Syntéza fenazocínu (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Úvod

Fenazocín (obchodné názvy Prinadol, Narphen) je opioidné analgetikum, ktoré je príbuzné pentazocínu a má podobný profil účinkov. Účinky fenazocínu zahŕňajú analgéziu a eufóriu, pri vysokých dávkach môžu zahŕňať aj dysfóriu a halucinácie, pravdepodobne v dôsledku pôsobenia na κ-opioidné a σ receptory. Fenazocín sa zdá byť oveľa silnejším analgetikom s menším počtom vedľajších účinkov ako pentazocín, pravdepodobne v dôsledku priaznivejšieho pomeru väzby μ/κ. Fenazocín je oveľa silnejšie analgetikum ako pentazocín a iné liečivá z benzomorfanového radu, pravdepodobne vďaka prítomnosti N-fenetilovej substitúcie, ktorá, ako je známe, zvyšuje μ-opioidnú aktivitu v mnohých triedach opioidných analgetík. V dôsledku toho má fenazocín asi 4x vyššiu účinnosť ako morfín ako analgetikum.

Vybavenie a sklo:

• 250 a 100 ml banky s okrúhlym dnom;
• 50 ml banky s okrúhlym dnom s dvoma hrdlami;
• Magnetické miešadlo;
• Buchnerova banka a lievik (namiesto Buchnerovho lievika sa môže použiť Schottov filter) 100 - 500 ml;
• Sklenená tyčinka a špachtľa;
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
• Laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 kadičky;
• ľadový vodný kúpeľ;
• Pasteurova pipeta;
• spätný chladič;
• Oddeľovací lievik, 500 ml;
• Uzáver s priehradkou;
• Dusíkový bublinkovač s balónom ~10-20 l (1 atm);
• Laboratórny teplomer (-20 °C až 200 °C) s adaptérom na trojhrdlú banku;
• Dewarov kúpeľ (pre -78 stupňov) a suchý ľad (CO2);
• Súprava nableskovú chromatografiu (kolóna a silikagél);
• Rotovap prístroj;
• Zdroj vákua.

Reagencie.

• 3,4-lutidín (1) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• dietyléter (Et2O) 450 ml;
• 2-fenyletylbromid (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Borohydrid sodný (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 ml;
• Destilovaná voda (H2O) 300 ml;
• Síran sodný (Na2SO4) bezvodý ~100 g;
• Chlorid sodný ~50 g;
• Eterát trifluoridu bóru (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sek-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoxybenzylchlorid 0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol;
• Kyselina chlorovodíková 5 % (HCl);
• uhličitan sodný (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 ml;
• Hexán ~ 200 ml;
• Etylacetát (EtOAc) ~200 ml;
• kyselina hydrobrómová 48 % (HBr) 10 ml;
• Hydroxid amónny (NH4OH);
• Trietylamín ~10 ml;

2'-hydroxy-5,9-dimetyl-2-fenetil-6,7-benzomorfán:
Bod varu: 461,0±45,0 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 181-182 °C;
Molekulová hmotnosť: 321,46 g/mole;
Hustota: 1,1±0,1 g/ml;
Číslo CAS: 127-35-5.

Postup

N-(2-fenyletyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridín (3)

K ľadom chladenému miešanému roztoku 3,4-lutidínu (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) v suchom dietyléteri (100 ml) sa pridal 2-fenyletylbromid (2) (8,25 g, 44,5 mmol) a vzniknutý roztok sa miešal 24 h pri teplote okolia v 250 ml banke s okrúhlym dnom. Pyridíniová soľ, ktorá sa vyzrážala, sa prefiltrovala a dôkladne premyla dietyléterom. K ľadom vychladenému roztoku tejto soli (10 g, 40,1 mmol) v 80 % vodnom metanole (100 ml) sa v malých dávkach pridal borohydrid sodný (2,98 g, 80 mmol). Po dokončení adície sa roztok zahrieval pod refluxom 1 hodinu. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a k zvyšnej hmote sa pridala voda (50 ml). Extrahovala sa dietyléterom (5 x 40 ml) a spojená organická vrstva sa premyla soľným roztokom, vysušila nad bezvodým síranom sodným a zakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa oddestiloval za zníženého tlaku, čím sa získala (3 ) ako bledožltá kvapalina (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenyletyl)-2-(4'-metoxybenzyl)-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridín (4)

Do plameňom vysušenej 50 ml dvojhrdlovej banky s okrúhlym dnom vybavenej miešadlom, septovým uzáverom a dusíkovým bublinkovačom sa roztok amínu (3 ) (0,5 g, 2,35 mmol) ochladil na -78 °C v atmosfére dusíka a pridal sa BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol). Obsah sa miešal 10 min a potom sa pridala s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) a miešanie pokračovalo 30 min. Reakčná zmes sa uhasila p-metoxybenzylchloridom (0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol). Po 10 min miešania pri -78 °C sa teplota nechala stúpnuť na -30 °C počas 30 min. Potom sa obsah prelial do dietyléteru (50 ml) a extrahoval sa 5% HCl (4 x 10 ml). Spojená kyslá vrstva sa zásadila tuhým Na2CO3 a extrahovala chloroformom (3 x 20 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom a vysušila nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšný olej sa podrobil stĺpcovej chromatografii nad silikagélom. Eluciou hexán-etylacetátom (6:4) sa získal a-alkylovaný amín (3 ) (0,49 g, 64 %) ako viskózna kvapalina.

(+/-)-fenazocín (5)

Reakcia amínu (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) so 48 % HBr (10 ml) sa zahrievala pri 135 °C počas 24 h v 100 ml banke s okrúhlym dnom. Ochladený roztok sa zriedil vodou (20 ml) a zásadil hydroxidom amónnym. Zmes sa extrahovala chloroformom (4 x 20 ml) a spojená organická vrstva sa premyla soľným roztokom a vysušila nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom. Eluciou hexán-etylacetát-trietylamín (60:35:5) sa získal (+/-)-fenazocín (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Toto by vlastne mohla byť dobrá syntéza, pretože činidlá vyzerajú ľahko dostupné hmmm