Proces extrakcie a čistenia morfínu z ópia
Abstrakt
Opisuje sa proces extrakcie morfínu z ópia. Pri tomto procese sa ópium extrahuje pomocou základného alkoholového roztoku. Základný alkoholový roztok sa prefiltruje a alkohol sa z filtrátu odstráni, aby zostal zvyšok. Zvyšok sa potom extrahuje zásaditým vodným roztokom s pH najmenej 11. Základný vodný roztok sa môže prefiltrovať, aby sa odstránili všetky pevné látky, ktoré zostali po vodnej extrakcii, a potom sa premieša s dostatočným množstvom soli, aby sa zabránilo tvorbe emulzie. Základný vodný roztok alebo filtrát sa potom extrahuje benzénom alebo toluénom. Následne sa upraví pH zásaditého vodného filtrátu na pH 8,5 až 9,5, čo umožní vyzrážanie morfínu a jeho regeneráciu.
Oblasť vynálezu
Tento vynález sa týka zdokonaleného procesu extrakcie a čistenia morfínu z ópia. Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť ekonomickejší spôsob prípravy morfínu, ktorý využíva menej environmentálne toxické rozpúšťadlá.
Pozadie
Morfín je užitočný ako analgetikum. Používa sa aj ako východiskový materiál na prípravu kodeínu, ktorý je ďalším analgetikom a antitusikom. Morfín sa prirodzene vyskytuje v ópiu v rozsahu 9 až 17 % hmotnosti v závislosti od zdroja ópia. Existuje mnoho alternatívnych metód extrakcie a čistenia morfínu z ópia. Tieto metódy však majú niekoľko nevýhod, ako napríklad dlhší čas extrakcie, nízku účinnosť a použitie nebezpečných chemikálií, ako sú chloroform a oxid siričitý. Potrebný je nákladovo efektívny proces, ktorý si nevyžaduje veľké množstvo potenciálne toxických alebo nebezpečných rozpúšťadiel. Z tohto hľadiska nie je žiadna zo súčasných metód úplne uspokojivá.
Súčasné metódy vo všeobecnosti extrahujú alkaloidy prítomné v ópiu buď vodou, alebo roztokom kyseliny (napr. kyseliny šťaveľovej). Vzhľadom na obmedzenú rozpustnosť alkaloidov vo vodných roztokoch je extrakt veľmi zriedený. Výsledkom je veľké množstvo vodného extraktu. Získavanie alkaloidov z vodného extraktu si tiež vyžaduje veľké množstvo organických rozpúšťadiel. Tento proces je tiež zdĺhavý a náročný na prácu. Jedna dávka ópia sa zvyčajne musí extrahovať štyrikrát v priebehu štyroch dní, aby sa alkaloidy získali úplne. Separácia a čistenie morfínu od ostatných alkaloidov vo vodnom extrakte je tiež zdĺhavé a pomerne komplikované vzhľadom na fyzikálne vlastnosti extraktu a povahu prítomných látok.
Zhrnutie vynálezu
Tento vynález sa týka postupu extrakcie morfínu z ópia. Postup podľa vynálezu je odpoveďou na nedostatky predchádzajúcich postupov. Pri tomto postupe sa ópium extrahuje pomocou základného alkoholového roztoku. Základný alkoholový roztok sa prefiltruje a alkohol sa z filtrátu odstráni, aby zostal zvyšok.Zvyšok sa potom extrahuje základným vodným roztokom s pH najmenej 11. Základný vodný roztok sa môže prefiltrovať, aby sa odstránili všetky pevné látky, ktoré zostali po vodnej extrakcii, a potom sa môže miešať s dostatočným množstvom soli, aby sa zabránilo tvorbe emulzie. Základný vodný roztok sa potom extrahuje v podstate s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom, ako je benzén alebo toluén. Následne sa upraví pH základného vodného roztoku na pH 8,5 až 9,5, čo umožní vyzrážanie morfínu a jeho regeneráciu.
Opis vynálezu
Podľa opísaného vynálezu sa morfín extrahuje z ópia miešaním a/alebo zahrievaním, alebo výhodne refluxovaním ópia v zásaditom roztoku alkoholu, výhodne metanolu s pH približne 9. pH sa môže upraviť pridaním anorganickej zásady (alkalický hydroxid alebo uhličitan), amoniaku a podobne. Medzi preferované anorganické zásady patria okrem iného hydroxid sodný a hydroxid draselný. Po ukončení extrakcie sa alkoholový extrakt prefiltruje, aby sa odstránili nerozpustené častice. Samotný alkohol sa potom odstráni z extrahovaných alkaloidov, výhodne odparením za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok, ktorý obsahuje alkaloidy, sa zmieša alebo extrahuje so zásaditým vodným roztokom s pH najmenej 11, výhodne s vodným roztokom alkalického hydroxidu. Tým sa prítomná voľná báza morfínu premení na jeho aniónovú (morfinátovú) formu, ktorá je rozpustná v zásaditých roztokoch s hodnotou pH 11 alebo vyššou. Ostatné ópiové alkaloidy sú relatívne nerozpustné a vo všeobecnosti sa aspoň čiastočne vyzrážajú zo základného vodného roztoku. Po odstránení akejkoľvek zrazeniny, najlepšie filtráciou, sa zvyšné alkaloidy oddelia od základného vodného roztoku obsahujúceho morfín extrakciou v podstate s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom, ako je toluén alebo benzén. Nakoniec sa z výsledného vodného roztoku vyzráža morfín bez bázy úpravou pH vodného filtrátu na pH 8,5 až 9,5. Prednostne sa pH na vyzrážanie morfínu pohybuje od približne 9 do 9,3 a najvýhodnejšie je približne 9,1. To sa dosiahne pridaním organickej alebo minerálnej kyseliny. Výťažok a čistota morfínu získaného týmto postupom sú ekonomicky uspokojivé. Morfín získaný týmto postupom sa potom môže ďalej čistiť známymi metódami alebo sa môže použiť priamo v ďalšom procese na premenu na kodeín.
Ako je uvedené vyššie, extrakcia morfínu z ópia sa môže uskutočniť miešaním a/alebo zahrievaním, najlepšie refluxovaním, ópia so základným roztokom alkoholu schopného rozpúšťať morfín v jeho neutrálnej, katiónovej a/alebo aniónovej forme. Prednostne je alkoholom alkohol C1-C4. Medzi obzvlášť výhodné alkoholy patria metanol, etanol a izopropanol. Môžu sa použiť aj zmesi alkoholov. Metanol, preferované rozpúšťadlo pre tento vynález, je vynikajúcim rozpúšťadlom na extrakciu alkaloidov z ópia. Takmer všetky alkaloidy, najmä morfín, sú v metanole dobre rozpustné. Výhodou je, že alkaloidy sú rozpustné v metanole vo svojich neutrálnych, katiónových alebo aniónových formách. Pridanie zásady, alkalickej zeminy alebo inej vhodnej bázy na úpravu pH alkoholu na približne 9 tak zefektívňuje proces extrakcie. Výsledkom je viac alkaloidov a menej nečistôt, ktoré sa extrahujú do alkoholu. Refluxovaním ópia v základnom roztoku alkoholu, najlepšie metanolu s pH približne 9, počas približne jednej až dvoch hodín sa extrahuje viac ako 90 % prítomného morfínu.
V preferovanom prevedení sa 5 g ópia nakrájaného na malé kúsky môže extrahovať refluxom s 0,2 až 0,6 g, najlepšie 0,4 g hydroxidu sodného v 25 ml metanolu počas 1 až 2 hodín. Dodatočnou extrakciou ópia zásaditým alkoholom, ako je metanol pri pH 9, možno z ópia získať v podstate všetky alkaloidy. Druhý extrakt sa môže buď skombinovať s prvým extraktom, alebo sa môže použiť na extrakciu ďalšej dávky ópia. Oddelenie alkoholového extraktu od nerozpusteného zvyšku filtráciou alebo iným podobným spôsobom je vo všeobecnosti jednoduché a rýchle. Na rozdiel od procesu vodnej extrakcie nie je v tomto kroku vo všeobecnosti potrebná pomocná filtračná látka.
Odstránenie alkoholu destiláciou za zníženého tlaku, pri zvýšenej teplote alebo inými známymi technikami je oveľa jednoduchšie a rýchlejšie ako zahusťovanie vodných extraktov alebo organických roztokov (napr. toluénu), ktoré sa zvyčajne vyžaduje pri predchádzajúcich metódach. Pred destiláciou sa do alkoholového extraktu môže pridať malé množstvo filtračnej prísady, aby sa zabránilo peneniu a nárazom alkoholového extraktu. Ďalšou výhodou je, že získaný alkohol, najmä metanol, sa môže recyklovať a použiť na ďalšiu extrakciu bez ďalšieho čistenia.
V predchádzajúcich metódach extrakcie sa morfín zvyčajne uchováva ako kyslá soľ z dôvodu obáv týkajúcich sa stability morfínu v zásaditých roztokoch. Na testovanie stability morfinátu v zásaditých vodných roztokoch sa morfinát analyzoval pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a potom sa nechal ovemight pri izbovej teplote. Morfinát sa potom znovu analyzoval pomocou HPLC. Nezistil sa žiadny úbytok morfínu.
Podľa vynálezu sa zvyšok, ktorý zostane po odstránení alkoholu, následne extrahuje zásaditým vodným roztokom s pH najmenej 11. Prednostne je základným vodným roztokom roztok alkalického hydroxidu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Môžu sa použiť aj roztoky iných zásad. Udržiavanie pH vodného extraktu na tejto hodnote pH a prednostne v relatívne úzkom preferovanom rozmedzí umožňuje získať morfín vysokej kvality s dobrou výťažnosťou. Pri nižších hodnotách pH sa môže stratiť väčšie množstvo morfínu v počiatočnej zrazenine. Pri vyšších hodnotách pH sa môže do toluénu extrahovať menej nečistôt. Preto sa uprednostňuje udržiavanie pH v rozsahu 11,5 až 11,9.
Základný vodný roztok sa môže voliteľne prefiltrovať, aby sa odstránil akýkoľvek pevný materiál, ktorý zostane po vodnom extrakčnom kroku. Filtráciou základného vodného roztoku sa v tomto bode odstránia nerozpustné nemorfné alkaloidy. Akákoľvek zrazenina sa môže premyť ďalším množstvom základného vodného roztoku, aby sa zabezpečila zvýšená výťažnosť morfínu.
Základný vodný roztok alebo filtrát, ak sa filtruje, sa potom extrahuje organickým rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, aby sa odstránili zvyšné alkaloidy zo základného vodného filtrátu. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria okrem iného benzén, toluén, xylén, dietyléter a chloroform. Separácia výslednej vodnej a organickej fázy sa môže uskutočniť technikami známymi v tejto oblasti.
Teoreticky sa predpokladá, že nemorfínové alkaloidy sa z koncentrovaných vodných roztokov vyzrážajú pri hodnotách pH okolo 11-12. Prítomnosť koncentrovaných morfinátových iónov však môže zvýšiť rozpustnosť ostatných alkaloidov. V roztoku tak môže zostať značné množstvo nemorfínových alkaloidov. Priama extrakcia základného vodného roztoku alebo filtrátu, ak je filtrovaný, s rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, môže odstrániť tieto alkaloidy, ale môže viesť k vytvoreniu emulzie. Aby sa zabránilo tvorbe emulzie, môže sa vodný roztok/filtračný roztok pred extrakciou rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, najprv upraviť dostatočným množstvom soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, napríklad 0,5 až 5 gramov soli na každých 5 gramov ópia. Uprednostňovanými soľami sú napríklad chlorid lítny, bromid lítny, octan lítny, chlorid sodný, bromid sodný, octan sodný, chlorid draselný, bromid draselný alebo octan draselný. Výhodné množstvo soli je 0,5 až 2 gramy na 5 gramov ópia. Chlorid sodný a octan sodný sú preferované soli, pričom octan sodný je obzvlášť výhodný. Extrakt sa potom môže prednostne opäť prefiltrovať, aby sa zbavil akejkoľvek gumovitej alebo inej zrazeniny pred extrakciou rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, ako je benzén alebo toluén.
Postup čistenia morfínu však môže ovplyvniť výťažnosť morfínu. Napríklad, ak sa na zabránenie vzniku emulzie pri extrakcii pridá do základného vodného roztoku soľ pred jeho filtráciou po vodnej extrakcii, môže sa vyzrážať až 20 % morfínu spolu s ostatnými alkaloidmi. Preto bude výťažnosť morfínu podstatne nižšia.
Pri extrakcii vodného roztoku/filtrátu rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, ako je toluén alebo benzén, sa môže do rozpúšťadla extrahovať malé množstvo morfínu, vo všeobecnosti asi 8 %. Toto množstvo sa môže získať spätnou extrakciou ďalším základným roztokom, napríklad roztokom hydroxidu sodného. Akákoľvek strata morfínu vo vodnom materskom lúhu, približne 2 %, sa môže obnoviť dodatočnou extrakciou rozpúšťadlom. Zo zdravotných dôvodov sa v procese podľa vynálezu uprednostňuje použitie toluénu, najmä pred benzénom. Akékoľvek alkaloidy vyzrážané na filtračnej pomôcke alebo papieri v procese sa môžu získať extrakciou alkoholom, prednostne metanolom. Filtračná pomocná látka sa môže znovu použiť bez ďalšieho čistenia. Ostatné opiátové alkaloidy, ktoré boli extrahované do rozpúšťadla v podstate nemiešateľného s vodou, sa môžu kombinovať s alkaloidmi, ktoré sa vyzrážali z vodného extraktu pri pH 11,5 až 11,9, a ďalej čistiť inými známymi metódami.
Po extrakcii rozpúšťadlom, ktoré sa v podstate nemieša s vodou, sa pH základného vodného roztoku/filtra upraví na približne 8,5 až 9,5, aby sa morfín vyzrážal. Prednostne sa pH upraví na 9 až 9,3 a výhodnejšie na 9,1. pH sa môže upraviť pomocou kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová. Prednostne sa používa 50 % roztok kyseliny octovej vo vode.
Vysrážaný morfín sa potom môže získať pomocou techník známych v tomto odbore, ako je filtrácia alebo dekantácia. Získaný morfín sa pred sušením prednostne premyje vodou.
Uvedený postup poskytuje nákladovo efektívny proces izolácie morfínu z ópia. Tento postup poskytuje dobrú výťažnosť a vysokú kvalitu produktu. Na obr. 1 je znázornený uprednostňovaný postup podľa vynálezu. Celý proces, od extrakcie ópia až po vyzrážanie purifikovaného morfínu, možno spravidla dokončiť za jeden deň. To je oveľa efektívnejšie ako iné existujúce komerčné metódy čistenia
Nasledujúci konkrétny príklad ilustruje vynález, ale nie je určený na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad
5 g ópia sa nakrájalo na malé kúsky a extrahovalo sa refluxom s 0,4 g hydroxidu sodného v 25 ml metanolu počas 1 až 2 hodín. Metanolový extrakt sa potom prefiltroval, aby sa odstránili pevné častice. Po pridaní 1 g filtračnej prísady do metanolového extraktu, ktorý obsahoval 465 až 485 mg morfínu, sa metanol odstránil za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom zmiešal s 5,5 ml 1,0 N roztoku hydroxidu sodného pri 35 °C počas 10 minút a pH sa upravilo na približne 11,5 až 11,9 pomocou 50 % kyseliny octovej vo vode. Tento vodný extrakt sa potom prefiltroval a zrazenina sa premyla 5,5 ml 0,01 N roztoku hydroxidu sodného. Spojený vodný filtrát sa miešal s 0,5 g octanu sodného počas 10 minút a opäť sa prefiltroval. Filtrát sa potom dvakrát extrahoval 5 ml toluénu a pH vodného filtrátu sa potom upravilo na pH 9,1 pomocou 50 % kyseliny octovej vo vode. Zmes sa nechala odstáť 6 až 10 hodín pri izbovej teplote, aby sa úplne vyzrážala, a potom sa prefiltrovala. Táto zrazenina sa premyla vodou a vysušila pri izbovej teplote. Táto konečná zrazenina obsahovala 400 - 426 mg morfínu, čo predstavovalo výťažnosť 86 - 88 % na základe množstva morfínu v pôvodnom metanolovom extrakte. Čistota morfínu po tomto postupe bola 84 % až 86 % hmotnosti.
erowid
