Má ibogain potenciál proti závislosti?
Ibogain je hlavný alkaloid kríka Tabernanthe iboga. Nízke dávky používajú niektoré kmene rovníkovej Afriky ako stimulant na zabránenie únavy, hladu a smädu pri love a vysoké dávky pri náboženských rituáloch (obrázok 7).
Ibogaín má však aj negatívne vedľajšie účinky, ako je tachykardia, hypotenzia, nevoľnosť, zvracanie a dokonca smrť. Niektorí autori predpokladajú, že za smrteľnými prípadmi u ľudí môže byť noribogaín, hlavný metabolit, pretože ibogain má polčas rozpadu 4 - 7 hodín a smrť nastáva ≥ 8 hodín a 24 - 48 hodín po požití.
Ibogain je hlavný alkaloid kríka Tabernanthe iboga. Nízke dávky používajú niektoré kmene rovníkovej Afriky ako stimulant na zabránenie únavy, hladu a smädu pri love a vysoké dávky pri náboženských rituáloch (obrázok 7).
Ibogaín má však aj negatívne vedľajšie účinky, ako je tachykardia, hypotenzia, nevoľnosť, zvracanie a dokonca smrť. Niektorí autori predpokladajú, že za smrteľnými prípadmi u ľudí môže byť noribogaín, hlavný metabolit, pretože ibogain má polčas rozpadu 4 - 7 hodín a smrť nastáva ≥ 8 hodín a 24 - 48 hodín po požití.
Tabernanthe iboga bola dovezená do Francúzska v polovici 19. storočia a jej psychoaktívna zložka bola izolovaná v roku 1901 z kôry koreňa. V rokoch 1939 až 1970 sa ibogain predával ako nervovosvalový stimulant pod obchodným názvom Lambarene, ktorý sa odporúčal na liečbu únavy, depresie a rekonvalescencie po infekčných ochoreniach. Veľká časť popularity ibogaínu však pramení z jeho protinávykových účinkov, ktoré boli známe už predtým, ale mimoriadnu popularitu získali vďaka Howardovi Lotsoffovi.
Tento mladý muž so skupinou priateľov v 60. rokoch 20. storočia skúmal účinky ibogaínu na psychiku - môžeme predpokladať, že v tom čase takéto stretnutia s priateľmi neboli prekvapujúce. Okrem toho sa tieto udalosti odohrali niekoľko rokov predtým, ako už ibogain nebol legálny a predaj Lambarenu bol zastavený.
Medzi neočakávané účinky patrila aj absencia túžby po užívaní heroínu, hoci predtým mal G. Lotsof závislosť od opiátov. Počas cesty, ktorá trvala asi jeden deň, ho navštevovali vízie a na jej konci došlo k pochopeniu: "Ak som predtým vnímal heroín ako drogu, ktorá mi prinášala pocit útechy, teraz sa tento pohľad zmenil - heroín bol niečo, čo prináša smrť. Ďalšia vec, ktorú som vedel: dal som prednosť životu pred smrťou".
Dvadsať rokov po svojej psychedelickej skúsenosti a intenzívnej práci založil G. Lotsof nadáciu Dora Weiner Foundation, neziskovú organizáciu, ktorej cieľom bolo propagovať liečbu ibogainom.
V tom istom období získal G. Lotsof patent na používanie ibogaínu ako pomocného prostriedku pri odvykaní. Neskôr boli získané patenty na liečbu závislosti od kokaínu, alkoholu, nikotínu a polyzávislosti a psychiater Claudio Naranjo získal francúzsky patent na psychoterapeutické použitie ibogaínu. V roku 1991 začal Národný inštitút pre zneužívanie drog (NIDA) projekt toxikologického hodnotenia ibogaínu a vytvorenia protokolu výskumu na dobrovoľníkoch. Hoci sa konali stretnutia s cieľom vypracovať fázu 1 a fázu 2 klinických skúšok, NIDA projekt uzavrel kvôli kritike zo strany členov farmakologického priemyslu.
18-metoxykoronaridín
Ako každé dnes známe psychedelikum, aj ibogain bol nakoniec zaradený do zoznamu drog kategórie 1 v Spojených štátoch a niekoľkých ďalších krajinách. Lotsof sa však nevzdal svojich pokusov o využitie ibogaínu ako liečby závislosti a presvedčil farmakológa Stanleyho Glicka, aby látku otestoval na potkanoch závislých od morfínu. Pilotná štúdia ukázala, že ibogain znížil samopodávanie morfínu (aspoň na nasledujúci deň). Vďaka ďalšej spolupráci S. Glicka, M. Kühneho a J. Bandaraja vedci syntetizovali zlúčeninu 18-metoxykoronaridín (obr. 9), ktorá bola účinná pri liečbe závislosti od morfínu a kokaínu u potkanov, pričom v porovnaní s ibogainom bola menej neurotoxická a nevyvolávala tresor.
18-MC sa v súčasnosti testuje na zdravých dobrovoľníkoch na posúdenie bezpečnosti a v budúcnosti na liečbu závislosti od opiátov. Väčšina syntetizovaných analógov 18-MC inhibovala nyktonický acetylcholínový receptor α3β4 (umiestnený najmä v medulárno-medulárnej dráhe), ktorý funguje ako druhý systém odmeny - oddelený od mezolimbického. Predpokladá sa, že sú vzájomne prepojené a môžu si navzájom inhibovať aktivitu. Glick a kol. naznačili, že 18-MC, kým je v medulárno-mozočkovej dráhe, môže tlmiť mezolimbickú aktivitu, a tým znižovať eufóriu z užívania drog.
Molekulárne zvrátenosti
V tejto chvíli nie je jasné, či má ibogain "obľúbený receptor", pretože sa viaže na mnohé s rôznou afinitou. Ibogaín, noribogaín a 18-MC sa viažu na μ-opioidné receptory (MOR) v mikromolárnom rozsahu. Samostatne ibogain nevykazuje klasický analgetický účinok sprostredkovaný MOR, ale zvyšuje ho v prítomnosti morfínu. Noribogaín sa viaže viac na κ-receptory ako na MOP.
Ibogaín inhibuje u potkanov väzbu rádioligandom značeného disocilpínu (MK-801 ), ktorý je nekompetitívnym antagonistom NMDA. Antagonisti NMDA blokujú účinky "odmeny" (pri ktorej podnety z prostredia vyvolávajú túžbu po užívaní) a posilnenia (pri ktorej určité podnety túto túžbu posilňujú) z drog, ako sú morfín a kokaín. Možno predpokladať, že inhibícia NMDA receptorov zohráva úlohu pri liečbe závislosti.
Nekompetitívne antagonisty sú molekuly, ktoré sa nevratne viažu na receptor s ľubovoľným množstvom agonistu (látka, ktorá po naviazaní na receptor vyvoláva fyziologickú reakciu).
Tento mladý muž so skupinou priateľov v 60. rokoch 20. storočia skúmal účinky ibogaínu na psychiku - môžeme predpokladať, že v tom čase takéto stretnutia s priateľmi neboli prekvapujúce. Okrem toho sa tieto udalosti odohrali niekoľko rokov predtým, ako už ibogain nebol legálny a predaj Lambarenu bol zastavený.
Medzi neočakávané účinky patrila aj absencia túžby po užívaní heroínu, hoci predtým mal G. Lotsof závislosť od opiátov. Počas cesty, ktorá trvala asi jeden deň, ho navštevovali vízie a na jej konci došlo k pochopeniu: "Ak som predtým vnímal heroín ako drogu, ktorá mi prinášala pocit útechy, teraz sa tento pohľad zmenil - heroín bol niečo, čo prináša smrť. Ďalšia vec, ktorú som vedel: dal som prednosť životu pred smrťou".
Dvadsať rokov po svojej psychedelickej skúsenosti a intenzívnej práci založil G. Lotsof nadáciu Dora Weiner Foundation, neziskovú organizáciu, ktorej cieľom bolo propagovať liečbu ibogainom.
V tom istom období získal G. Lotsof patent na používanie ibogaínu ako pomocného prostriedku pri odvykaní. Neskôr boli získané patenty na liečbu závislosti od kokaínu, alkoholu, nikotínu a polyzávislosti a psychiater Claudio Naranjo získal francúzsky patent na psychoterapeutické použitie ibogaínu. V roku 1991 začal Národný inštitút pre zneužívanie drog (NIDA) projekt toxikologického hodnotenia ibogaínu a vytvorenia protokolu výskumu na dobrovoľníkoch. Hoci sa konali stretnutia s cieľom vypracovať fázu 1 a fázu 2 klinických skúšok, NIDA projekt uzavrel kvôli kritike zo strany členov farmakologického priemyslu.
18-metoxykoronaridín
Ako každé dnes známe psychedelikum, aj ibogain bol nakoniec zaradený do zoznamu drog kategórie 1 v Spojených štátoch a niekoľkých ďalších krajinách. Lotsof sa však nevzdal svojich pokusov o využitie ibogaínu ako liečby závislosti a presvedčil farmakológa Stanleyho Glicka, aby látku otestoval na potkanoch závislých od morfínu. Pilotná štúdia ukázala, že ibogain znížil samopodávanie morfínu (aspoň na nasledujúci deň). Vďaka ďalšej spolupráci S. Glicka, M. Kühneho a J. Bandaraja vedci syntetizovali zlúčeninu 18-metoxykoronaridín (obr. 9), ktorá bola účinná pri liečbe závislosti od morfínu a kokaínu u potkanov, pričom v porovnaní s ibogainom bola menej neurotoxická a nevyvolávala tresor.
18-MC sa v súčasnosti testuje na zdravých dobrovoľníkoch na posúdenie bezpečnosti a v budúcnosti na liečbu závislosti od opiátov. Väčšina syntetizovaných analógov 18-MC inhibovala nyktonický acetylcholínový receptor α3β4 (umiestnený najmä v medulárno-medulárnej dráhe), ktorý funguje ako druhý systém odmeny - oddelený od mezolimbického. Predpokladá sa, že sú vzájomne prepojené a môžu si navzájom inhibovať aktivitu. Glick a kol. naznačili, že 18-MC, kým je v medulárno-mozočkovej dráhe, môže tlmiť mezolimbickú aktivitu, a tým znižovať eufóriu z užívania drog.
Molekulárne zvrátenosti
V tejto chvíli nie je jasné, či má ibogain "obľúbený receptor", pretože sa viaže na mnohé s rôznou afinitou. Ibogaín, noribogaín a 18-MC sa viažu na μ-opioidné receptory (MOR) v mikromolárnom rozsahu. Samostatne ibogain nevykazuje klasický analgetický účinok sprostredkovaný MOR, ale zvyšuje ho v prítomnosti morfínu. Noribogaín sa viaže viac na κ-receptory ako na MOP.
Ibogaín inhibuje u potkanov väzbu rádioligandom značeného disocilpínu (MK-801 ), ktorý je nekompetitívnym antagonistom NMDA. Antagonisti NMDA blokujú účinky "odmeny" (pri ktorej podnety z prostredia vyvolávajú túžbu po užívaní) a posilnenia (pri ktorej určité podnety túto túžbu posilňujú) z drog, ako sú morfín a kokaín. Možno predpokladať, že inhibícia NMDA receptorov zohráva úlohu pri liečbe závislosti.
Nekompetitívne antagonisty sú molekuly, ktoré sa nevratne viažu na receptor s ľubovoľným množstvom agonistu (látka, ktorá po naviazaní na receptor vyvoláva fyziologickú reakciu).
Ibogaín stabilizuje in vitro dovnútra otvorenú konformáciu dopamínových (DAT) a serotonínových (SERT) transportérov, pričom pôsobí opačne ako amfetamíny. Ten väzbou na DAT spôsobuje, že dopamín prúdi z bunky do synaptickej štrbiny, zatiaľ čo ibogain naopak znižuje uvoľňovanie dopamínu.
Blokáda spätného vychytávania serotonínu vedie k jeho zvýšenému množstvu v synaptickej štrbine; s tým môže súvisieť jeho antidepresívny účinok, ako aj účinok mnohých stimulancií. U potkanov sa ukázalo, že ibogain blokuje zvýšenie extracelulárnej koncentrácie dopamínu spôsobené kokaínom, morfínom a nikotínom, čo môže byť mechanizmus, ktorý bráni užívaniu.
Ibogain a jeho analógy tiež vykazujú nezvyčajnú vlastnosť, že slúžia ako "farmakošaperóny" DAT: po pridaní k mutantným transportérom ibogain transformoval nezrelé proteíny na zrelé a mutantné opäť na funkčné. Francúzsky chemik Robert Gutarel vyslovil hypotézu, že liečba ibogainom navodzuje stav funkčne podobný REM fáze spánku. Počas tejto fázy dochádza k opätovnému upevňovaniu naučených informácií: všetko, čo sa stalo počas dňa, sa v mozgu preskladá a vznikajú nové asociácie. Gutarel naznačil, že to zodpovedá obdobiu zvýšenej plasticity, počas ktorého sa môžu oslabiť patologické spojenia medzi kľúčovými podnetmi, ktoré súvisia okrem iného aj s konzumáciou.
Howard Lotsof o tabernantalog
V čom však spočíva tajomstvo farmakologických vlastností ibogaínu?
Výskumníci v laboratóriuDavida Olsona chceli pochopiť, aký farmakofor je potrebný na to, aby sa prejavili psychoplastické vlastnosti (obrázok 12). Medziproduktový analóg, ktorému chýbal izochinuklidín, nazvali ibogainalog (ďalej len IBG). Pôsobil podobne ako ibogain, ale mal zjednodušenú chemickú štruktúru. Vybraná molekula mala aj nižšiu lipofilitu, čo znamená (a preukázalo sa v testoch in vitro) nižšiu kardiotoxicitu. Posledným variantom bola molekula s názvom tabernantalog (TBG). Bola syntetizovaná na spôsob 6-MeO-DMT, analógu silného halucinogénu dimetyltryptamínu, molekuly údajne bez halucinogénnych účinkov (podľa testov na zvieratách nespôsobovala u potkanov trhanie hlavou).
Head twitch response (HTR) je behaviorálny vzorec pôsobenia halucinogénu, ktorý sa prejavuje rýchlymi pohybmi hlavy do strán u myší a potkanov po aktivácii serotonínového receptora 5-HT2A. Niektoré zlúčeniny (napr. lyzurid) však HTR nevyvolávajú, hoci sa pravdepodobne viažu na rovnaké receptory.
Blokáda spätného vychytávania serotonínu vedie k jeho zvýšenému množstvu v synaptickej štrbine; s tým môže súvisieť jeho antidepresívny účinok, ako aj účinok mnohých stimulancií. U potkanov sa ukázalo, že ibogain blokuje zvýšenie extracelulárnej koncentrácie dopamínu spôsobené kokaínom, morfínom a nikotínom, čo môže byť mechanizmus, ktorý bráni užívaniu.
Ibogain a jeho analógy tiež vykazujú nezvyčajnú vlastnosť, že slúžia ako "farmakošaperóny" DAT: po pridaní k mutantným transportérom ibogain transformoval nezrelé proteíny na zrelé a mutantné opäť na funkčné. Francúzsky chemik Robert Gutarel vyslovil hypotézu, že liečba ibogainom navodzuje stav funkčne podobný REM fáze spánku. Počas tejto fázy dochádza k opätovnému upevňovaniu naučených informácií: všetko, čo sa stalo počas dňa, sa v mozgu preskladá a vznikajú nové asociácie. Gutarel naznačil, že to zodpovedá obdobiu zvýšenej plasticity, počas ktorého sa môžu oslabiť patologické spojenia medzi kľúčovými podnetmi, ktoré súvisia okrem iného aj s konzumáciou.
Howard Lotsof o tabernantalog
V čom však spočíva tajomstvo farmakologických vlastností ibogaínu?
Výskumníci v laboratóriuDavida Olsona chceli pochopiť, aký farmakofor je potrebný na to, aby sa prejavili psychoplastické vlastnosti (obrázok 12). Medziproduktový analóg, ktorému chýbal izochinuklidín, nazvali ibogainalog (ďalej len IBG). Pôsobil podobne ako ibogain, ale mal zjednodušenú chemickú štruktúru. Vybraná molekula mala aj nižšiu lipofilitu, čo znamená (a preukázalo sa v testoch in vitro) nižšiu kardiotoxicitu. Posledným variantom bola molekula s názvom tabernantalog (TBG). Bola syntetizovaná na spôsob 6-MeO-DMT, analógu silného halucinogénu dimetyltryptamínu, molekuly údajne bez halucinogénnych účinkov (podľa testov na zvieratách nespôsobovala u potkanov trhanie hlavou).
Head twitch response (HTR) je behaviorálny vzorec pôsobenia halucinogénu, ktorý sa prejavuje rýchlymi pohybmi hlavy do strán u myší a potkanov po aktivácii serotonínového receptora 5-HT2A. Niektoré zlúčeniny (napr. lyzurid) však HTR nevyvolávajú, hoci sa pravdepodobne viažu na rovnaké receptory.
Nádej do budúcnosti
David Olson, jeden zo spoluautorov článku, o ktorom sa tu hovorí, je zároveň spoluzakladateľom spoločnosti Delix Therapeutics s inšpiratívnym sloganom - Rewiring the brain to heal the mind. Chce vytvoriť spoločnosť svetovej úrovne založenú na terapeutickom potenciáli psychoplastogénov. A svoje poslanie vidia v tom, že zvyšujú prístup pacientov k bezpečným, rýchlo pôsobiacim a dlhodobo účinným liekom. Možno sa im to podarí, pretože majú veľa investorov, ktorí sú ochotní dať peniaze na sľubný a prelomový výskum.
Najnovšie práce spoločnosti Delix Therapeutics sa zameriavajú na vývoj biosenzora na určovanie halucinačných účinkov zlúčenín. PsychLight, biosenzor založený na chimérickom serotonínovom receptore, umožňuje zaznamenávať konformačné zmeny, keď sa naň viažu serotonínergické halucinogény. Táto technológia umožní vývoj terapeutických látok, ktoré sa zameriavajú na receptory 5-HT2A, ale nespôsobujú halucinácie.
A práca, o ktorej sa hovorí v tejto kapitole, bola publikovaná v roku 2020 s podporou Národného inštitútu zdravia USA (NIH) a Národného inštitútu pre zneužívanie drog USA (NIDA), ako aj mnohých ďalších nadácií. A v decembri 2021 spoločnosť Delix Therapeutics oznámila partnerstvo s týmito inštitútmi s cieľom testovať jeden z popredných vývojových trendov: nehalucinogénny a netoxický analóg ibogaínu, tabernanthalol.
V predklinických štúdiách na skúmanie potenciálnej drogy musíme určiť, nakoľko je bezpečná, nakoľko je karcinogénna, ako ovplyvňuje plodnosť a množstvo ďalších faktorov súvisiacich so zdravím. Táto práca nevyzerá ako plnohodnotná predklinická štúdia (ktorá môže byť za rohom, vzhľadom na partnerstvo s národnými inštitútmi), ale požičiava si z nej niektoré prvky.
Receptorový mechanizmus
Ako sme už videli, ibogain a noribogain sa viažu na mnoho rôznych receptorov. Skúmali sme väzbu ich analógov IBG a TBG len na serotonínové a opioidné receptory, a zatiaľ čo na tých druhých nebola takmer žiadna aktivita, na ľudské a myšie serotonínové receptory 5-HT2A pôsobili tieto molekuly rovnako dobre. Čo sa týka receptorov 5-HT2B, TBG a IBG sa správajú ako antagonisty, čo znižuje pravdepodobnosť srdcového zlyhania.
Napriek sľubným výsledkom zostáva ešte jedna dôležitá otázka: nie je TBG návykový? Hoci je známe, že psychedelické látky (zdanlivo) nie sú návykové, autori vykonali podmienečne reflexný test výberu miesta. Tento test možno použiť na preukázanie toho, či zviera strávi viac alebo menej času v oddelení klietky, v ktorom sa vykonala experimentálna manipulácia (v tomto prípade podanie TBG), v porovnaní s druhým oddelením. Inými slovami, ako príjemná alebo nepríjemná bola a či bola návyková. Ukázalo sa, že pri nízkych dávkach TBG nevyvolával u zvierat preferenciu a pri vysokých dávkach dokonca viedol k vyhýbaniu sa tomuto oddeleniu. V tomto prípade to pomohlo odpovedať na otázku: Je tabernanthalín návykový?
Odpoveď: nie je.
David Olson, jeden zo spoluautorov článku, o ktorom sa tu hovorí, je zároveň spoluzakladateľom spoločnosti Delix Therapeutics s inšpiratívnym sloganom - Rewiring the brain to heal the mind. Chce vytvoriť spoločnosť svetovej úrovne založenú na terapeutickom potenciáli psychoplastogénov. A svoje poslanie vidia v tom, že zvyšujú prístup pacientov k bezpečným, rýchlo pôsobiacim a dlhodobo účinným liekom. Možno sa im to podarí, pretože majú veľa investorov, ktorí sú ochotní dať peniaze na sľubný a prelomový výskum.
Najnovšie práce spoločnosti Delix Therapeutics sa zameriavajú na vývoj biosenzora na určovanie halucinačných účinkov zlúčenín. PsychLight, biosenzor založený na chimérickom serotonínovom receptore, umožňuje zaznamenávať konformačné zmeny, keď sa naň viažu serotonínergické halucinogény. Táto technológia umožní vývoj terapeutických látok, ktoré sa zameriavajú na receptory 5-HT2A, ale nespôsobujú halucinácie.
A práca, o ktorej sa hovorí v tejto kapitole, bola publikovaná v roku 2020 s podporou Národného inštitútu zdravia USA (NIH) a Národného inštitútu pre zneužívanie drog USA (NIDA), ako aj mnohých ďalších nadácií. A v decembri 2021 spoločnosť Delix Therapeutics oznámila partnerstvo s týmito inštitútmi s cieľom testovať jeden z popredných vývojových trendov: nehalucinogénny a netoxický analóg ibogaínu, tabernanthalol.
V predklinických štúdiách na skúmanie potenciálnej drogy musíme určiť, nakoľko je bezpečná, nakoľko je karcinogénna, ako ovplyvňuje plodnosť a množstvo ďalších faktorov súvisiacich so zdravím. Táto práca nevyzerá ako plnohodnotná predklinická štúdia (ktorá môže byť za rohom, vzhľadom na partnerstvo s národnými inštitútmi), ale požičiava si z nej niektoré prvky.
Receptorový mechanizmus
Ako sme už videli, ibogain a noribogain sa viažu na mnoho rôznych receptorov. Skúmali sme väzbu ich analógov IBG a TBG len na serotonínové a opioidné receptory, a zatiaľ čo na tých druhých nebola takmer žiadna aktivita, na ľudské a myšie serotonínové receptory 5-HT2A pôsobili tieto molekuly rovnako dobre. Čo sa týka receptorov 5-HT2B, TBG a IBG sa správajú ako antagonisty, čo znižuje pravdepodobnosť srdcového zlyhania.
Napriek sľubným výsledkom zostáva ešte jedna dôležitá otázka: nie je TBG návykový? Hoci je známe, že psychedelické látky (zdanlivo) nie sú návykové, autori vykonali podmienečne reflexný test výberu miesta. Tento test možno použiť na preukázanie toho, či zviera strávi viac alebo menej času v oddelení klietky, v ktorom sa vykonala experimentálna manipulácia (v tomto prípade podanie TBG), v porovnaní s druhým oddelením. Inými slovami, ako príjemná alebo nepríjemná bola a či bola návyková. Ukázalo sa, že pri nízkych dávkach TBG nevyvolával u zvierat preferenciu a pri vysokých dávkach dokonca viedol k vyhýbaniu sa tomuto oddeleniu. V tomto prípade to pomohlo odpovedať na otázku: Je tabernanthalín návykový?
Odpoveď: nie je.
Hodnotenie neuronálnej plasticity
Ako už bolo uvedené, jedným zo znakov neuroplasticity je zmena štruktúry dendritických vetiev. Injekcia TBG do kortikálnych neurónov potkaních embryí zvýšila komplexnosť dendritických vetiev (obrázok 14), ale tento účinok bol blokovaný agonistom serotonínových receptorov ketansirínom, čo naznačuje zapojenie 5-HT2A receptorov do tohto procesu. Okrem zložitosti vetvenia sme sa pozreli aj na hustotu dendritických tŕňov v kortikálnych kultúrach - a tá sa zvýšila v rovnakej miere ako pri liečbe neurónov ibogainom. Takéto zmeny by mohli byť potenciálne užitočné pri liečbe psychiatrických ochorení, pretože stimulujú plasticitu, ktorá môže novým spôsobom prepojiť tie nervové obvody, ktoré vedú k ochoreniu.
Ako už bolo uvedené, jedným zo znakov neuroplasticity je zmena štruktúry dendritických vetiev. Injekcia TBG do kortikálnych neurónov potkaních embryí zvýšila komplexnosť dendritických vetiev (obrázok 14), ale tento účinok bol blokovaný agonistom serotonínových receptorov ketansirínom, čo naznačuje zapojenie 5-HT2A receptorov do tohto procesu. Okrem zložitosti vetvenia sme sa pozreli aj na hustotu dendritických tŕňov v kortikálnych kultúrach - a tá sa zvýšila v rovnakej miere ako pri liečbe neurónov ibogainom. Takéto zmeny by mohli byť potenciálne užitočné pri liečbe psychiatrických ochorení, pretože stimulujú plasticitu, ktorá môže novým spôsobom prepojiť tie nervové obvody, ktoré vedú k ochoreniu.
Ako si čitatelia možno spomenú, zvláštnosťou psychoplastogénov je, že zmeny, ktoré nastali, pretrvávajú, a nie sú dočasným účinkom. Potvrdilo to transkraniálne dvojfotónové zobrazovanie, ktoré ukázalo, že vytvorené spikuly nezmizli najmenej 24 hodín po podaní IBG a DOI (obrázok 15).
Porsoltov test núteného plávania
Predpokladá sa, že zvýšená štrukturálna plasticita v predných oblastiach mozgu (napr. v prefrontálnej kôre) sprostredkúva trvalé (> 24 h) antidepresívne účinky ketamínu u hlodavcov a ketamín je psychoplastikogén. Z predchádzajúcich testov vyplýva, že TBG ovplyvňuje aj zmeny plasticity, ale prejavuje sa to na úrovni správania? Je možné, že TBG má aj antidepresívny účinok?
Depresivita myší sa hodnotí podľa času, ktorý strávia snahou dostať sa z valca naplneného vodou. Účinok TBH na správanie sa hodnotil núteným ponorením po týždni stresu, počas ktorého myši nemohli predvídať, ktorému stresoru budú vystavené dnes (obrázok 16).
Predpokladá sa, že zvýšená štrukturálna plasticita v predných oblastiach mozgu (napr. v prefrontálnej kôre) sprostredkúva trvalé (> 24 h) antidepresívne účinky ketamínu u hlodavcov a ketamín je psychoplastikogén. Z predchádzajúcich testov vyplýva, že TBG ovplyvňuje aj zmeny plasticity, ale prejavuje sa to na úrovni správania? Je možné, že TBG má aj antidepresívny účinok?
Depresivita myší sa hodnotí podľa času, ktorý strávia snahou dostať sa z valca naplneného vodou. Účinok TBH na správanie sa hodnotil núteným ponorením po týždni stresu, počas ktorého myši nemohli predvídať, ktorému stresoru budú vystavené dnes (obrázok 16).
V dôsledku tejto expozície (pomerne nehumánnej) sa výrazne predĺžil čas, počas ktorého boli myši nehybné po tom, ako sa prestali snažiť dostať von. A po dávke TBG sa opäť skrátil, t. j. myši vyvinuli väčšie úsilie, aby sa udržali na hladine! Možno aj to svedčí o antidepresívnom potenciáli TBG.
Účinky TBH na príjem alkoholu a heroínu
Experiment simulujúci opitosť u ľudí sa uskutočnil pomocou "testu dvoch fliaš": keď mali myši prístup k nápojom s alkoholom alebo vodou (obrázok 17). Myši boli vystavené opakovaným cyklom pitia a abstinencie počas 7 týždňov, čo viedlo k vysokému príjmu etanolu a hladinám v krvi, ktoré sa rovnali hladinám u ľudí, ktorí pravidelne pijú alkohol.
Účinky TBH na príjem alkoholu a heroínu
Experiment simulujúci opitosť u ľudí sa uskutočnil pomocou "testu dvoch fliaš": keď mali myši prístup k nápojom s alkoholom alebo vodou (obrázok 17). Myši boli vystavené opakovaným cyklom pitia a abstinencie počas 7 týždňov, čo viedlo k vysokému príjmu etanolu a hladinám v krvi, ktoré sa rovnali hladinám u ľudí, ktorí pravidelne pijú alkohol.
Dočkáme sa zníženia množstva spotrebovaného alkoholu, ak myšiam vopred podáme injekcie TBG? Áno, zistíme! Injekcia TBG tri hodiny pred prístupom k pijatike znížila príjem alkoholu počas prvých štyroch hodín bez toho, aby ovplyvnila príjem vody. Opäť sa vynára otázka, čo ak TBG v podstate znižuje príjem inej látky?
Ukázalo sa, ženie - preferencie sacharózy ani vody sa nezmenili, čo svedčí o selektívnom znížení príjmu alkoholu.
Lotsof celý život chcel, aby sa liečba ibogainom uznala ako liečba závislosti od psychoaktívnych látok a, samozrejme, heroínu. Vďaka jeho vytrvalosti a túžbe akademickej obce pomôcť ľuďom so závislosťou experimenty pokračujú: potkany boli naučené spájať svetlo a zvuk s dávkou heroínu (obrázok 18), aby videli: Pomôže TBG aj tentoraz?
Ukázalo sa, ženie - preferencie sacharózy ani vody sa nezmenili, čo svedčí o selektívnom znížení príjmu alkoholu.
Lotsof celý život chcel, aby sa liečba ibogainom uznala ako liečba závislosti od psychoaktívnych látok a, samozrejme, heroínu. Vďaka jeho vytrvalosti a túžbe akademickej obce pomôcť ľuďom so závislosťou experimenty pokračujú: potkany boli naučené spájať svetlo a zvuk s dávkou heroínu (obrázok 18), aby videli: Pomôže TBG aj tentoraz?
Za všetkých troch podmienok podávanie TBG v porovnaní s kontrolnou skupinou dramaticky znížilo správanie pri hľadaní heroínu. Podávanie TBG však v podobnom experimente výrazne znížilo aj samopodávanie sacharózy, čo naznačuje, že operatívna reakcia v reakcii na dávku TBG môže byť neselektívne oslabená.
Ukázalo sa tiež, že reakcia na podmienený podnet pri prezentácii po vyhasnutí bola menšia v skupinách, ktoré predtým dostali TBG. TBG však nemal žiadny vplyv na správanie pri hľadaní sacharózy. Jednorazové podanie TBG teda vyvolalo antiadiktívny účinok trvajúci až 12 - 14 dní.
Ukázalo sa tiež, že reakcia na podmienený podnet pri prezentácii po vyhasnutí bola menšia v skupinách, ktoré predtým dostali TBG. TBG však nemal žiadny vplyv na správanie pri hľadaní sacharózy. Jednorazové podanie TBG teda vyvolalo antiadiktívny účinok trvajúci až 12 - 14 dní.
Záver
Prípady z klinickej praxe, štúdie na ľuďoch a zvieratách poukazujú na potenciál psychoplastických zlúčenín pri liečbe problémového užívania látok aj pri psychiatrických ochoreniach. Ich hlavnou výhodou je zabezpečenie trvalého terapeutického účinku prostredníctvom neuroplasticity v priebehu jedného dňa a po jednorazovom podaní v porovnaní s dlhodobým účinkom farmakoterapie a psychoterapie.
Zjednodušením štruktúry ibogaínu na získanie TBG sa táto zlúčenina stala nielen bezpečnejšou, ale aj syntetizovateľnou v jednom kroku, na rozdiel od 18-MC, ktorého syntéza si vyžaduje 13 krokov. Okrem toho nie je známe, či má 18-MC psychoplastický účinok v porovnaní s preukázaným účinkom TBG na neuroplasticitu.
Sledovali sme úžasný príbeh začínajúci používaním africkej rastliny Tabernanthe iboga náboženským hnutím Bwiti, jej predajom vo Francúzsku ako lieku na rôzne ochorenia, získaním patentov, zákazom a začiatkom dlhoročného výskumu ibogaínu cez neuveriteľnú húževnatosť vášnivého Lotsona a ďalších vedcov a dospeli sme do bodu, keď sa tento výskum dostal na novú úroveň - vedcov už nezaujíma len fenomenologický zážitok, ale aj to, ako sa tento zážitok dá rozobrať a zistiť, či bude fungovať.
Sledovali sme úžasný príbeh začínajúci používaním africkej rastliny Tabernanthe iboga náboženským hnutím Bwiti, jej predajom vo Francúzsku ako lieku na rôzne ochorenia, získaním patentov, zákazom a začiatkom dlhoročného výskumu ibogaínu cez neuveriteľnú húževnatosť vášnivého Lotsona a ďalších vedcov a dospeli sme do bodu, keď sa tento výskum dostal na novú úroveň - vedcov už nezaujíma len fenomenologický zážitok, ale aj to, ako sa tento zážitok dá rozobrať a zistiť, či bude fungovať.
A ak sa vrátime k otázkam položeným na začiatku článku - možno na ne predbežne odpovedať kladne: áno, štruktúru psychedelík možno zmeniť tak, aby sa zachoval ich terapeutický účinok, ale odstránil sa halucinačný; áno, je tiež možné, že terapeutické účinky psychedelík sú spôsobené ich vplyvom na neuroplasticitu, a nie hlbokým mystickým zážitkom.
Práca spojená s identifikáciou farmakofórov v zlúčeninách mystického zážitku určite dopĺňa, ak nie obracia, naše chápanie ich účinkov na funkciu mozgu. Niet pochýb o tom, že budú nasledovať ďalšie zlúčeniny s potenciálom liečiť širokú škálu psychiatrických porúch, ktoré budú účinnejšie ako v súčasnosti dostupné terapie.
Práca spojená s identifikáciou farmakofórov v zlúčeninách mystického zážitku určite dopĺňa, ak nie obracia, naše chápanie ich účinkov na funkciu mozgu. Niet pochýb o tom, že budú nasledovať ďalšie zlúčeniny s potenciálom liečiť širokú škálu psychiatrických porúch, ktoré budú účinnejšie ako v súčasnosti dostupné terapie.
Last edited:
