tep, nevysvetliteľná horúčka, slabosť a zívanie.
Spôsoby použitia a dávkovanie.
Rekreačné užívanie metadónu sa spravidla uskutočňuje perorálnym alebo intravenóznym podaním. Niekedy sa metadónové kryštály rozomelú na prášok a podávajú sa intranazálne. V prípade perorálneho užívania sa odporúča začať s minimálnou dávkou 5-15 mg, pričom interval medzi užívaním nesmie byť kratší ako 4-6 hodín. Je to potrebné, pretože vzhľadom na biologickú dostupnosť je rýchlosť rozvoja klinických účinkov pri tomto spôsobe podávania pomerne pomalá, ale účinky sú dlhodobé. Pri systémovom perorálnom použití by dávka nemala prekročiť 70 mg denne. Stredná perorálna dávka je 10-20 mg, vysoká a potenciálne nebezpečná je viac ako 20 mg pri jednorazovom použití. V prípade intravenózneho podávania sa odporúča používať výlučne laboratórne pripravené roztoky metadónu oficiálne predávané v lekárňach. Koncentrácia týchto roztokov metadónu je spravidla 5 mg/ml alebo 10 mg/ml. Neodporúča sa použiť viac ako 0,5 ml s koncentráciou 5 mg/ml, ak ide o prvé použitie.
Interakcie metadónu s inými látkami.
Súčasné užívanie metadónu a akýchkoľvek inhibítorov cytochrómu P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 alebo 2D6 môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie metadónu v plazme. To môže viesť k život ohrozujúcej respiračnej depresii. Okrem toho, prerušenie užívania induktorov cytochrómu P450 3A4, 2B6, 2C19 alebo 2C9 môže tiež viesť k zvýšeniu koncentrácie metadónu v krvnej plazme. Stav pacientov sa má dôkladne monitorovať kvôli príznakom respiračnej depresie a sedatívneho účinku. Pri akýchkoľvek zmenách zahŕňajúcich zvýšenie koncentrácie metadónu sa má zvážiť potreba zníženia dávky lieku. U pacientov, ktorí dostávajú metadón spolu s niektorými antidepresívami (najmä amitriptylínom), sa teda môže vyskytnúť sedácia a respiračná depresia. Koncentrácia metadónu v sére sa môže zvýšiť, ak sa na liečbu spolu používajú metadón a makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín) alebo azolové antimykotiká (napr. ketokonazol), ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4.
Rovnaké účinky sa vyskytujú aj vtedy, keď sa metadón používa s fluoxetínom, sertralínom alebo inými SSRI antidepresívami. Súbežné užívanie metadónu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k poklesu koncentrácie metadónu v krvnej plazme a k príznakom abstinenčného syndrómu. Niektoré lieky používané na liečbu HIV (nevirapín, efavirenz, ako aj niektoré inhibítory proteáz, najmä v kombinácii s malou zvyšujúcou sa dávkou ritonaviru) tiež zvyšujú metabolizmus metadónu, čo vyvoláva príznaky abstinenčného syndrómu.
Okysľovače moču, napríklad kyselina askorbová, znižujú hladinu metadónu v krvnej plazme a alkalizátory moču, napríklad hydrogenuhličitan sodný (jedlá sóda), zvyšujú hladinu metadónu. Keď sa metadón používa s desipramínom alebo inými tricyklickými antidepresívami, koncentrácia tricyklického antidepresíva v krvnej plazme sa zvyšuje. Súbežné užívanie metadónu s inými látkami tlmiacimi CNS vrátane iných opioidných analgetík, celkových anestetík, fenotiazínov, trankvilizérov, sedatív a hypnotík, alkoholických nápojov môže viesť k silnému sedatívnemu účinku, útlmu dýchania, kóme a smrti. Úmrtnosť v dôsledku nelegálneho užívania metadónu je často spôsobená súčasným zneužívaním metadónu a benzodiazepínov.
Pri užívaní s cyklizínom alebo inými sedatívnymi antihistaminikami sú možné halucinácie. Pri súčasnom užívaní metadónu a serotonínergných liekov (napríklad SSRI, SIOSSiN, triptány, TCA), lítia, ľubovníka bodkovaného, IMAO, liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus metadónu (napríklad inhibítory CYP2D6 a 3A4), môže dôjsť k potenciálne smrteľnej komplikácii - serotonínovému syndrómu. Opatrne treba postupovať pri užívaní metadónu s liekmi vyvolávajúcimi arytmiu, ako sú antiarytmiká rôznych tried, niektoré neuroleptiká a tricyklické antidepresíva, blokátory kalciových kanálov. Opatrnosť sa odporúča aj pri predpisovaní metadónu súčasne s liekmi, ktoré môžu spôsobiť poruchy elektrolytov (hyponatriémiu, hypokaliémiu), ktoré môžu predĺžiť QT interval: medzi takéto lieky patria diuretiká, laxatíva a v zriedkavých prípadoch mineralokortikoidné hormóny. Fajčenie cigariet môže oslabiť účinky metadónu.
Nízke riziko alebo žiadne zosilnenie účinkov: huby, LSD, DMT, meskalín, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeín. Nízke riziko so zosilnením účinkov pri užívaní metadónu s kanabisom.
Nízke riziko alebo vysoké riziko: PСP, N20, amfetamíny a iné psychostimulanciá(vrátane kokaínu) MAOI, grapefruit.
Vysoké riziko alebo mimoriadne vysoké riziko: ketamín, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepíny, 5-htp, SNRI, kokaín.
Účinky metadónu sú reverzibilné naloxónom s ukazovateľom pA2, podobne ako jeho antagonizmus s morfínom. Závislosť a tolerancia. Podobne ako v prípade iných opioidov sa pri opakovanom užívaní metadónu môže vyvinúť tolerancia a fyzická závislosť a môže spôsobiť psychickú závislosť. Fyzická závislosť a tolerancia odrážajú neuroadaptáciu opioidných receptorov na chronické účinky opioidov a líšia sa od zneužívania alebo závislosti. Tolerancia, ako aj fyzická závislosť sa môžu vyvinúť pri viacnásobnom výskyte užívania opioidov a nie sú dôkazom mimo závislosti alebo zneužívania samotnej látky. Pacienti liečení dlhodobo by mali postupne znižovať podávanie lieku, ak už nie je potrebný na úľavu od bolesti. Abstinenčné príznaky sa môžu objaviť po náhlom zrušení liečby alebo príjmu antagonistov opioidov. Medzi príznaky spojené s náhlym zrušením užívania opioidných analgetík patria: bolesť tela, hnačka, husia koža, strata chuti do jedla, nevoľnosť, nervozita alebo úzkosť, nepokoj, výtok z nosa, kýchanie, tras alebo chvenie, žalúdočné kŕče, tachykardia, problémy so spánkom, nezvyčajné zvýšenie potenia, zrýchlený tep, nevysvetliteľná horúčka, slabosť a zívanie.
Spôsoby použitia a dávkovanie.
Rekreačné užívanie metadónu sa spravidla uskutočňuje perorálnym alebo intravenóznym podaním. Niekedy sa metadónové kryštály rozomelú na prášok a podávajú sa intranazálne. V prípade perorálneho užívania sa odporúča začať s minimálnou dávkou 5-15 mg, pričom interval medzi užívaním nesmie byť kratší ako 4-6 hodín. Je to potrebné, pretože vzhľadom na biologickú dostupnosť je rýchlosť rozvoja klinických účinkov pri tomto spôsobe podávania pomerne pomalá, ale účinky sú dlhodobé. Pri systémovom perorálnom použití by dávka nemala prekročiť 70 mg denne. Stredná perorálna dávka je 10-20 mg, vysoká a potenciálne nebezpečná je viac ako 20 mg pri jednorazovom použití. V prípade intravenózneho podávania sa odporúča používať výlučne laboratórne pripravené roztoky metadónu oficiálne predávané v lekárňach. Koncentrácia týchto roztokov metadónu je spravidla 5 mg/ml alebo 10 mg/ml. Neodporúča sa použiť viac ako 0,5 ml s koncentráciou 5 mg/ml, ak ide o prvé použitie.
Interakcie metadónu s inými látkami.
Súčasné užívanie metadónu a akýchkoľvek inhibítorov cytochrómu P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 alebo 2D6 môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie metadónu v plazme. To môže viesť k život ohrozujúcej respiračnej depresii. Okrem toho, prerušenie užívania induktorov cytochrómu P450 3A4, 2B6, 2C19 alebo 2C9 môže tiež viesť k zvýšeniu koncentrácie metadónu v krvnej plazme. Stav pacientov sa má dôkladne monitorovať kvôli príznakom respiračnej depresie a sedatívneho účinku. Pri akýchkoľvek zmenách zahŕňajúcich zvýšenie koncentrácie metadónu sa má zvážiť potreba zníženia dávky lieku. U pacientov, ktorí dostávajú metadón spolu s niektorými antidepresívami (najmä amitriptylínom), sa teda môže vyskytnúť sedácia a respiračná depresia. Koncentrácia metadónu v sére sa môže zvýšiť, ak sa na liečbu spolu používajú metadón a makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín) alebo azolové antimykotiká (napr. ketokonazol), ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4.
Rovnaké účinky sa vyskytujú aj vtedy, keď sa metadón používa s fluoxetínom, sertralínom alebo inými SSRI antidepresívami. Súbežné užívanie metadónu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k poklesu koncentrácie metadónu v krvnej plazme a k príznakom abstinenčného syndrómu. Niektoré lieky používané na liečbu HIV (nevirapín, efavirenz, ako aj niektoré inhibítory proteáz, najmä v kombinácii s malou zvyšujúcou sa dávkou ritonaviru) tiež zvyšujú metabolizmus metadónu, čo vyvoláva príznaky abstinenčného syndrómu.
Okysľovače moču, napríklad kyselina askorbová, znižujú hladinu metadónu v krvnej plazme a alkalizátory moču, napríklad hydrogenuhličitan sodný (jedlá sóda), zvyšujú hladinu metadónu. Keď sa metadón používa s desipramínom alebo inými tricyklickými antidepresívami, koncentrácia tricyklického antidepresíva v krvnej plazme sa zvyšuje. Súbežné užívanie metadónu s inými látkami tlmiacimi CNS vrátane iných opioidných analgetík, celkových anestetík, fenotiazínov, trankvilizérov, sedatív a hypnotík, alkoholických nápojov môže viesť k silnému sedatívnemu účinku, útlmu dýchania, kóme a smrti. Úmrtnosť v dôsledku nelegálneho užívania metadónu je často spôsobená súčasným zneužívaním metadónu a benzodiazepínov.
Pri užívaní s cyklizínom alebo inými sedatívnymi antihistaminikami sú možné halucinácie. Pri súčasnom užívaní metadónu a serotonínergných liekov (napríklad SSRI, SIOSSiN, triptány, TCA), lítia, ľubovníka bodkovaného, IMAO, liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus metadónu (napríklad inhibítory CYP2D6 a 3A4), môže dôjsť k potenciálne smrteľnej komplikácii - serotonínovému syndrómu. Opatrne treba postupovať pri užívaní metadónu s liekmi vyvolávajúcimi arytmiu, ako sú antiarytmiká rôznych tried, niektoré neuroleptiká a tricyklické antidepresíva, blokátory kalciových kanálov. Opatrnosť sa odporúča aj pri predpisovaní metadónu súčasne s liekmi, ktoré môžu spôsobiť poruchy elektrolytov (hyponatriémiu, hypokaliémiu), ktoré môžu predĺžiť QT interval: medzi takéto lieky patria diuretiká, laxatíva a v zriedkavých prípadoch mineralokortikoidné hormóny. Fajčenie cigariet môže oslabiť účinky metadónu.
Nízke riziko alebo žiadne zosilnenie účinkov: huby, LSD, DMT, meskalín, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeín. Nízke riziko so zosilnením účinkov pri užívaní metadónu s kanabisom.
Nízke riziko alebo vysoké riziko: PСP, N20, amfetamíny a iné psychostimulanciá(vrátane kokaínu) MAOI, grapefruit.
Vysoké riziko alebo mimoriadne vysoké riziko: ketamín, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepíny, 5-htp, SNRI, kokaín.
Last edited by a moderator:
