Syntéza proskalínu
- Thread starter Dr. X
- Start date
Toto je z knihy Shulginov PIHKAL:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTÉZA: Roztok 5,8 g homosyringonitrilu (jeho syntézu pozri v časti E), 100 mg deciltriethylamóniumjodidu a 10 g n-propylbromidu v 50 ml bezvodého acetónu sa spracoval s 6.9 g jemne práškového bezvodého K2CO3 a udržiavalo sa pri refluxe 10 h. Do zmesi sa pridalo ďalších 5 g n-propylbromidu a refluxácia pokračovala ďalších 48 h. Zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli acetónom a spojený filtrát a výplachy sa zbavili rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa suspendoval v okyslenej H2O a extrahoval sa 3x175 ml CH2Cl2. Zoskupené extrakty sa premyli 2x50 ml 5% NaOH, raz zriedenou HCl (ktorá zosvetlila farbu extraktu) a potom sa zbavili rozpúšťadla vo vákuu, čím sa získalo 9,0 g tmavožltého oleja. Ten sa destiloval pri 132 - 142 °C pri 0,3 mm/Hg, čím sa získalo 4,8 g 3,5-dimetoxy-4--propoxyfenylacetonitrilu ako číry žltý olej. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Roztok 4,7 g 3,5-dimetoxy-4--propoxyfenylacetonitrilu v 20 ml THF sa spracoval s 2,4 g práškového borohydridu sodného. K tejto dobre premiešanej suspenzii sa po kvapkách pridalo 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Pri exotermickej reakcii dochádzalo k intenzívnemu vývinu plynu. V miešaní sa pokračovalo 1 h, potom sa všetko zlialo do 300 ml H2O. Tento roztok sa opatrne okyslil zriedenou H2SO4 a premyl sa 2x75 ml CH2Cl2. Vodná fáza sa zásadila zriedeným NaOH, extrahovala sa 2x75 ml CH2Cl2, extrakty sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa destiloval pri 115-125 °C pri 0,3 mm/Hg, čím sa získalo 1,5 ml bezfarebného oleja, ktorý po rozpustení v 5 ml IPA, neutralizácii 27 kvapkami koncentrovanej HCl a zriedení 25 ml bezvodého Et2O poskytol 1,5 g 3,5-dimetoxy-4--propoxyfetilamín hydrochloridu (P) vo forme efektných bielych kryštálov. Katalytický hydrogenačný proces na redukciu nitrilu (pozri časť E) sa podaril aj s týmto materiálom. Teplotný limit bol 170 - 172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(pozri prvý riadok SYNTÉZY vyššie, aby ste videli, prečo je tento ďalší uvedený)
SYNTÉZA: K roztoku 72,3 g 2,6-dimetoxyfenolu v 400 ml MeOH sa pridalo 53,3 g 40 % vodného roztoku dimetylamínu a následne 40 g 40 % vodného roztoku formaldehydu. Tmavý roztok sa zahrieval pod refluxom 1,5 h na parnom kúpeli. Prchavé látky sa potom odstránili vo vákuu, čím sa získal tmavý olejovitý zvyšok 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminometylfenolu. Tento zvyšok sa rozpustil v 400 ml IPA, ku ktorému sa pridalo 50 ml metyljodidu. Spontánne exotermická reakcia vytvorila kryštály v priebehu 3 minút a nechala sa vrátiť na izbovú teplotu a občas sa miešala v priebehu 4 h. Pevné látky sa odstránili filtráciou, premyli sa studeným IPA a nechali sa vysušiť na vzduchu, pričom sa získalo 160 g metijodidu 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminometylfenolu ako krémovo sfarbená kryštalická pevná látka.
Suspenzia 155 g uvedeného metiodidu 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminofenolu v 600 ml H2O sa upravila roztokom 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli počas 6 h, počas ktorých došlo k úplnému rozpusteniu, vzniku hnedastej farby s jasne modrým filmom na povrchu a stenách banky a jemnému vývinu jemných bubliniek plynu. Horúca reakčná zmes sa naliala do 1,2 l H2O a okyslila sa koncentrovanou HCl (pozor, vývin HCN). Vodný roztok sa extrahoval 3x150 ml CH2Cl2, extrakty sa spojili, premyli nasýteným NaHCO3, ktorý odstránil veľkú časť farby. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo približne 70 g viskózneho čierneho oleja. Ten sa destiloval pri 0,4 mm/Hg pri 150 - 160 °C, čím sa získalo 52,4 g homosyringonitrilu (3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenylacetonitril) ako biely olej, ktorý spontánne kryštalizoval na lesklé biele kryštály, ktoré sa topili pri 57 - 58 °C.
Roztok 5,75 g homosyringonitrilu a 12,1 g etyljodidu v 50 ml suchého acetónu sa spracoval so 6,9 g jemne práškového bezvodého K2CO3 a udržiaval sa pri spätnom toku 18 h. Zmes sa zriedila 100 ml Et2O, prefiltrovala a rozpúšťadlo filtrátu sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z Et2O/hexánu a získalo sa 5,7 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenylacetonitrilu s mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztok 2,21 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenylacetonitrilu v 25 ml EtOH s obsahom 2,5 ml koncentrovanej HCl a 400 mg 10% paládia na drevenom uhlí sa 24 h trepal v atmosfére vodíka s koncentráciou 50 lb/sq. K reakčnej suspenzii sa pridal celit a po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z IPA/Et2O, čím sa získalo 2,14 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenetylamín hydrochloridu (E) s mp 166-167 °C.
Syntéza zo syringaldehydu: Dobre premiešaná suspenzia 21,9 g syringaldehydu v 45 ml H2O sa zahrievala na reflux v ohrievacom plášti. Potom sa pridal roztok 15 g NaOH v 60 ml H2O. V zahrievaní a miešaní sa pokračovalo, kým sa vzniknuté pevné látky znovu nerozpustili. V priebehu 10 minút sa pridalo 23 g dietylsulfátu, potom sa pokračovalo v refluxácii počas 1 h. Do vriaceho roztoku sa v priebehu 2 h striedavo pridali ďalšie štyri dávky po 5 g dietylsulfátu a 6 ml 20% NaOH. Ochladená reakčná zmes sa extrahovala Et2O, extrakty sa spojili a vysušili nad bezvodým MgSO4, odfarbili Noritom a zbavili rozpúšťadla. Surový 3,5-dimetoxy-4-etoxy-benzaldehyd vážil 21,8 g a topil sa pri 51-52 °C.
Roztok 14,7 g 3,5-dimetoxy-4-etoxybenzaldehydu a 7,2 ml nitrometánu v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa spracoval so 4,4 g bezvodého octanu amónneho a udržiaval sa pri spätnom toku 30 min. Ochladenie reakcie umožnilo vznik žltých kryštálov, ktoré sa odstránili filtráciou a šetrne sa premyli studenou kyselinou octovou. Vysušený 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrén vážil 11,5 g a po rekryštalizácii z EtOH sa roztavil pri 108 - 109 °C. Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternatívne možno tento produkt pripraviť z 3,9 g 3,5-dimetoxy-4-etoxybenzaldehydu v 60 ml nitrometánu s obsahom 0,7 g octanu amónneho a zahrievať na parnom kúpeli 1 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve horúceho MeOH. Chladením sa po filtrácii a sušení na vzduchu získalo 2,3 g jasne žltých kryštálov 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrénu s mp 105 - 107 °C.
Roztok 2,25 g LAH v 45 ml bezvodého THF sa intenzívne miešal a ochladil na 0 °C pod prúdom tepla. Potom sa po kvapkách pridalo 1,5 ml 100 % H2SO4 a následne 2,3 g 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrénu v bezvodom THF. Po dokončení adície sa zmes nechala miešať 30 min a potom sa uviedla na izbovú teplotu. Nezreagovaný hydrid sa rozložil pomocou 2,3 ml H2O v THF, po ktorom nasledovalo pridanie 9,2 ml 15 % NaOH. Biela suspenzia sa prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl THF, filtrát a premývačka sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 300 ml zriedenej H2SO4, premyl sa 2x75 ml CH2Cl2, zásadil sa 25 % NaOH a produkt sa extrahoval 3x75 ml CH2Cl2. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok oddestiloval pri 110 - 120 °C pri 0,3 mm/Hg a získal sa 1,4 g bezfarebného oleja. Roztok tohto oleja v 20 ml IPA bol neutralizovaný 17 kvapkami koncentrovanej HCl a zriedený 100 ml bezvodého Et2O. Po niekoľkých minútach sa spontánne vytvorili biele kryštály 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenetylamínhydrochloridu (E), ktorý sa rekryštalizoval zo 40 ml vriaceho EtOAc s obsahom 1 ml MeOH. Teplota mp bola 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTÉZA: Roztok 5,8 g homosyringonitrilu (jeho syntézu pozri v časti E), 100 mg deciltriethylamóniumjodidu a 10 g n-propylbromidu v 50 ml bezvodého acetónu sa spracoval s 6.9 g jemne práškového bezvodého K2CO3 a udržiavalo sa pri refluxe 10 h. Do zmesi sa pridalo ďalších 5 g n-propylbromidu a refluxácia pokračovala ďalších 48 h. Zmes sa prefiltrovala, tuhé látky sa premyli acetónom a spojený filtrát a výplachy sa zbavili rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa suspendoval v okyslenej H2O a extrahoval sa 3x175 ml CH2Cl2. Zoskupené extrakty sa premyli 2x50 ml 5% NaOH, raz zriedenou HCl (ktorá zosvetlila farbu extraktu) a potom sa zbavili rozpúšťadla vo vákuu, čím sa získalo 9,0 g tmavožltého oleja. Ten sa destiloval pri 132 - 142 °C pri 0,3 mm/Hg, čím sa získalo 4,8 g 3,5-dimetoxy-4-
-propoxyfenylacetonitrilu ako číry žltý olej. Anal. (C13H17NO3) C H N.Roztok 4,7 g 3,5-dimetoxy-4-
-propoxyfenylacetonitrilu v 20 ml THF sa spracoval s 2,4 g práškového borohydridu sodného. K tejto dobre premiešanej suspenzii sa po kvapkách pridalo 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Pri exotermickej reakcii dochádzalo k intenzívnemu vývinu plynu. V miešaní sa pokračovalo 1 h, potom sa všetko zlialo do 300 ml H2O. Tento roztok sa opatrne okyslil zriedenou H2SO4 a premyl sa 2x75 ml CH2Cl2. Vodná fáza sa zásadila zriedeným NaOH, extrahovala sa 2x75 ml CH2Cl2, extrakty sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa destiloval pri 115-125 °C pri 0,3 mm/Hg, čím sa získalo 1,5 ml bezfarebného oleja, ktorý po rozpustení v 5 ml IPA, neutralizácii 27 kvapkami koncentrovanej HCl a zriedení 25 ml bezvodého Et2O poskytol 1,5 g 3,5-dimetoxy-4--propoxyfetilamín hydrochloridu (P) vo forme efektných bielych kryštálov. Katalytický hydrogenačný proces na redukciu nitrilu (pozri časť E) sa podaril aj s týmto materiálom. Teplotný limit bol 170 - 172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(pozri prvý riadok SYNTÉZY vyššie, aby ste videli, prečo je tento ďalší uvedený)
#72 E; ESKALÍN
3,5-DIMETOXY-4-ETOXYFENETHYLAMÍNSYNTÉZA: K roztoku 72,3 g 2,6-dimetoxyfenolu v 400 ml MeOH sa pridalo 53,3 g 40 % vodného roztoku dimetylamínu a následne 40 g 40 % vodného roztoku formaldehydu. Tmavý roztok sa zahrieval pod refluxom 1,5 h na parnom kúpeli. Prchavé látky sa potom odstránili vo vákuu, čím sa získal tmavý olejovitý zvyšok 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminometylfenolu. Tento zvyšok sa rozpustil v 400 ml IPA, ku ktorému sa pridalo 50 ml metyljodidu. Spontánne exotermická reakcia vytvorila kryštály v priebehu 3 minút a nechala sa vrátiť na izbovú teplotu a občas sa miešala v priebehu 4 h. Pevné látky sa odstránili filtráciou, premyli sa studeným IPA a nechali sa vysušiť na vzduchu, pričom sa získalo 160 g metijodidu 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminometylfenolu ako krémovo sfarbená kryštalická pevná látka.
Suspenzia 155 g uvedeného metiodidu 2,6-dimetoxy-4-dimetylaminofenolu v 600 ml H2O sa upravila roztokom 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli počas 6 h, počas ktorých došlo k úplnému rozpusteniu, vzniku hnedastej farby s jasne modrým filmom na povrchu a stenách banky a jemnému vývinu jemných bubliniek plynu. Horúca reakčná zmes sa naliala do 1,2 l H2O a okyslila sa koncentrovanou HCl (pozor, vývin HCN). Vodný roztok sa extrahoval 3x150 ml CH2Cl2, extrakty sa spojili, premyli nasýteným NaHCO3, ktorý odstránil veľkú časť farby. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo približne 70 g viskózneho čierneho oleja. Ten sa destiloval pri 0,4 mm/Hg pri 150 - 160 °C, čím sa získalo 52,4 g homosyringonitrilu (3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenylacetonitril) ako biely olej, ktorý spontánne kryštalizoval na lesklé biele kryštály, ktoré sa topili pri 57 - 58 °C.
Roztok 5,75 g homosyringonitrilu a 12,1 g etyljodidu v 50 ml suchého acetónu sa spracoval so 6,9 g jemne práškového bezvodého K2CO3 a udržiaval sa pri spätnom toku 18 h. Zmes sa zriedila 100 ml Et2O, prefiltrovala a rozpúšťadlo filtrátu sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z Et2O/hexánu a získalo sa 5,7 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenylacetonitrilu s mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztok 2,21 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenylacetonitrilu v 25 ml EtOH s obsahom 2,5 ml koncentrovanej HCl a 400 mg 10% paládia na drevenom uhlí sa 24 h trepal v atmosfére vodíka s koncentráciou 50 lb/sq. K reakčnej suspenzii sa pridal celit a po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z IPA/Et2O, čím sa získalo 2,14 g 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenetylamín hydrochloridu (E) s mp 166-167 °C.
Syntéza zo syringaldehydu: Dobre premiešaná suspenzia 21,9 g syringaldehydu v 45 ml H2O sa zahrievala na reflux v ohrievacom plášti. Potom sa pridal roztok 15 g NaOH v 60 ml H2O. V zahrievaní a miešaní sa pokračovalo, kým sa vzniknuté pevné látky znovu nerozpustili. V priebehu 10 minút sa pridalo 23 g dietylsulfátu, potom sa pokračovalo v refluxácii počas 1 h. Do vriaceho roztoku sa v priebehu 2 h striedavo pridali ďalšie štyri dávky po 5 g dietylsulfátu a 6 ml 20% NaOH. Ochladená reakčná zmes sa extrahovala Et2O, extrakty sa spojili a vysušili nad bezvodým MgSO4, odfarbili Noritom a zbavili rozpúšťadla. Surový 3,5-dimetoxy-4-etoxy-benzaldehyd vážil 21,8 g a topil sa pri 51-52 °C.
Roztok 14,7 g 3,5-dimetoxy-4-etoxybenzaldehydu a 7,2 ml nitrometánu v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa spracoval so 4,4 g bezvodého octanu amónneho a udržiaval sa pri spätnom toku 30 min. Ochladenie reakcie umožnilo vznik žltých kryštálov, ktoré sa odstránili filtráciou a šetrne sa premyli studenou kyselinou octovou. Vysušený 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrén vážil 11,5 g a po rekryštalizácii z EtOH sa roztavil pri 108 - 109 °C. Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternatívne možno tento produkt pripraviť z 3,9 g 3,5-dimetoxy-4-etoxybenzaldehydu v 60 ml nitrometánu s obsahom 0,7 g octanu amónneho a zahrievať na parnom kúpeli 1 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve horúceho MeOH. Chladením sa po filtrácii a sušení na vzduchu získalo 2,3 g jasne žltých kryštálov 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrénu s mp 105 - 107 °C.
Roztok 2,25 g LAH v 45 ml bezvodého THF sa intenzívne miešal a ochladil na 0 °C pod prúdom tepla. Potom sa po kvapkách pridalo 1,5 ml 100 % H2SO4 a následne 2,3 g 3,5-dimetoxy-4-etoxy-beta-nitrostyrénu v bezvodom THF. Po dokončení adície sa zmes nechala miešať 30 min a potom sa uviedla na izbovú teplotu. Nezreagovaný hydrid sa rozložil pomocou 2,3 ml H2O v THF, po ktorom nasledovalo pridanie 9,2 ml 15 % NaOH. Biela suspenzia sa prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl THF, filtrát a premývačka sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 300 ml zriedenej H2SO4, premyl sa 2x75 ml CH2Cl2, zásadil sa 25 % NaOH a produkt sa extrahoval 3x75 ml CH2Cl2. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok oddestiloval pri 110 - 120 °C pri 0,3 mm/Hg a získal sa 1,4 g bezfarebného oleja. Roztok tohto oleja v 20 ml IPA bol neutralizovaný 17 kvapkami koncentrovanej HCl a zriedený 100 ml bezvodého Et2O. Po niekoľkých minútach sa spontánne vytvorili biele kryštály 3,5-dimetoxy-4-etoxyfenetylamínhydrochloridu (E), ktorý sa rekryštalizoval zo 40 ml vriaceho EtOAc s obsahom 1 ml MeOH. Teplota mp bola 165-166 °C.