Nahral som PDF publikácie, účelom tohto príspevku je preskúmať niektoré kľúčové informácie, ktoré sa týkajú tajného chemika v oblasti benzo syntézy. Dnes som vykonal sériu experimentov, ktoré zahŕňali rekryštalizáciu nordiazepamu v metanole a etanole. Pokúsil som sa o stredne veľkú dávku populárnej cesty syntézy alprazolamu, ale zameral som sa na časť syntézy nordiazepamu.
Časť I: Malá správa o dnešnej šarži, ktorá zahŕňala problém, ktorý bolo potrebné vyriešiť.
Metóda syntézy:
"Chloroacetylchlorid (316 ml) sa po kvapkách pridal do 500 ml kadičky obsahujúcej 2-amino-5-chlórbenzofenón (62,68 g). Toto pridávanie sa uskutočnilo pri izbovej teplote a po 45 minútach sa všetok 2-amino-5-chlórbenzofenón rozpustil. Po ukončení reakcie sa k zmesi pri izbovej teplote za podmienok bez rozpúšťadla pridali NH4OAc (62 g, 3 mmol) a K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a miešali sa 2,5 h . Po 2,5 h sa pridalo 100 ml vody a pevné látky sa odfiltrovali. Pevné látky sa potom tritúrovali v 2 l banke s vodou, filtrovali a sušili vo vákuovej peci pri 60 C počas 3 hodín."
Pôvodný postup je veľmi malý (začína sa s 0,213 g 2-amino-5-chlórbenzofenónu a 1,2 ml chloroacetylchloridu. Teraz k bodu, v ktorom som urobil chybu (označenú tučným písmom). Najskôr som pridal NH4OAc a nenastali žiadne problémy. Keď som pridal K2CO3, začali sa problémy. V pôvodnom postupe sa neuvádza, že K2CO3 sa má pridávať POMALU (nepridával som ho naraz, ale mal som ho pridávať pomalšie). Po pridaní K2CO3 začala reakcia vrieť a vytvárať bielu paru. Nanešťastie sa vytvoril čierny kal. Myslel som si, že syntéza je hotová, ale napriek tomu som pokračoval ďalej. Po premytí vodou som skončil so svetlo až tmavohnedým polokryštalickým materiálom. Moja prvá myšlienka bola rekryštalizovať.
Časť II: Využitie priloženej publikácie na pomoc pri riešení problémov
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikácie:
"Doskovité kryštály bezvodého alprazolamu (známeho ako forma I alebo b-alprazolam, teplota topenia: 224 - 228C) sa získavajú rekryštalizáciou zo suchého metanolu, pričom pri tejto rekryštalizácii sa v prítomnosti nie dobre vysušeného metanolu vytvára dihydrát. Na druhej strane desolvácia acetonitrilového solvátu vedie k vzniku neidentifikovaného polymorfu. V súvisiacej štúdii boli zistené monokryštálové štruktúry a práškové difrakčné údaje formy I, dihydrátu a ďalšieho polymorfu (forma II alebo a-alprazolam, ako ho nazvali) tohto liečiva. Títo autori uviedli, že formu II možno získať rekryštalizáciou v etylacetáte a formu I bleskovým ochladením roztoku izopropanolu."
Časť III: Riešenie problému
Plán: Mal som v úmysle rekryštalizovať svoj špinavý nordiazepam metanolom a etanolom (vzorky A1 a B1). Aby som fixoval farbu, pripravil som dve rekryštalizácie (metanol a etanol) a pridal som aj aktívne uhlie (vzorky A2 a B2). Keď som našiel kombináciu, ktorá sa mi páčila, použil som metódu pre strednú rekryštalizáciu (vzorka C1) a veľkú rekryštalizáciu (C2). Fotografie vzoriek by som mohol zverejniť možno zajtra. Všetky vzorky sa nechali vychladnúť pri izbovej teplote a potom sa na 10 minút vložili do mrazničky, kde sa následne prefiltrovali a vysušili.
Vzorka A1 (rekryštalizácia metanolom):
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol až do úplného rozpustenia.
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetločervená a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -270 mg (90 % výťažnosť)
Vzorka A2 (rekryštalizácia metanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol až do varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -240 mg (80 % výťažnosť)
Vzorka B1 (rekryštalizácia etanolom)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a do úplného rozpustenia sa pridal horúci etanol.
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetlohnedá a pozostávala z vláknitých kryštálov.
Získalo sa -270 mg (90 % výťažnosť)
Vzorka B2 (rekryštalizácia etanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci etanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -240 mg (80 % výťažnosť)
Moja obľúbená vzorka a metóda : vzorka A2 (rekryštalizácia metanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
Nebol som fanúšikom vláknitých ihličiek, ktoré vznikli použitím etanolu
Vzorka C1 (stredne veľká metanolová rekryštalizácia s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (5 g) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hm. aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -3,75 g (75 % výťažnosť)
Tu som sa stal drzým...
Vzorka C2 (rekryštalizácia metanolu s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (20 g) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 20 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii mala táto vzorka svetlo žltohnedú farbu a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -10 g (50 % výťažnosť), väčšina sa stratila v priepasti čierneho uhlíka RIP.
Zhrnutie: Stále mám 50 g surového nordiazepamu, takže zostanem pri 15 % hmotnostnom prídavku aktívneho uhlia. Musím povedať, že vzorka C1 vyzerá neuveriteľne! Krátke, žlté, ihličkovité kryštáliky. Urobím to zajtra.
Podarilo sa mi vyrobiť polymorf X s EtOH a polymorf Z s MeOH? Nemôžem to povedať s istotou (škoda, že nemám DSC), ale podľa rozdielov vo vzhľade kryštálov (vláknité vs. ihličkovité) je pravdepodobné, že ide o rôzne polymorfné formy!
Budem sa hrať aj s rekryštalizáciou etylacetátu a ACN.
EXTRAS:
Podarilo sa mi premeniť 1,08 g nordiazepamu na 0,88 g 1-acetyl-7-chlór-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-2(3H)-ónu (konečný prekurzor alprazolamu!
Dúfam, že sa vám to páčilo, a dúfam, že čoskoro budem môcť uverejniť úplnú správu o syntéze alprazolamu (vo veľkom meradle), počnúc 2-amino-5-chlórbenzofenónom
Chcem, aby bolo viac tajnej výroby alprazolamu, keďže väčšina túto látku pozná v porovnaní s nejakým obskúrnym RC.
V blízkej budúcnosti začnem vyvíjať aj pastilky s predĺženým uvoľňovaním alprazolamu a tiež 24-hodinovú transdermálnu náplasť.
Časť I: Malá správa o dnešnej šarži, ktorá zahŕňala problém, ktorý bolo potrebné vyriešiť.
Metóda syntézy:
"Chloroacetylchlorid (316 ml) sa po kvapkách pridal do 500 ml kadičky obsahujúcej 2-amino-5-chlórbenzofenón (62,68 g). Toto pridávanie sa uskutočnilo pri izbovej teplote a po 45 minútach sa všetok 2-amino-5-chlórbenzofenón rozpustil. Po ukončení reakcie sa k zmesi pri izbovej teplote za podmienok bez rozpúšťadla pridali NH4OAc (62 g, 3 mmol) a K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a miešali sa 2,5 h . Po 2,5 h sa pridalo 100 ml vody a pevné látky sa odfiltrovali. Pevné látky sa potom tritúrovali v 2 l banke s vodou, filtrovali a sušili vo vákuovej peci pri 60 C počas 3 hodín."
Pôvodný postup je veľmi malý (začína sa s 0,213 g 2-amino-5-chlórbenzofenónu a 1,2 ml chloroacetylchloridu. Teraz k bodu, v ktorom som urobil chybu (označenú tučným písmom). Najskôr som pridal NH4OAc a nenastali žiadne problémy. Keď som pridal K2CO3, začali sa problémy. V pôvodnom postupe sa neuvádza, že K2CO3 sa má pridávať POMALU (nepridával som ho naraz, ale mal som ho pridávať pomalšie). Po pridaní K2CO3 začala reakcia vrieť a vytvárať bielu paru. Nanešťastie sa vytvoril čierny kal. Myslel som si, že syntéza je hotová, ale napriek tomu som pokračoval ďalej. Po premytí vodou som skončil so svetlo až tmavohnedým polokryštalickým materiálom. Moja prvá myšlienka bola rekryštalizovať.
Časť II: Využitie priloženej publikácie na pomoc pri riešení problémov
LogP alprazolamu: 2,37
LogP nordiazepamu: 3.21
Z publikácie:
"Doskovité kryštály bezvodého alprazolamu (známeho ako forma I alebo b-alprazolam, teplota topenia: 224 - 228C) sa získavajú rekryštalizáciou zo suchého metanolu, pričom pri tejto rekryštalizácii sa v prítomnosti nie dobre vysušeného metanolu vytvára dihydrát. Na druhej strane desolvácia acetonitrilového solvátu vedie k vzniku neidentifikovaného polymorfu. V súvisiacej štúdii boli zistené monokryštálové štruktúry a práškové difrakčné údaje formy I, dihydrátu a ďalšieho polymorfu (forma II alebo a-alprazolam, ako ho nazvali) tohto liečiva. Títo autori uviedli, že formu II možno získať rekryštalizáciou v etylacetáte a formu I bleskovým ochladením roztoku izopropanolu."
Časť III: Riešenie problému
Plán: Mal som v úmysle rekryštalizovať svoj špinavý nordiazepam metanolom a etanolom (vzorky A1 a B1). Aby som fixoval farbu, pripravil som dve rekryštalizácie (metanol a etanol) a pridal som aj aktívne uhlie (vzorky A2 a B2). Keď som našiel kombináciu, ktorá sa mi páčila, použil som metódu pre strednú rekryštalizáciu (vzorka C1) a veľkú rekryštalizáciu (C2). Fotografie vzoriek by som mohol zverejniť možno zajtra. Všetky vzorky sa nechali vychladnúť pri izbovej teplote a potom sa na 10 minút vložili do mrazničky, kde sa následne prefiltrovali a vysušili.
Vzorka A1 (rekryštalizácia metanolom):
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol až do úplného rozpustenia.
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetločervená a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -270 mg (90 % výťažnosť)
Vzorka A2 (rekryštalizácia metanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol až do varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -240 mg (80 % výťažnosť)
Vzorka B1 (rekryštalizácia etanolom)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a do úplného rozpustenia sa pridal horúci etanol.
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetlohnedá a pozostávala z vláknitých kryštálov.
Získalo sa -270 mg (90 % výťažnosť)
Vzorka B2 (rekryštalizácia etanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (300 mg) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci etanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -240 mg (80 % výťažnosť)
Moja obľúbená vzorka a metóda : vzorka A2 (rekryštalizácia metanolom s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
Nebol som fanúšikom vláknitých ihličiek, ktoré vznikli použitím etanolu
Vzorka C1 (stredne veľká metanolová rekryštalizácia s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (5 g) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 15 % hm. aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii bola táto vzorka svetložltá a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -3,75 g (75 % výťažnosť)
Tu som sa stal drzým...
Vzorka C2 (rekryštalizácia metanolu s aktívnym uhlím prostredníctvom horúcej filtrácie)
-Nordiazepam (20 g) sa umiestnil do Erlenmeyerovej banky a pridával sa horúci metanol, až kým nedošlo k varu, do vriaceho roztoku sa pridalo 20 % hmotnostných aktívneho uhlia. Potom sa vykonala horúca filtrácia a následne sa umiestnil do mrazničky,
-Po konečnej filtrácii mala táto vzorka svetlo žltohnedú farbu a pozostávala z krátkych ihlicovitých kryštálov.
Získalo sa -10 g (50 % výťažnosť), väčšina sa stratila v priepasti čierneho uhlíka RIP.
Zhrnutie: Stále mám 50 g surového nordiazepamu, takže zostanem pri 15 % hmotnostnom prídavku aktívneho uhlia. Musím povedať, že vzorka C1 vyzerá neuveriteľne! Krátke, žlté, ihličkovité kryštáliky. Urobím to zajtra.
Podarilo sa mi vyrobiť polymorf X s EtOH a polymorf Z s MeOH? Nemôžem to povedať s istotou (škoda, že nemám DSC), ale podľa rozdielov vo vzhľade kryštálov (vláknité vs. ihličkovité) je pravdepodobné, že ide o rôzne polymorfné formy!
Budem sa hrať aj s rekryštalizáciou etylacetátu a ACN.
EXTRAS:
Podarilo sa mi premeniť 1,08 g nordiazepamu na 0,88 g 1-acetyl-7-chlór-5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-2(3H)-ónu (konečný prekurzor alprazolamu!
Dúfam, že sa vám to páčilo, a dúfam, že čoskoro budem môcť uverejniť úplnú správu o syntéze alprazolamu (vo veľkom meradle), počnúc 2-amino-5-chlórbenzofenónom
Chcem, aby bolo viac tajnej výroby alprazolamu, keďže väčšina túto látku pozná v porovnaní s nejakým obskúrnym RC.
V blízkej budúcnosti začnem vyvíjať aj pastilky s predĺženým uvoľňovaním alprazolamu a tiež 24-hodinovú transdermálnu náplasť.
