Psychedeliká sú revolúciou vo svete drog

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
"Trojité" lieky môžu otvoriť ďalšie možnosti pre psychiatriu. Len ich nenazývajte psychedelickými látkami.

Dnešná psychedelická renesancia prekvitá na zozname drog, ktoré možno spočítať na prstoch jednej ruky. MDMA, psilocybín, LSD a DMT spôsobujú revolúciu v psychiatrii a medicíne závislostí a otvárajú nové obzory v skúmaní vedomia. Ak k uvedeným drogám pridáme ketamín a ibogain, v tejto malej skupine látok je dosť záhad na to, aby výskumníkov zamestnali na celé desaťročia.

Yx9o75TCs2


Ale čo ak sú ich stovky alebo tisíce ďalších? Drogy sú ako malé stavebnice LEGO, ktoré sa dajú prestavať mnohými rôznymi spôsobmi. Chemici sotva začali objavovať všetky nekonečné molekulárne formy obsiahnuté v psychedelickej aréne. V 60. rokoch 20. storočia biochemik Alexander Shulgin, ktorý svetu predstavil MDMA, vynašiel asi 200 psychedelík (väčšinou vo svojom laboratóriu na dvore, kde používal plech, aby sa doň nedostali bielkoviny). Keď prezident Richard Nixon v roku 1970 psychedeliká zakázal, objavovanie drog sa zastavilo.

Takmer dve desaťročia po obnovení výskumu psychedelík sú dvere objavovania drog opäť otvorené a nedávny vývoj psychedelík zamiešal a odhalil zlomové línie, ktoré rozdelili túto oblasť na dve časti.


Otázka: môžeme sa pohrať s molekulárnou štruktúrou psychedelických zlúčenín natoľko, aby sme zachovali ich terapeutické účinky, ale vzdali sa jazdy? A mali by sme to urobiť? Pre mnohých je zmyslom cesta. Mnohí výskumníci sa domnievajú, že okrem prúdu nezvyčajných a hlbokých zážitkov sú potrebné aj vedomosti, ktoré ľudia získajú na svojich výletoch a ktoré im môžu priniesť dlhodobý úžitok, od osobne významných zážitkov až po liečbu ochorení, ako je depresia alebo závislosť.

FzLWA1a0KQ


V roku 2020 skupina výskumníkov pod vedením spoluzakladateľa spoločnosti Delix a chemika
Davida Olsona uverejnila prácu, v ktorej naznačila, že je možné použiť trojité psychedelikum. V tomto prípade modernizovaná forma ibogaínu - psychoaktívnej látky s disociačnými vlastnosťami, ktorá sa nachádza v západoafrickom kríku, tradične používanom náboženstvom Bwiti v Gabone a v súčasnosti skúmanom pre jeho potenciál proti závislosti - stále vykazovala terapeutické účinky bez zohľadnenia narušenia vedomia, aspoň u myší.

V priebehu rokov sa objavili ďalšie články dokazujúce, že modernizované psychedeliká, ako napríklad LSD, si môžu zachovať terapeutické účinky pri strate tripu - ale opäť všetko na myšiach.

Teraz sa tieto psychedelické drogy s trojitým účinkom prvýkrát testujú na ľuďoch. V júni spoločnosť Delix Therapeutics oznámila úspešné prvé dávkovanie klinickej štúdie fázy I DLX-001, "nehalucinogénnej" verzie MDMA. Ak sa výsledky zopakujú na ľuďoch, dôsledky by mohli byť významné.

Ak by sa nejednalo o trip, tieto drogy by sa mohli ukázať ako bezpečné a terapeuticky účinné na užívanie doma, čím by sa obišla potreba (a náklady) viacerých osobných sedení a náboru. Ale aj keby sa takéto drogy ukázali ako účinné pri zmierňovaní stavov, ako je depresia, úzkosť alebo závislosť, podľa iných odborníkov v tejto oblasti vám chýba práve to, čo robí psychedeliká takými spoľahlivo život meniacimi.

MrZilNzKRq


Prečo potrebujete psychedeliká zbavené účinkov tripu?
Napriek všetkým rečiam o psychedelickej renesancii je ľahké získať nesprávnu predstavu. Podľa nedávneho prieskumu YouGov 68 % Američanov nikdy nevyskúšalo psychedeliká. Prieskum medzi užívateľmi služieb duševného zdravia ukázal, že 20 % z nich stále považuje psychedeliká za nebezpečné, a to aj pod lekárskym dohľadom, pričom sa odvolávajú na obavy z vedľajších účinkov (okrem iných obáv, ako je nedostatok vedomostí a nelegálnosť). Poprední výskumníci sa už pripravujú na "prasknutie psychedelickej bubliny ".

Prevažná väčšina klinických psychedelických tripov má však pozitívny charakter. Užívatelia ich neustále uvádzajú ako jedny z najvýznamnejších udalostí vo svojom živote, ktoré sa vyrovnajú narodeniu ich prvorodeného dieťaťa. A zoznam sľubných terapeutických aplikácií sa rozrastá. Aj keď sú zriedkavé, zlé tripy a negatívne vedľajšie účinkysa vyskytujú a ich účinky môžu pretrvávať týždne alebo dokonca roky.

Francúzsky existencialistický filozof Jean-Paul Sartre videl po užití meskalínu (psychedelik podobný LSD, ktorý sa nachádza vo viacerých druhoch kaktusov) halucinačnú sadu kôrovcov, ktorá ho prenasledovala celé týždne. "Po užití meskalínu som okolo seba začal neustále vidieť kraby. Teda chodili za mnou von, do triedy,"
spomína. Dnes by sme túto epizódu nazvali pretrvávajúcou poruchou halucinogénneho vnímania, čo je mimoriadne zriedkavý vedľajší účinok a jeden z dôvodov, prečo sa v klinických štúdiách testujú účastníci s predispozíciou k psychotickým poruchám.

Dq3T1mHCpf


Bez ohľadu na to, akú novú paradigmu duševného zdravia môžu psychedeliká katalyzovať, medzi ľuďmi so stavmi, ktoré zvyšujú riziko cestovania, a tými, ktorí sa mu jednoducho radšej vyhýbajú, bude veľa ľudí, ktorí by mohli mať prospech z rôznych možností liečby.

Ak sa vedcom podarí eliminovať psychedeliká a zároveň zachovať niektoré terapeutické výhody, pacienti budú môcť tieto lieky užívať doma za zlomok nákladov a času potrebného na psychedelickú liečbu, čím sa rozšíri škála možností liečby, ktorá bude slúžiť viac ako
50 miliónom Američanov, ktorí v roku 2020 hlásia nejaký druh duševnej choroby.

Nenazývajte to psychedelickými látkami
Olson vymyslel termín "psychoplastogén", ktorým definoval triedu drog, ktoré dokážu rýchlo zvýšiť neuroplasticitu po jedinej dávke. Tým sa odlišujú od liečby depresie SSRI, ako je napríklad Prozac, ktoré zvyšujú neuroplasticitu až pri dlhodobom podávaní. Definícii psychoplastogénov však zodpovedajú klasické psychedeliká aj ich novší trojití príbuzní. Na označenie trojitej odrody sa stretnete s nepríjemným termínom "nehalucinogénny psychoplastogén", ktorý nepredstavuje žiadnu hrozbu rozšírenia mimo vedeckých kruhov. Namiesto toho ich niektorí začali nazývať psychedelické látky druhej generácie alebo "nehalucinogénne psychedeliká": čo je v rozpore so samotným významom slova "psychedelikum ".

Etymologicky slovo "psychedelikum" pochádza zo starogréckeho slova pre "prejav mysle", ktoré priamo odkazuje na to, čo dnes vedci nazývajú "akútne subjektívne zážitky". Psychiater Humphrey Osmond vymyslel tento názov v rozhovore s filozofom a spisovateľom Aldousom Huxleym v 50. rokoch 20. storočia, keď napísal:"Aby ste pochopili peklo alebo sa vznášali anjelsky, / stačí si vziať štipku psychedelík". Nehalucinogénne psychedelikum, ktoré subjektívne nevykazuje nič nezvyčajné, je oxymoron.

VGDxakYqoE


Pre Russa a Olsona je to v poriadku. Zaoberajú sa psychoplastogénmi, nie psychedeliami. Dôležitý je nevyužitý terapeutický potenciál rýchlych výbuchov neuroplasticity, nie to, ako sa ich nové drogy porovnávajú a kontrastujú s tradičnými psychedelíkmi.

Pokiaľ ide o názov, "neuroplastogén" sa začína ujať ako termín na označenie trojitej kategórie psychoplastogénov. Ešte by sa nám hodil literárny zásah v duchu Huxleyho a Osmanda, aby sme vymysleli niečo uhladenejšie, ale dovtedy je to zlepšenie.

Čo urobili výskumníci?
Hoci je mozog stále zahalený mnohými tajomstvami, je známe, že klasické psychedeliká - psilocybínové huby, DMT, LSD a meskalín - sa viažu na ten istý serotonínový receptor 2A, ktorý sa považuje za jeden z hlavných mechanizmov podmieňujúcich zmeny v aktivite kľúčových mozgových okruhov spojených s vedomým zážitkom.

Jedným z prístupov k oddeleniu tripu od terapie, ktorý vlani publikoval tím biochemikov zo Šanghajského inštitútu biochémie a bunkovej biológie, bolo priblíženie hlbšej vrstvy. Namiesto toho, aby sa zastavili pri pozorovaní, na ktorý receptor sa lieky viažu, pozreli sa na to, ako molekuly skutočne zapadajú do zakrivenia receptora. Uloženie nie je práve tesné, takže pomocou techniky známej ako röntgenová kryštalografia dokázali zistiť, kde sú styčné body.

Prechodom röntgenových lúčov cez vykryštalizovanú kópiu zlúčeniny a na základe toho, ako sa lúče krútia a prechádzajú kryštálom, možno určiť, ako sú v ňom usporiadané všetky atómy, čím sa vytvorí akási atómová mapa. Spoluautor Sheng Wang prvýkrát použil túto metódu v štúdii z roku 2017, aby zistil, ako LSD zapadá do príbuzného receptora serotonínu 2B, a zistil, že sa vkladá do dutiny známej ako ortosterická väzbová kapsa (OBP).
OPdQYwy0DG


V publikácii z roku 2022 Wang a jeho kolegovia vytvorili šesť nových kryštálových kópií liečiv, tentoraz viazaných na receptor 2A. Zistili, že okrem OBP sa niektoré, ale nie všetky zlúčeniny nachádzajú aj v susednej druhej dutine, rozšírenej väzbovej kapse (EBP).

Potom podali myšiam injekciu s každým z liečiv. U myší sa trhanie hlavou považuje za prejav cestovania, zatiaľ čo predĺženie času, počas ktorého sa snažia udržať na hladine vo valci s vodou, než sa jednoducho nechajú utopiť, je prejavom antidepresívneho účinku (ide o tzv. test núteného plávania) a mali by sme ho prestať robiť. Wang a kol. zistili, že lieky, ktoré patria do EBP, majú halucinačné účinky, zatiaľ čo lieky, ktoré patria len do OBP, ako napríklad serotonín, vykazujú len antidepresívne účinky.


Vyzbrojení týmto poznatkom vytvorili nové varianty LSD, ktoré boli navrhnuté tak, aby sa vzdialili od EBP a zamerali sa na OBP. Výsledkom bolo, že prinajmenšom u myší tieto dva príbuzné LSD dosiahli očakávaný výsledok: žiadne zášklby hlavy, ale viac času stráveného na hladine v nádrži s depresiou; inými slovami, ako variant Delix MDMA, nový potenciálny neuroplastogén.


Koľko z terapie stratia ľudia bez tripu?
Napriek nedávnym pokrokom je prechod od šklbania hlavou a chôdze po vode u myší k psychedelickým zážitkom pri liečbe depresie u ľudí veľkým skokom. "Zdá sa mi neuveriteľné, že by ste mohli vidieť plný a trvalý prínos psychedelík bez akútnych subjektívnych účinkov (tripu). " David Yaden, odborný asistent na Univerzite Johnsa Hopkinsa, ktorý pracuje v Centre pre štúdium psychedelík a vedomia.

YB9ocf75mC


Včlánku z roku 2021Yaden a jeho kolega Roland Griffiths tvrdia, že na získanie plného blahodarného účinku psychedelík je potrebné cestovanie. S tým súhlasí aj Olson, spoluzakladateľ spoločnosti Delix, ktorý v ten istý deň uverejnil protipól. Cesta môže byť "rozhodujúca pre maximalizáciu terapeutickej účinnosti " - píše. Napriek tomu Olson tvrdí, že akýkoľvek prínos, ktorý zostane po necestovaní, môže byť stále cenný, najmä preto, že môže osloviť širšie skupiny pacientov.

To, aký prínos zostane, závisí od nevyriešenej otázky vo svete psychedelickej terapie: Je rýchle zvýšenie neuroplasticity samo o sebe dobrou liečbou? Olson si myslí, že áno, a existujú niektoré predklinické štúdie s drogami ako ketamín, MDMA a ibogain, ktoré to potvrdzujú. Avšak veľmi nedávna preprintová štúdia ukázala, že ketamín bol podávaný subjektom v anestézii ( s vylúčením akýchkoľvek pridružených tripov) a nezistil sa žiadny rozdiel oproti placebu, čo naznačuje, že na zážitku niečo záleží.

Na Univerzite vo Wisconsine-Madisone profesor anestéziológie Matthew Banks uvažuje o niečom medzi samotným podaním tripu a anestéziou: čo keby ste ľuďom umožnili zažiť plný psychedelický zážitok, ale potom im úplne vymazali spomienky na trip?Potrebujete si trip pamätať, aby prínosy pretrvávali?

V pilotnej štúdii s ôsmimi osobami v univerzitnom Transdisciplinárnom centre pre výskum psychoaktívnych látok dostali účastníci psilocybín a midazolam, liek vyvolávajúci amnéziu, ktorý ponecháva vedomé zážitky nedotknuté, ale vymazáva spomienky (často sa používa na pomoc pacientom). "Je to, akoby ste boli jedným z tých filozofických zombie. Ste pri vedomí a rozprávate, ale na druhý deň si už nič nepamätáte, " povedal Banks.

MhWkdTAsre


Vysvetlil, že nájsť správnu dávku je ťažké, pretože psilocybín zrejme vytvára trvalé spomienky, čo je podľa Banksa spôsobené zvýšenou neuroplasticitou. Keď výskumníci zvýšili dávku natoľko, aby vymazali väčšinu tripu z pamäti, zdalo sa, že aj tento prínos sa vytratil. "Zdá sa, že sa niečo deje, keď eliminujeme niektoré dlhodobé behaviorálne účinky drogy " - povedal Banks.

Čiastočne to bolo pravdepodobne preto, že účastníci boli zdraví dobrovoľníci, a nie pacienti trpiaci stavmi, ako je napríklad depresia rezistentná na liečbu. Keďže neuroplastogény sa považujú za terapeutické látky, výskum amnézie nám hovorí len málo o ich úlohe pri liečbe duševných chorôb.

Hoci Banks uznal, že úspešné predklinické štúdie na myšiach "otvárajú možnosť, že všetky halucinogény sú do značnej miery irelevantné" pre terapeutické výsledky, je presvedčený, že
"to, na čom skutočne záleží, je to, čo skutočne robíte so všetkou tou plasticitou".

Ak sa neuroplastogény stanú tabletkami, ktoré sa dajú užívať doma, zrušia obe časti psychedelickej terapie: psychedelický zážitok aj samotnú terapiu. Robin Carhart-Harrisová, profesorka neurovedy na Kalifornskej univerzite v San Franciscu, v minuloročnom rozhovore pre New York Times poznamenala, že plasticita je jednoducho väčšia schopnosť meniť tvar. K lepšiemu alebo horšiemu môže dôjsť v závislosti od toho, čo sa stane po užití lieku.

Kombinácia cestovania s terapiou pomáha nasmerovať plasticitu k priaznivým výsledkom. Bez cesty, povedal Carhart-Harris pre Times, by výsledok mohol byť zdrvujúci: liek, ktorý vytvára "malú plasticitu, ale v skutočnosti sa netransformuje".

Lnw5iEcH6D


Skutočnosť, že neuroplastogény sú úplne odlišné od psychedelickej terapie, však neznamená, že nemôžu ponúknuť svoje vlastné výhody. Skôr než na preprogramovanie určitého návyku, nieto ešte na zmenu metafyzického pohľadu na vesmír, Roos opísal, ako môžu pomôcť napraviť opotrebovanie neurónov spojené so všetkým, od chronického stresu až po neurodegeneratívne ochorenia, ako je Alzheimerova choroba.

Trvalý stres môže zničiť neuróny a ovplyvniť prepojenie mozgu, najmä v kľúčových oblastiach, ako je
prefrontálna kôra. Jednoduché zvýšenie neuroplasticity môže pomôcť opraviť opotrebované neuróny a uviesť oslabené komunikačné siete späť do prevádzky.

"Tieto nové psychoplastogény sú naozaj dobré pri rýchlom obnovovaní hrotov [ktoré spájajú neuróny] a obnovovaní spojení na úrovni obvodov. To, do akej miery obnovené spojenie vedie k zmenám správania alebo pocitom, ktoré človek hľadá, nakoniec ukáže čas a údaje " - povedal Roos.

Nikto neverí, že súčasná generácia antidepresív -
SSRI, ako sú Prozac a Lexapro - je vrcholom liečby depresie. Medzi Prozacom a psychedelickou liečbou je veľa priestoru pre priemerné liečby, ktoré zlepšujú to, čo máme teraz, ale nedosahujú úroveň transformačných ciest, ktoré by sa mohli uskutočniť pri užívaní psychedelík.

Skúšky na ľuďoch ukážu, či si neuroplastogény môžu nájsť miesto v kultúrnej lekárničke. Je to však len jedna kategória zo stoviek tisíc potenciálnych nových psychedelických drog, ktoré čakajú na objavenie teraz, keď sa výskum opäť začal. Náš jednociferný zoznam psychoaktívnych zlúčenín už mení myslenie a priemyselné odvetvia. Keď sa tento zoznam rozšíri, možno zistíme, že psychedeliká, ktoré poznáme, boli len skromným začiatkom toho, čo príde.
 
Top