V súčasnosti existuje niekoľko farmakologických metód, ktoré sa používajú na liečbu drogovej závislosti. Tieto existujúce metódy majú u mnohých ľudí nízku účinnosť. Môže to byť spôsobené trvalými zmenami mozgových funkcií vyvolanými užívaním drog a liekov a tiež individuálnym fenotypom závislosti. Pravidelné užívanie drog spojené so závislosťou ovplyvňuje štruktúru a funkciu mozgových buniek a dráh, ktoré sú základom závislostného správania, napríklad vyhľadávania drog a sklonu k recidíve. Preto je identifikácia cieľových mechanizmov, ktoré riadia funkčné zmeny v mozgu, dôležitým krokom pri štúdiu etiológie závislosti a pri vývoji nových liečebných metód. To si bude vyžadovať komplexné pochopenie neurobiologických procesov, ktoré sú základom závislosti, vrátane úlohy expresie génov a regulácie ich expresie, zmien v štruktúre a vo funkcii neurónov vyvolaných užívaním drog.
Predpokladá sa, že epigenetické zmeny vyvolané látkami prispievajú k zhoršeniu bunkových funkcií tým, že ovplyvňujú procesy spojené s DNA. To vysvetľuje patogenézu drogovej závislosti. Existuje sľubný terapeutický potenciál zameraný na kľúčové epigenetické modifikácie na liečbu závislosti.
Posttranslačné modifikácie (PTM) histónov menia priestorovú štruktúru chromatínu a riadia procesy spojené s DNA. Histónové podjednotky môžu byť modifikované acetyláciou, metyláciou, fosforyláciou, ADP ribozyláciou, ubikvitáciou a sumoyláciou atď. Histónové PTM sú reverzibilné: dynamicky ich vykonávajú zapisovacie proteíny, ktoré sú rozpoznávané čítacími proteínmi, ktoré sprostredkúvajú bunkovú odpoveď, a sú odstraňované vymazávacími proteínmi. Expresia a funkcia mnohých zapisovacích, vymazávacích a čítacích proteínov sa mení u ľudí so závislosťou aj na zvieracích modeloch závislosti. Obnovenie normálnej funkcie týchto proteínov vďaka farmakoterapii predstavuje novú medzeru pre vývoj novej liečby drogovej závislosti.
v neprítomnosti užívania drog dostávajú stredne ostnaté neuróny v nucleus accumbens dopaminergné signály z ventrálnej tegmentálnej oblasti a glutamátergné signály z viacerých kortikálnych a talamických oblastí mozgu. Tieto stredne ostnaté neuróny prijímajú a integrujú signály systému odmeňovania. A rovnováha enzýmov, ktoré zapisujú a vymazávajú v jadrách týchto neurónov, zabezpečuje normálne spracovanie signálov odmeny, ktoré sú potrebné na prežitie. V nucleus accumbens sú dva typy stredne ostnatých neurónov: D1-typ a D2-typ, pomenované podľa dopamínového receptora, ktorý prevažne exprimujú. Na obrázku sú zobrazené len neuróny typu D1. V dolnej časti: Chronické užívanie drog narúša rovnováhu regulačných proteínov, ktoré zapisujú a vymazávajú, čo vedie k epigenetickým adaptáciám na určitých miestach v jadre stredne ostnatých neurónov.
Adaptácie a lieková indukcia transkripčných faktorov (napríklad DFosB) spôsobujú zmeny transkripcie v mnohých génoch vrátane génov kódujúcich neurotransmiterové receptory, cytoskeletálne proteíny a iónové kanály. V dôsledku týchto transkripčných adaptácií sa mení morfológia stredne ostnatých neurónov (napríklad sa ukazuje zvýšenie hustoty dendritických tŕňov) a mení sa aj fyziologická funkcia procesov odmeňovania. To je základom behaviorálnych maladaptácií, ktoré podmieňujú závislosť.
Obvody odmeny v mozgu sú podobné u všetkých druhov a aktivujú sa drogami zneužívania. Hlavné oblasti mozgu zapojené do mezolimbickej dráhy odmeny sú znázornené v mozgu človeka (A) a hlodavca (B): dopaminergné neuróny (zelené) vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) sa premietajú do nucleus accumbens (NAC), prefrontálnej kôry (PFC), amygdaly (AMY) a hipokampu (HPC). NAC dostáva aj glutamatergickú (červenú) inerváciu z PFC, AMY a HPC. Hoci mechanizmy účinku sú špecifické pre každú drogu, väčšina drog zneužívania zvyšuje dopaminergnú signalizáciu z VTA do iných oblastí obvodov odmeňovania. Štúdie skúmajúce podiel genetických faktorov na fenotype závislosti sa zameriavajú na identifikáciu markerov u zraniteľných ľudí, ktoré pravdepodobne vedú k zmenenej citlivosti a funkcii mezolimbického dopamínového systému. Na druhej strane štúdie skúmajúce epigenetické mechanizmy zneužívania drog sa zameriavajú na NAC v zvieracích modeloch závislosti, keďže ide o hlavnú oblasť integrácie pre odmeňujúce podnety.
Závislosť je komplexný fenotyp, ktorý je regulovaný genetickými aj environmentálnymi faktormi. Informácie z prostredia sú rozpoznávané mozgom alebo telom a následne vyvolávajú reakciu, ktorá často zahŕňa zmeny v expresii génov, ako to naznačujú modré šípky. Tieto interakcie medzi génmi a prostredím sa prenášajú epigenetickými mechanizmami vrátane modifikácií chromatínu, metylácie DNA a expresie nekódujúcich RNA. Zraniteľnosť voči zneužívaniu návykových látok má genetické aj environmentálne rizikové faktory, ktoré pôsobia spoločne na vznik fenotypu, ale na vznik behaviorálneho fenotypu je nevyhnutné vystavenie drogám zneužívania (označené červenou šípkou). Podrobnosti interakcií génov a prostredia počas celého životného cyklu závislosti sú veľmi opakujúce sa a zostávajú neúplne pochopené. AMY, amygdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontálny kortex; SNP, jednonukleotidové polymorfizmy; VTA, ventrálna tegmentálna oblasť.
Štúdie na selektívne chovaných kmeňoch potkanov s vysokou a nízkou náchylnosťou na závislosť od morfínu potvrdili úlohu genetickej zložky pri vývoji drogovej závislosti. Následné štúdie a použitie selektívneho šľachtenia na zvieracích modeloch odhalili genetickú zložku v preferencii metamfetamínu a etanolu.
Synaptická plasticita spojená s drogovou závislosťou
Synaptická plasticita je možnosť zmeny sily synapsie (veľkosť zmeny transmembránového potenciálu) v reakcii na aktiváciu postsynaptických receptorov. Počiatočná dávka narkotika potencuje excitačné aferentné vlákna k dopamínovým neurónom ventrálnej tegmentálnej oblasti. Potenciacia excitačných glutamátergických aferentov z mediálnej prefrontálnej kôry a ventrálneho hipokampu k stredne ostnatým neurónom nucleus accumbens, ktoré exprimujú receptor D1, je spojená s vyhľadávaním drog. Na vyvolanie takejto plasticity sa zvyčajne vyžaduje dopamín. Mechanizmy expresie sa líšia a metabotropné glutamátové receptory môžu potenciáciu obmedzovať. Charakteristickým znakom excitačného synaptického prenosu je vsunutie glutamátových AMPA receptorov a v niektorých prípadoch vsunutie vápnik prepúšťajúcich AMPA receptorov bez GluA2 do postsynaptickej plazmatickej membrány. Drogami vyvolaná plasticita prenosu GABA sa prejavuje presynaptickým mechanizmom, ktorý mení uvoľňovanie GABA. Neuróny nucleus accumbens tiež exprimujú vápnikom priepustné AMPA receptory po vystavení lieku, najmä pri užívaní kokaínu.
Vystavenie kokaínu a opiátom reguluje celkový počet funkčných glutamátergických synapsií na nucleus accumbens stredne ostnatých neurónov, pretože tiché synapsie exprimujú NMDA receptor a neexprimujú AMPA receptor.
Receptory AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónový receptor, AMPAR), ktoré sú po prvom vystavení narkotikám relokalizované, sú nahradené receptormi obsahujúcimi GluA2, ktoré sú syntetizované de novo. V nucleus accumbens aktivácia receptorov D1R a N-metyl-D-aspartátu (NMDAR) spúšťa dráhu MAP-kináza-ERK, ktorá ovplyvňuje transkripciu. Dráhy nucleus accumbens, ktoré sú základom návyku a závislosti, a niekoľko oblastí nad nimi, ktoré inervujú nucleus accumbens prostredníctvom glutamátergických neurónov - prefrontálna kôra, ventrálny hipokampus, bazolaterálna amygdala a talamus, dostávajú dopamín z dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a zdajú sa byť hlavnými miestami prestavby dopamínovej dráhy. Oblasťou, ktorej sa venuje najväčšia pozornosť, je mediálna prefrontálna kôra, pričom zostupné glutamatergické dráhy z mediálnej prefrontálnej kôry do nucleus accumbens a niekoľkých ďalších podkôrových oblastí sú spojené s maladaptívnym správaním a individuálnou zraniteľnosťou.
Napríklad acetylácia histónov je spojená s aktiváciou transkripcie, ktorá je zasa spojená so zväčšením vzdialenosti medzi nukleozómami, ktoré riadia histón acetyltransferázy (HAT) a histón deacetylázy (HDAC). Opakované chronické vystavenie kokaínu alebo iným psychostimulantom zvyšuje celkovú úroveň acetylácie histónov v nucleus accumbens (NAc), kľúčovej oblasti mozgu, ktorá poskytuje "odmenu". Krátkodobé zvýšenie hladiny acetylácie histónov podmieňuje behaviorálnu reakciu na akt užívania kokaínu zmenou expresie promótorov BDNF b Cdk5. To spôsobuje desenzitizáciu expresie c-Fos.
Synaptická potenciácia sa pozorovala v aferentných vláknach projekčných stredne ostnatých neurónov D1 a D2 a bola sprostredkovaná mechanizmom postsynaptickej expresie. Mechanizmy indukcie týchto synaptických zmien nie sú dostatočne preskúmané. Pri chronickej expozícii lieku sa môže zapojiť čoraz viac uzlov a dráh. Anatomické poznatky a experimenty túto koncepciu v skutočnosti potvrdzujú.
Stimulácia dorzálnejšej prelimbickej oblasti podporuje užívanie drog, zatiaľ čo stimulácia ventrálnejšej infralimbickej oblasti inhibuje recidívu po smrti neurónov. Obe oblasti môžu viesť aj brzdiť hľadanie drog v závislosti od aktuálnej situácie a pôvodných údajov pacienta. Vylepšený model uvažuje o dráhach projekcií jednotlivých neurónov mediálnej prefrontálnej kôry/nucleus accumbens, ktoré sa prepájajú v prelimbickej a infralimbickej oblasti, aby dosiahli nucleus accumbens a jeho obal. Pri pravidelnom podávaní liekov prevažuje aktivita infralimbickej oblasti nad aktivitou prelimbickej oblasti a deaktivácia infralimbickej oblasti obnovuje účelové správanie. Tento model predpokladá, že pri prepínaní z prelimbickej do infralimbickej oblasti sa dosiahnu obvyklé ukazovatele. Zapojené sú aj iné oblasti prefrontálnej kôry, napríklad orbitofrontálna kôra, ktorej dysfunkcia môže prispievať k zneužívaniu drog. Ak mediálna prefrontálna kôra a orbitofrontálna kôra zohrávajú úlohu pri obnove afektívnej hodnoty podnetov a výsledku konania počas účelového správania, ich dysfunkcia môže byť súčasťou patologických stavov so závislosťou ako kľúčovým príznakom.
Vývoj drogovej závislosti sa začína prvým užitím a postupne sa upevňuje počas opakovaného, ale kontrolovaného užívania drog. So zvyšujúcim sa príjmom sa užívanie drog stáva životne dôležitým, čo vedie k strate kontroly. Tento vývoj môže závisieť od vytvorenia návyku, ktorý sa postupne stáva čoraz výraznejším a nakoniec sa kvalifikuje ako závislosť.
Predpokladá sa, že epigenetické zmeny vyvolané látkami prispievajú k zhoršeniu bunkových funkcií tým, že ovplyvňujú procesy spojené s DNA. To vysvetľuje patogenézu drogovej závislosti. Existuje sľubný terapeutický potenciál zameraný na kľúčové epigenetické modifikácie na liečbu závislosti.
Posttranslačné modifikácie (PTM) histónov menia priestorovú štruktúru chromatínu a riadia procesy spojené s DNA. Histónové podjednotky môžu byť modifikované acetyláciou, metyláciou, fosforyláciou, ADP ribozyláciou, ubikvitáciou a sumoyláciou atď. Histónové PTM sú reverzibilné: dynamicky ich vykonávajú zapisovacie proteíny, ktoré sú rozpoznávané čítacími proteínmi, ktoré sprostredkúvajú bunkovú odpoveď, a sú odstraňované vymazávacími proteínmi. Expresia a funkcia mnohých zapisovacích, vymazávacích a čítacích proteínov sa mení u ľudí so závislosťou aj na zvieracích modeloch závislosti. Obnovenie normálnej funkcie týchto proteínov vďaka farmakoterapii predstavuje novú medzeru pre vývoj novej liečby drogovej závislosti.
v neprítomnosti užívania drog dostávajú stredne ostnaté neuróny v nucleus accumbens dopaminergné signály z ventrálnej tegmentálnej oblasti a glutamátergné signály z viacerých kortikálnych a talamických oblastí mozgu. Tieto stredne ostnaté neuróny prijímajú a integrujú signály systému odmeňovania. A rovnováha enzýmov, ktoré zapisujú a vymazávajú v jadrách týchto neurónov, zabezpečuje normálne spracovanie signálov odmeny, ktoré sú potrebné na prežitie. V nucleus accumbens sú dva typy stredne ostnatých neurónov: D1-typ a D2-typ, pomenované podľa dopamínového receptora, ktorý prevažne exprimujú. Na obrázku sú zobrazené len neuróny typu D1. V dolnej časti: Chronické užívanie drog narúša rovnováhu regulačných proteínov, ktoré zapisujú a vymazávajú, čo vedie k epigenetickým adaptáciám na určitých miestach v jadre stredne ostnatých neurónov.
Adaptácie a lieková indukcia transkripčných faktorov (napríklad DFosB) spôsobujú zmeny transkripcie v mnohých génoch vrátane génov kódujúcich neurotransmiterové receptory, cytoskeletálne proteíny a iónové kanály. V dôsledku týchto transkripčných adaptácií sa mení morfológia stredne ostnatých neurónov (napríklad sa ukazuje zvýšenie hustoty dendritických tŕňov) a mení sa aj fyziologická funkcia procesov odmeňovania. To je základom behaviorálnych maladaptácií, ktoré podmieňujú závislosť.
Obvody odmeny v mozgu sú podobné u všetkých druhov a aktivujú sa drogami zneužívania. Hlavné oblasti mozgu zapojené do mezolimbickej dráhy odmeny sú znázornené v mozgu človeka (A) a hlodavca (B): dopaminergné neuróny (zelené) vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) sa premietajú do nucleus accumbens (NAC), prefrontálnej kôry (PFC), amygdaly (AMY) a hipokampu (HPC). NAC dostáva aj glutamatergickú (červenú) inerváciu z PFC, AMY a HPC. Hoci mechanizmy účinku sú špecifické pre každú drogu, väčšina drog zneužívania zvyšuje dopaminergnú signalizáciu z VTA do iných oblastí obvodov odmeňovania. Štúdie skúmajúce podiel genetických faktorov na fenotype závislosti sa zameriavajú na identifikáciu markerov u zraniteľných ľudí, ktoré pravdepodobne vedú k zmenenej citlivosti a funkcii mezolimbického dopamínového systému. Na druhej strane štúdie skúmajúce epigenetické mechanizmy zneužívania drog sa zameriavajú na NAC v zvieracích modeloch závislosti, keďže ide o hlavnú oblasť integrácie pre odmeňujúce podnety.
Závislosť je komplexný fenotyp, ktorý je regulovaný genetickými aj environmentálnymi faktormi. Informácie z prostredia sú rozpoznávané mozgom alebo telom a následne vyvolávajú reakciu, ktorá často zahŕňa zmeny v expresii génov, ako to naznačujú modré šípky. Tieto interakcie medzi génmi a prostredím sa prenášajú epigenetickými mechanizmami vrátane modifikácií chromatínu, metylácie DNA a expresie nekódujúcich RNA. Zraniteľnosť voči zneužívaniu návykových látok má genetické aj environmentálne rizikové faktory, ktoré pôsobia spoločne na vznik fenotypu, ale na vznik behaviorálneho fenotypu je nevyhnutné vystavenie drogám zneužívania (označené červenou šípkou). Podrobnosti interakcií génov a prostredia počas celého životného cyklu závislosti sú veľmi opakujúce sa a zostávajú neúplne pochopené. AMY, amygdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontálny kortex; SNP, jednonukleotidové polymorfizmy; VTA, ventrálna tegmentálna oblasť.
Štúdie na selektívne chovaných kmeňoch potkanov s vysokou a nízkou náchylnosťou na závislosť od morfínu potvrdili úlohu genetickej zložky pri vývoji drogovej závislosti. Následné štúdie a použitie selektívneho šľachtenia na zvieracích modeloch odhalili genetickú zložku v preferencii metamfetamínu a etanolu.
Synaptická plasticita spojená s drogovou závislosťou
Synaptická plasticita je možnosť zmeny sily synapsie (veľkosť zmeny transmembránového potenciálu) v reakcii na aktiváciu postsynaptických receptorov. Počiatočná dávka narkotika potencuje excitačné aferentné vlákna k dopamínovým neurónom ventrálnej tegmentálnej oblasti. Potenciacia excitačných glutamátergických aferentov z mediálnej prefrontálnej kôry a ventrálneho hipokampu k stredne ostnatým neurónom nucleus accumbens, ktoré exprimujú receptor D1, je spojená s vyhľadávaním drog. Na vyvolanie takejto plasticity sa zvyčajne vyžaduje dopamín. Mechanizmy expresie sa líšia a metabotropné glutamátové receptory môžu potenciáciu obmedzovať. Charakteristickým znakom excitačného synaptického prenosu je vsunutie glutamátových AMPA receptorov a v niektorých prípadoch vsunutie vápnik prepúšťajúcich AMPA receptorov bez GluA2 do postsynaptickej plazmatickej membrány. Drogami vyvolaná plasticita prenosu GABA sa prejavuje presynaptickým mechanizmom, ktorý mení uvoľňovanie GABA. Neuróny nucleus accumbens tiež exprimujú vápnikom priepustné AMPA receptory po vystavení lieku, najmä pri užívaní kokaínu.
Vystavenie kokaínu a opiátom reguluje celkový počet funkčných glutamátergických synapsií na nucleus accumbens stredne ostnatých neurónov, pretože tiché synapsie exprimujú NMDA receptor a neexprimujú AMPA receptor.
Receptory AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónový receptor, AMPAR), ktoré sú po prvom vystavení narkotikám relokalizované, sú nahradené receptormi obsahujúcimi GluA2, ktoré sú syntetizované de novo. V nucleus accumbens aktivácia receptorov D1R a N-metyl-D-aspartátu (NMDAR) spúšťa dráhu MAP-kináza-ERK, ktorá ovplyvňuje transkripciu. Dráhy nucleus accumbens, ktoré sú základom návyku a závislosti, a niekoľko oblastí nad nimi, ktoré inervujú nucleus accumbens prostredníctvom glutamátergických neurónov - prefrontálna kôra, ventrálny hipokampus, bazolaterálna amygdala a talamus, dostávajú dopamín z dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a zdajú sa byť hlavnými miestami prestavby dopamínovej dráhy. Oblasťou, ktorej sa venuje najväčšia pozornosť, je mediálna prefrontálna kôra, pričom zostupné glutamatergické dráhy z mediálnej prefrontálnej kôry do nucleus accumbens a niekoľkých ďalších podkôrových oblastí sú spojené s maladaptívnym správaním a individuálnou zraniteľnosťou.
Napríklad acetylácia histónov je spojená s aktiváciou transkripcie, ktorá je zasa spojená so zväčšením vzdialenosti medzi nukleozómami, ktoré riadia histón acetyltransferázy (HAT) a histón deacetylázy (HDAC). Opakované chronické vystavenie kokaínu alebo iným psychostimulantom zvyšuje celkovú úroveň acetylácie histónov v nucleus accumbens (NAc), kľúčovej oblasti mozgu, ktorá poskytuje "odmenu". Krátkodobé zvýšenie hladiny acetylácie histónov podmieňuje behaviorálnu reakciu na akt užívania kokaínu zmenou expresie promótorov BDNF b Cdk5. To spôsobuje desenzitizáciu expresie c-Fos.
Synaptická potenciácia sa pozorovala v aferentných vláknach projekčných stredne ostnatých neurónov D1 a D2 a bola sprostredkovaná mechanizmom postsynaptickej expresie. Mechanizmy indukcie týchto synaptických zmien nie sú dostatočne preskúmané. Pri chronickej expozícii lieku sa môže zapojiť čoraz viac uzlov a dráh. Anatomické poznatky a experimenty túto koncepciu v skutočnosti potvrdzujú.
Stimulácia dorzálnejšej prelimbickej oblasti podporuje užívanie drog, zatiaľ čo stimulácia ventrálnejšej infralimbickej oblasti inhibuje recidívu po smrti neurónov. Obe oblasti môžu viesť aj brzdiť hľadanie drog v závislosti od aktuálnej situácie a pôvodných údajov pacienta. Vylepšený model uvažuje o dráhach projekcií jednotlivých neurónov mediálnej prefrontálnej kôry/nucleus accumbens, ktoré sa prepájajú v prelimbickej a infralimbickej oblasti, aby dosiahli nucleus accumbens a jeho obal. Pri pravidelnom podávaní liekov prevažuje aktivita infralimbickej oblasti nad aktivitou prelimbickej oblasti a deaktivácia infralimbickej oblasti obnovuje účelové správanie. Tento model predpokladá, že pri prepínaní z prelimbickej do infralimbickej oblasti sa dosiahnu obvyklé ukazovatele. Zapojené sú aj iné oblasti prefrontálnej kôry, napríklad orbitofrontálna kôra, ktorej dysfunkcia môže prispievať k zneužívaniu drog. Ak mediálna prefrontálna kôra a orbitofrontálna kôra zohrávajú úlohu pri obnove afektívnej hodnoty podnetov a výsledku konania počas účelového správania, ich dysfunkcia môže byť súčasťou patologických stavov so závislosťou ako kľúčovým príznakom.
Vývoj drogovej závislosti sa začína prvým užitím a postupne sa upevňuje počas opakovaného, ale kontrolovaného užívania drog. So zvyšujúcim sa príjmom sa užívanie drog stáva životne dôležitým, čo vedie k strate kontroly. Tento vývoj môže závisieť od vytvorenia návyku, ktorý sa postupne stáva čoraz výraznejším a nakoniec sa kvalifikuje ako závislosť.
Last edited by a moderator: